臧童童 沈靂

(復旦大學附屬中山醫(yī)院心內(nèi)科 上海市心血管病研究所，上海 200032)

心力衰竭(heart failure，HF)是指心臟的收縮功能和/或舒張功能發(fā)生障礙，不能泵出足量血液以滿足身體需求的一種病理狀態(tài)。HF病因復雜，冠狀動脈疾病、壓力超負荷、心肌病和心臟毒性藥物等都可能導致HF[1]，其關鍵在于回心的血量與泵出的血量之間急性出現(xiàn)的不平衡。

HF的機制復雜，與心臟重構(gòu)、腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(renin-angiotensin-aldosterone system，RAAS)激活、交感神經(jīng)系統(tǒng)興奮和炎癥反應等有關[2]。盡管公眾對HF的認知度提高，醫(yī)療水平進步，如心室輔助裝置、心臟移植等治療新手段的出現(xiàn)為HF患者帶來希望，但解決HF的手段仍有限[3]，HF仍是臨床上面臨的一大問題，中國HF現(xiàn)患人數(shù)為450萬[4]，隨著中國人口老齡化程度的增加，HF患者人數(shù)可能還會進一步上升。

近年來對HF的研究逐漸深入，一些研究報道HF與遺傳密切相關[5-6]。當基因突變頻率在人群中超過一定比例并符合孟德爾遺傳規(guī)律，就被稱作基因多態(tài)性。基因多態(tài)性普遍存在于生物當中，它通常分為三類：DNA片段長度多態(tài)性、DNA重復序列多態(tài)性和單核苷酸多態(tài)性(single nucleotide polymorphism，SNP)。SNP是基因多態(tài)性中最常見的一種，常用于分析藥物遺傳學或某些特定的疾病[7]。隨著技術發(fā)展，檢測基因多態(tài)性成為可能?；诨蚨鄳B(tài)性的新研究和新發(fā)現(xiàn)，為個體化診斷和治療HF提供了新思路。

1 基因多態(tài)性與HF的發(fā)生和發(fā)展

多態(tài)性是指處于隨機婚配的群體中，同一個基因位點可存在兩種以上的基因型，它們之間互相組合可產(chǎn)生物種基因的豐富性。在人群中，個體間基因的核苷酸序列存在差異性稱為基因多態(tài)性。

HF過程中，神經(jīng)體液調(diào)節(jié)機制激活，主要是交感-腎上腺髓質(zhì)系統(tǒng)、RAAS和內(nèi)皮素(endothelin，ET)系統(tǒng)，心臟發(fā)生代償，最終心室重塑。炎癥細胞因子也參與這一過程，在此過程中涉及的基因多態(tài)性都有可能影響HF的發(fā)生和發(fā)展過程。

1.1 交感-腎上腺髓質(zhì)系統(tǒng)

交感神經(jīng)活動產(chǎn)生于中腦孤束核和腹外側(cè)神經(jīng)管，它直接刺激髓質(zhì)嗜鉻細胞釋放腎上腺素和去甲腎上腺素，通過血液循環(huán)到達全身組織和器官。當交感神經(jīng)激活時，向心臟發(fā)出的信號使心輸出量適用于外周應激情況。長期交感神經(jīng)激活，心臟結(jié)構(gòu)重構(gòu)，導致肥厚和纖維化，最終導致HF[8]。

β1腎上腺素能受體(β1 adrenoceptor，ADRB1)在人群中存在基因多態(tài)性，常見有ADRB1 Ser49Gly和Arg389Gly。Luzum等[9]的研究發(fā)現(xiàn)，攜帶ADRB1 Ser49Gly的射血分數(shù)降低性心力衰竭患者比攜帶Arg389Gly的患者其左室射血分數(shù)能更好地恢復。Johnson等[10]在非裔美國人HF試驗中發(fā)現(xiàn)，基因之間也可能存在協(xié)同作用，ADRB1 Arg389Arg基因型攜帶者可放大G蛋白β3亞基825 TT基因型的影響，攜帶者的無事件生存期更長。β2腎上腺素能受體(β2 adrenoceptor，ADRB2)也存在基因多態(tài)性，目前研究較多的為Arg16Arg、Arg16Gly和Gly16Gly。攜帶有G等位基因的患者(AG型和GG型)與AA純合型患者相比其預后更差[11]。

1.2 RAAS

RAAS在HF的發(fā)生和發(fā)展中起重要作用。血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑(angiotensin converting enzyme inhibitor，ACEI)主要通過抑制體內(nèi)RAAS活性，抑制血管緊張素Ⅰ轉(zhuǎn)化為血管緊張素Ⅱ，減少血管緊張素Ⅱ的生成，抑制緩激肽降解，從而達到降壓和改善心肌重構(gòu)的作用。大部分研究的關注點是血管緊張素轉(zhuǎn)換酶(angiotensin converting enzyme，ACE)基因的插入和缺失(ACE I/D)與HF的關系，因ACE I/D可能會影響血漿中ACE的水平。

目前各項研究得到的結(jié)論不同。大部分研究發(fā)現(xiàn)ACE DD型與心肌梗死有關，但ACE I/D與HF的關系存在較大爭議。在中國廣東進行的一項病例對照研究中發(fā)現(xiàn)ACE I/D與HF發(fā)生密切相關，DD型人群慢性HF發(fā)生率高[12]。DD型人群發(fā)生左心室肥大的概率也比其他基因型人群要高[13]。但Bai等[14]的meta分析發(fā)現(xiàn)ACE I/D與HF風險無關，其亞分類中缺血性心力衰竭和擴張型心肌病導致的失代償性心力衰竭風險和ACE I/D也無關。

血管緊張素Ⅱ受體1(angiotensin Ⅱ type 1 receptor，AT1R)是血管緊張素Ⅱ的主要受體，與血管緊張素Ⅱ功能的發(fā)揮密切相關，是RAAS的重要組成部分。關于AT1R與HF的關系的結(jié)論也存在矛盾。Starzhynska等[15]發(fā)現(xiàn)AT1R的等位基因與血管內(nèi)皮的狀態(tài)有關，進而與HF的發(fā)生和發(fā)展有一定的關系。同時Moe等[16]的研究發(fā)現(xiàn)，AT1R rs5186突變與不良結(jié)局有關，其HF發(fā)生率顯著上升。但Zhang等[17]通過meta分析發(fā)現(xiàn)AT1R與HF的發(fā)生和發(fā)展無關。結(jié)論的不同可能與研究對象和試驗設計有關，RAAS與HF的關系需深入的研究。

1.3 ET系統(tǒng)

ET具有強力而持久的收縮血管的作用，同時促進細胞生長，促進有絲分裂，對維持基礎血管張力和心血管系統(tǒng)穩(wěn)態(tài)十分重要。ET-1可刺激受體引起一氧化氮合成增加，從而引起心室重塑[18]。因而探究ET系統(tǒng)中的基因多態(tài)性和HF之間的關系具有臨床價值。

Douvaras等[19]發(fā)現(xiàn)急性心肌梗死患者與健康人群相比血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)基因多態(tài)性并無統(tǒng)計學差異，但在對患者的進一步研究中發(fā)現(xiàn)，攜帶VEGF CC型基因的患者發(fā)生HF的概率是其他患者的7倍。除VEGF，表皮生長因子受體的基因多態(tài)性也與HF的發(fā)生和發(fā)展有關。酪氨酸激酶受體4是表皮生長因子受體家族成員之一，它是由原癌基因erbB-4編碼的細胞膜受體。它的多態(tài)性可能與中國北方漢族人群HF的發(fā)生及發(fā)病嚴重性有關。rs10932374和rs1595064與較低HF風險相關，rs13003941和rs1595065與較高HF風險相關[20]。

而Colombo等[21]通過病例對照研究發(fā)現(xiàn)，ET-1和內(nèi)皮素受體A的基因變異均與HF有關。ET-1 Lys198Asn和內(nèi)皮素受體A H323H對HF的發(fā)生和發(fā)展有協(xié)同促進作用。

除ET及其受體等的直接作用，一氧化氮合酶(nitric oxide synthase，NOS)也是ET系統(tǒng)的重要組成部分。NOS是一種重要的同工酶，在內(nèi)皮細胞、巨噬細胞和神經(jīng)細胞中均有分布。內(nèi)皮中的NOS被稱為內(nèi)皮型一氧化氮合酶(endothelial nitric oxide synthase，eNOS)，它在血管內(nèi)產(chǎn)生一氧化氮，協(xié)調(diào)血管功能，近年來對eNOS基因的研究逐漸深入。Oliveira等[22]發(fā)現(xiàn)在eNOS的G894T位置攜帶G等位基因的人群發(fā)生HF的風險更高。且Fares等[23]發(fā)現(xiàn)在外顯子G894T位置攜帶G等位基因的HF患者有更大可能發(fā)生心房顫動。G894T位置負責編碼eNOS第298位的氨基酸，如該位置的核苷酸從G突變到T，該位置對應的氨基酸會從谷氨酰胺突變?yōu)樘於彼?。這可能會對eNOS的活性產(chǎn)生一定影響，從而造成HF發(fā)生率的差異。但也有研究者發(fā)現(xiàn)eNOS的基因多態(tài)性與HF無關[24]，這可能與研究對象的種族和試驗設計有關。

1.4 炎癥反應

炎癥反應是HF的重要病理生理機制。多種細胞因子[如腫瘤壞死因子α、γ干擾素、白介素(interleukin，IL)-1β和IL-6]和免疫細胞(如巨噬細胞、T淋巴細胞和B淋巴細胞)均參與HF的發(fā)生和發(fā)展過程[25]。關于IL的研究較為全面，近年來對免疫反應過程中涉及的其他分子的研究逐漸深入。

IL-6是一種重要的炎癥調(diào)節(jié)因子。Markousis-Mavrogenis等[26]通過對BIOSTAT-CHF隊列研究的分析發(fā)現(xiàn)，超過50%的HF患者出現(xiàn)IL-6水平升高。IL-6基因、IL-6受體基因和IL-6信號轉(zhuǎn)錄因子基因在人群中均存在基因多態(tài)性。Hansen等[27]對IL-6基因、IL-6受體基因和IL-6信號轉(zhuǎn)錄因子基因的SNP進行了大規(guī)模的分析，發(fā)現(xiàn)5個IL-6受體內(nèi)含子SNP和1個IL-6受體編碼區(qū)SNP與不良心血管事件結(jié)局有關。隨著對IL-6信號通路了解的深入，它有可能成為嚴重HF的獨立預測指標。

酪蛋白激酶2相互作用蛋白1可調(diào)節(jié)M1和M2巨噬細胞的極化[28]。Li等[29]研究了酪蛋白激酶2相互作用蛋白1在漢族中的基因多態(tài)性和HF的關系，發(fā)現(xiàn)酪蛋白激酶2相互作用蛋白1的非同義替換rs2306235(Pro21Ala)與慢性HF有關，尤其在高血壓患者中。因此該基因多態(tài)性可能是漢族人群中HF的危險因素。

除免疫調(diào)節(jié)與巨噬細胞極化，巨噬細胞的遷移在HF中也發(fā)揮著重要的作用。巨噬細胞移動抑制因子(macrophage migration inhibition factor，MIF)是一種重要的細胞因子，參與心血管疾病和多種免疫系統(tǒng)疾病的免疫過程。在臨床研究中發(fā)現(xiàn)，MIF與射血分數(shù)降低性心力衰竭患者的不良預后相關[30]。MIF也與射血分數(shù)正常的心力衰竭有關。El-Mahdy等[31]發(fā)現(xiàn)攜帶MIF rs755622的人患HF的風險更高，尤其患射血分數(shù)正常的心力衰竭的概率更高。

2 基因多態(tài)性與HF的治療

目前HF治療的主要藥物有ACEI、血管緊張素Ⅱ受體阻滯劑(angiotensin Ⅱ receptor blocker，ARB)、β受體阻滯劑、醛固酮受體拮抗劑、利尿劑、正性肌力藥以及新興出現(xiàn)的血管緊張素受體-腦啡肽酶抑制劑(angiotensin receptor-neprilysin inhibitor，ARNI)[32]。不同人的藥物敏感性和耐受性存在差異，基因多態(tài)性可能是其原因。如在心血管等多個領域，基因檢測已廣泛應用于指導華法林的劑量，維生素K環(huán)氧化物還原酶復合體1和細胞色素P450 2C9的多態(tài)性已被證實與華法林的代謝速率有關，通過基因檢測，可實現(xiàn)對患者的精準治療[33-34]。HF患者的用藥復雜，患者個體差異大，因此研究HF中的基因多態(tài)性對指導臨床治療方案有一定意義。

2.1 基因多態(tài)性與β受體阻滯劑

2.1.1 藥物敏感性

如前所述，ADRB2也存在基因多態(tài)性，帶有G等位基因的患者預后更差，但他們對β受體阻滯劑的敏感性更好，且與G等位基因呈劑量相關性，AA純合型患者則無這一趨勢[11]。Wu等[35]發(fā)現(xiàn)ADRB1的基因多態(tài)性也與治療效果有關。與ADRB1 1165CG患者相比，ADRB1 1165CC的患者對β受體阻滯劑的敏感性更好，預后更佳。但具體機制仍待探討。

2.1.2 藥物耐受性

細胞色素P450 2D6(CYP2D6)是一種重要的氧化代謝酶，參與美托洛爾的代謝。與不攜帶CYP2D6*4的患者相比，CYP2D6*4攜帶者對美托洛爾的耐受性更低[36]。臨床醫(yī)生可根據(jù)不同患者對β受體阻滯劑的敏感性與耐受性綜合給藥[37]，對于β受體阻滯劑敏感性高且耐受性低的患者，需減少劑量；對于β受體阻滯劑敏感性低且耐受性高的患者，需適當增加劑量以維持藥物效果。通過檢測患者對β受體阻滯劑的敏感性與耐受性，可更加個性化和合理化地給藥。

2.2 基因多態(tài)性與RAAS抑制劑

2.2.1 基因多態(tài)性與ACEI

ACE I/D不僅與發(fā)病風險相關，也可能與治療效果有關。Hristova等[38]的研究表明，在接受RAAS抑制劑的患者中，ACE DD型患者血清中的ACE水平最高，I/D型次之，II型患者血清ACE水平最低。由于血清ACE水平是高血壓、HF等的保護因素，且ACE I型人群ACE酶活性更高[39]，因此可認為ACE DD型患者的RAAS抑制劑治療效果最好。

另外一項包含158例患者的研究發(fā)現(xiàn)，ACE基因多態(tài)性對培多普利的治療效果有影響，其中DD基因型者對藥物更加敏感，且對其預后有明顯改善作用。而CYP2D6基因多態(tài)性對培多普利的代謝無明顯統(tǒng)計學影響[40]。這與前述的CYP2D6基因多態(tài)性影響美托洛爾耐受性的結(jié)論不同，這可能與不同藥物的不同化學結(jié)構(gòu)等有關。

2.2.2 基因多態(tài)性與醛固酮受體拮抗劑

作為細胞色素家族的一員，CYP11B2是重要的醛固酮合成酶，它在不同人群中存在多態(tài)性[41]。Sarhan等[42]的研究表明，在同樣服用6個月螺內(nèi)酯后，AGT rs699 CC型和CYP11B2 rs1799998 TT型基因攜帶者的心功能改善情況最好，其左室射血分數(shù)回升最多，同時左室收縮末期內(nèi)徑和左室舒張末期內(nèi)徑減少。這可能與TT型患者使用螺內(nèi)酯后，血清中醛固酮水平更高有關[43]。

2.2.3 基因多態(tài)性與利尿劑

噻嗪類利尿劑在臨床上有廣泛應用。eNOS作為一種重要的調(diào)節(jié)血管功能的同工酶，其多態(tài)性與利尿劑的作用也存在關系。Turner等[44]的研究表明，eNOS的氨基酸殘基298位點的多態(tài)性與噻嗪類利尿劑的療效有關。298位點的多態(tài)性共有3種：Glu298Glu、Glu298Asp和Asp298Asn。在均使用噻嗪類利尿劑的情況下，與其他多態(tài)性的患者相比，Glu298Glu型患者的血壓水平降低更多。在HF的情況下，有更好的療效。

3 總結(jié)與討論

根據(jù)已發(fā)表的文獻來看，現(xiàn)有研究已證實許多基因多態(tài)性與HF的發(fā)生和發(fā)展有關，主要是RAAS、交感-腎上腺髓質(zhì)系統(tǒng)和ET系統(tǒng)中涉及的基因。隨免疫反應在HF中的作用被逐步發(fā)現(xiàn)，研究者們開始關注炎癥反應中的基因多態(tài)性。這些基因的多態(tài)性與疾病的患病、預后和治療等都存在密切聯(lián)系。但不同研究者得到的結(jié)論有時互相矛盾，可能與試驗對象的人種、年齡、性別以及試驗設計有關。

在新型冠狀病毒肺炎(COVID-19)大流行的背景下，研究基因多態(tài)性與HF也有一定的現(xiàn)實意義。由于ACE2是新型冠狀病毒(SARS-CoV-2)進入細胞的關鍵受體[45]，關于是否應繼續(xù)在患有心血管疾病的COVID-19患者中使用RAAS抑制劑一直存在爭議[46]。Gómez等[47]的研究表明，ACE的基因多態(tài)性可能影響COVID-19患者的疾病嚴重程度。Yamamoto等[48]的研究表明，SARS-CoV-2的感染和COVID-19導致的死亡與ACE I/D存在關聯(lián)。因此研究基因多態(tài)性對COVID-19大流行時期的HF治療具有指導意義。

對基因多態(tài)性的研究在闡明疾病臨床表現(xiàn)多樣性、藥物治療敏感性和疾病易感性與耐受性等方面也具有重要意義。對腫瘤等疾病的基因多態(tài)性的研究為精準治療提供靶點，同樣的，對HF的基因多態(tài)性的研究也可能為個體化治療HF指明方向。臨床醫(yī)生可根據(jù)患者的基因型選擇用藥，調(diào)整劑量，防治并發(fā)癥。研究HF的基因多態(tài)性具有現(xiàn)實意義。