柳成蔭 蔣學俊

(武漢大學人民醫(yī)院心內(nèi)科 武漢大學心血管病研究所 心血管病湖北省重點實驗室，湖北 武漢 430060)

在非傳染性疾病中，心血管疾病目前仍是全球死亡的主要原因。盡管在世界許多地方，心血管疾病發(fā)病率有所下降，但是死亡人數(shù)仍在增加[1]。生物材料在心臟病治療領域應用前景巨大，能提供與天然心肌相似的生物性、機械力性、導電性和化學性能[2]。可注射水凝膠為聚合物生物材料，可以發(fā)生溶液-凝膠相變，并且可以結(jié)合嵌入式細胞或活性化合物，不僅可以改善細胞或分子的輸送能力，還可為受損的心臟組織提供機械支持[3-4]。注射到受損心臟組織的水凝膠可作為潛在的遞送細胞、生長因子和治療性肽或藥物的載體[5]。

水凝膠在藥物輸送中有巨大的應用價值。通過擴散、溶脹或基于某些環(huán)境刺激控制的合適的釋放機制，可以長時間保持高濃度的活性藥物成分。水凝膠具有出色的可調(diào)節(jié)特性，這賦予它們出色的藥物釋放功能，以及為藥物提供保護避免被快速降解[6]。因此水凝膠成為一種非常有效的藥物輸送系統(tǒng)?，F(xiàn)重點討論水凝膠攜帶血管生長因子、促血管再生藥物及傳統(tǒng)中藥在心肌梗死治療領域的應用。

1 血管再生因子

心肌梗死后，微血管再生已被認為是減輕不良重塑和改善心臟功能的有效方法[7]。微血管修復和再生著眼于利用成纖維細胞生長因子、血管內(nèi)皮生長因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)和血管生成素-2等生長因子[8]。然而，由于生長因子的半衰期短，全身遞送具有較低的功效。使用水凝膠控制和局部遞送這些生長因子可以提高療效。

1.1 VEGF

VEGF對內(nèi)皮細胞具有促有絲分裂和抗凋亡作用。其增加血管通透性和促進內(nèi)皮細胞遷移的作用能促進血管生成。有研究[9]將海藻酸鈣微粒體負載VEGF，結(jié)合殼聚糖形成水凝膠，在大鼠的心肌梗死模型實驗中治療效果明顯。不含有VEGF的水凝膠同樣有改善心功能的效果，但含有VEGF的效果更為顯著。VEGF與多肽多聚谷氨酸(polyglutamic acid，PGA)靜電復合，PGA-VEGF納米藥物可提供>99%的VEGF封裝，并促進VEGF在體外28 d的持續(xù)釋放。將PGA-VEGF納米藥物加載到透明質(zhì)酸水凝膠中，從復合納米凝膠系統(tǒng)中持續(xù)釋放VEGF的時間為35 d[10]。釋放的VEGF的生物活性均與游離的新鮮VEGF相當。該研究為選擇最佳方案遞送VEGF至缺血心肌奠定了基礎。

1.2 堿性成纖維生長因子

堿性成纖維生長因子(basic fibroblast growth factor，bFGF)主要有降解毛細血管基底膜，促進內(nèi)皮細胞遷移增生，促進小血管腔形成等作用?？勺⑸涿髂z水凝膠系統(tǒng)被設計運用于血管再生的治療，該系統(tǒng)能持續(xù)提供bFGF而被用于大鼠心肌梗死的治療[11]。既往心肌梗死治療方面，bFGF的研究多集中在血管再生方面，目前認為bFGF在遞送至梗死心臟時具有抗纖維化作用。研究員開發(fā)了具有合適釋放動力學的bFGF釋放系統(tǒng)[12]。釋放系統(tǒng)基于可注射、熱敏和快速凝膠化的水凝膠。水凝膠的膠凝時間<7 s。它可在注射后迅速固化，從而增加藥物在組織中的保留。具有生物活性的bFGF能夠從水凝膠中逐漸釋放4周。在模擬梗死心臟的缺血條件下，bFGF釋放系統(tǒng)顯著增加了血管密度，降低了成纖維細胞密度和膠原蛋白含量，增強了心肌細胞的存活，增強了心臟功能。

2 血管再生藥物

2.1 去鐵胺

去鐵胺(deferoxamine，DFO)是一種臨床應用的鐵螯合劑，目前已顯示出DFO對糖尿病和動脈粥樣硬化的治療價值[13]。DFO是一種水溶性的低分子量藥物，其血管滯留時間非常短。結(jié)合了DFO負載的殼聚糖透明質(zhì)酸水凝膠系統(tǒng)能有效減少藥物的爆發(fā)釋放。小鼠體內(nèi)實驗中，與對照組或游離的DFO組相比，即使在第14天之后，水凝膠負載DFO仍能促進血管再生[14]。這證實DFO的長時間藥物釋放可能促進血管形成的持續(xù)增加。通過將DFO與具有特殊親水性和疏水性的蠶絲納米纖維混合，可以實現(xiàn)DFO長時間釋放。特殊的蠶絲納米纖維顯示出與DFO的強物理粘合能力。在大鼠傷口模型中，DFO負載的蠶絲納米纖維水凝膠系統(tǒng)通過DFO的持續(xù)釋放刺激血管生成[15]。在兔的后肢缺血實驗中[16]，DFO接受纖維蛋白網(wǎng)包裹后注射到缺血組織中，術后1個月測得治療組的毛細血管密度明顯高于術前值，而對照組測得的毛細血管密度則明顯低于術前值。

2.2 利拉魯肽

利拉魯肽有改善心臟功能，減少梗死面積，增加心肌血流量等作用[17-18]。利拉魯肽的半衰期短，需要反復皮下注射限制了其臨床應用。利拉魯肽加載的聚乙二醇(polyethylene glycol，PEG)和聚乳酸-羥基乙酸共聚物[poly(lactic-co-glycolic acid)，PLGA]納米顆粒，是治療心肌梗死的一種有前途的治療方法。PLGA-PEG納米顆粒已被證明可以持續(xù)有效地負載利拉魯肽，并釋放有生物活性的利拉魯肽。大鼠心肌梗死后，心肌內(nèi)注射鹽水、游離利拉魯肽和利拉魯肽納米顆粒，比較心臟的結(jié)構(gòu)和功能，發(fā)現(xiàn)利拉魯肽納米顆?？筛纳菩募」Ｋ篮蟮男呐K功能[19]。實驗證實利拉魯肽的心肌內(nèi)遞送的適用性。

3 傳統(tǒng)中藥

3.1 姜黃素

姜黃素具有心臟保護作用，可減少心肌壞死和心肌細胞凋亡，它也可減少與心肌梗死有關的并發(fā)癥[20]?？诜S素有低水溶性和胃腸道吸收慢等問題，從而導致生物利用度低。姜黃素的其他制劑，例如納米顆粒和微顆粒，用于提高姜黃素的滲透性，以增加其吸收利用率[21-22]。由石墨烯、殼聚糖和纖維素納米設計并合成了一種新型水凝膠。體內(nèi)試驗表明該水凝膠可皮下注射，釋放曲線證實加載姜黃素的新型水凝膠可釋放藥物。同時藥物從水凝膠的釋放是pH依賴性的，并且在低pH值下藥物的釋放速率增加[23]。有研究在水凝膠中使用姜黃素和NO的組合治療心肌梗死，由組合藥物產(chǎn)生的混合組分水凝膠協(xié)同改善心臟功能。測定釋放曲線，表明姜黃素和NO都可從混合組分水凝膠中不斷釋放出來。小鼠心肌梗死模型中[24]，通過水凝膠和酶的共同處理協(xié)同釋放姜黃素和NO可以很好地維持左心室?guī)缀涡螤?，并減少膠原蛋白沉積和心臟重構(gòu)。

3.2 丹參酮ⅡA

丹參酮ⅡA是丹參中的脂溶性成分，已被用于治療心血管疾病[25]。丹參酮水溶性差，半衰期短，全身用藥后心臟分布少等問題阻礙了它的治療效果。為解決利用率問題，開發(fā)了膠束裝載、脂質(zhì)體包載和微乳劑等不同的劑型，并在體外實現(xiàn)了持續(xù)的藥物釋放。新的研究構(gòu)建了一種活性氧敏感型可注射水凝膠，由具有聚丙烯酸酯端的超支化活性氧敏感大分子單體和硫醇鹽修飾的透明質(zhì)酸反應形成水凝膠，丹參酮ⅡA交聯(lián)到水凝膠內(nèi)部[26]。對水凝膠的降解行為進行了表征，其表現(xiàn)出非常慢的降解行為。在心肌梗死的大鼠中，裝有丹參酮ⅡA的水凝膠在改善心臟功能方面顯示出更好的效果。

3.3 秋水仙堿

秋水仙堿對心肌梗死有治療作用。在有心肌梗死的患者中，每天服用0.5 mg秋水仙堿，缺血性心血管事件的風險顯著降低[27]。然而，由于其嚴重的全身毒性和狹窄的治療窗口，其使用受到嚴格限制。研究者使用可注射的熱敏PLGA-PEG-PLGA聚合物水凝膠開發(fā)了秋水仙堿的心肌內(nèi)遞送系統(tǒng)作為治療心肌梗死載體，同時將其全身毒性降至最低[28]。負載有秋水仙堿的PLGA-PEG-PLGA水溶液在35 ℃下經(jīng)歷溶膠-凝膠轉(zhuǎn)變并在體溫下保持凝膠狀態(tài)。秋水仙堿在最初的爆發(fā)中從水凝膠中釋放出來，然后持續(xù)釋放超過8 d。在小鼠心肌梗死模型中，混合水凝膠的單次心肌內(nèi)給藥有效緩解了心臟炎癥，抑制了心肌細胞凋亡和纖維化，改善的心臟功能和結(jié)構(gòu)以及增加的小鼠存活率均未引起嚴重的全身毒性。

4 總結(jié)

心肌梗死仍是威脅人類健康的主要疾病之一，目前各種治療方法不斷完善，但心肌梗死后心臟功能的降低仍是治療的焦點。常規(guī)的藥物遞送方法受到與全身毒性和重復給藥問題的困擾。水凝膠被多種聚合物類型修飾，在藥物遞送領域中的發(fā)展?jié)摿κ蔷薮蟮摹Ｋz攜帶藥物治療心肌梗死，不僅可控制藥物的釋放，增加藥物的靶向運輸，避免藥物的快速代謝，同時水凝膠還可提供心肌梗死區(qū)機械力支持，發(fā)揮治療的多重功效。通過對現(xiàn)有藥物進行微妙的修改，使用常規(guī)的給藥形式，水凝膠可成為良好的藥物遞送載體，為心肌梗死的治療提供了新的應用。水凝膠的劑量、注射時間和材料的擴展需要進一步的研究。心肌梗死發(fā)生后生理病理的機制是開發(fā)新技術的關鍵，需要基礎科學研究來充分了解心臟損傷期間的病理生理機制。通過機制與材料的結(jié)合未來可以開發(fā)出更適宜于心臟局部使用的藥物。