張雯雯

隨著我國醫(yī)藥改革的逐步發(fā)展深化，上市許可持有人制度（MAH）、帶量采購試點領(lǐng)域從新藥向醫(yī)療器械全面鋪開，部分藥品和醫(yī)療器械價格大幅下降，生物醫(yī)藥迎來行業(yè)洗牌和轉(zhuǎn)型升級的關(guān)鍵時期。生物醫(yī)藥企業(yè)需要把握好政策紅利，創(chuàng)新驅(qū)動發(fā)展，多元化布局產(chǎn)業(yè)鏈，應(yīng)對新形勢下的挑戰(zhàn)和機遇。

一、上市許可持有人制度（MAH）概述

上市許可持有人制度（Marketing Authorization Holder，簡稱“MAH”）是指將上市許可與生產(chǎn)許可分離的管理模式。在這種機制下，銷售許可和生產(chǎn)許可是相互獨立的。上市許可持有人可以將產(chǎn)品委托給不同的生產(chǎn)商，藥品和醫(yī)療器械的安全性、有效性和質(zhì)量以及可控性均由上市許可人對公眾負責(zé)。其核心含義可以理解為鼓勵研發(fā)創(chuàng)新，明確責(zé)任分工，讓研發(fā)主體專注于研發(fā)，生產(chǎn)主體專注于生產(chǎn)。

2016年6月，國務(wù)院正式發(fā)布《藥品上市許可證持有人制度試點方案》，藥品上市許可持有人制度試點方案在10個省市正式啟動，并逐步推廣到醫(yī)療器械領(lǐng)域。2019年8月，在前期上海、廣東、天津自貿(mào)區(qū)開展醫(yī)療器械注冊人制度試點工作的基礎(chǔ)上，國家藥品質(zhì)量監(jiān)督管理局決定進一步發(fā)展擴大我國醫(yī)療器械注冊人制度建設(shè)試點工作，擴大到21個?。ㄗ灾螀^(qū)、直轄市）。2019年8月26日修訂的《藥品管理法》規(guī)定，MAH于12月1日起正式在全國推廣實施。

（一）MAH制度對產(chǎn)業(yè)利好

上市許可持有人制度最大的亮點是，上市許可持有人不能再與醫(yī)藥醫(yī)療器械制造商捆綁在一起。由此衍生和延伸的經(jīng)營活動持有人有三條路徑可以選擇:自己開設(shè)工廠生產(chǎn)銷售、委托其他企業(yè)生產(chǎn)銷售、轉(zhuǎn)讓上市許可文件。委托其他企業(yè)生產(chǎn)和銷售產(chǎn)品，持有人可以在不增加廠房設(shè)施和人員的情況下，迅速擴大產(chǎn)能并占領(lǐng)市場，這對于遏制低水平重復(fù)建設(shè)方面具有非常重要的意義。

對于研發(fā)企業(yè)來說，由于目前土地、人力等成本較高，廠房建設(shè)投資遠遠高于轉(zhuǎn)讓帶來的直接收益，而且風(fēng)險較大，這也使得研發(fā)投資難以獲得良好的回報，難以形成研發(fā)的良性循環(huán)。以醫(yī)療器械為例，21個?。ㄗ灾螀^(qū)、直轄市）的試點企業(yè)可以降低研發(fā)投入附帶的生產(chǎn)設(shè)施的投資門檻，使研發(fā)型企業(yè)能夠以委托生產(chǎn)的方式輕裝上陣，快速實現(xiàn)產(chǎn)業(yè)化。持有人對其所有權(quán)或使用權(quán)享有充分的選擇和處置的余地，這樣可以引導(dǎo)研發(fā)者充分考慮項目產(chǎn)業(yè)化的可行性及市場需求，還能通過提高產(chǎn)品研發(fā)創(chuàng)新成果的利用率和產(chǎn)業(yè)化，保障技術(shù)研究成果的效益最大化和產(chǎn)業(yè)的資源優(yōu)化配置。

對于生產(chǎn)型企業(yè)而言，通過MAH制度，可以合理配置生產(chǎn)資源，有效避免GMP生產(chǎn)線閑置，減少資源浪費。有優(yōu)勢的生產(chǎn)企業(yè)也可以把接受國內(nèi)外委托作為工作重點，發(fā)揮所長，實現(xiàn)持續(xù)穩(wěn)定的生產(chǎn)效益。以醫(yī)療器械為例，基于2019年8月1日《國家藥監(jiān)局關(guān)于擴大醫(yī)療器械注冊人制度試點工作的通知》，受托人需要具備與受托生產(chǎn)醫(yī)療器械相適應(yīng)的質(zhì)量管理體系和生產(chǎn)能力，未直接規(guī)定受托企業(yè)需要自身有相應(yīng)受托產(chǎn)品的注冊證，換句話說，第三方可以通過建立標(biāo)準(zhǔn)化生產(chǎn)線，構(gòu)建全面科學(xué)的質(zhì)量管理體系，建立多種平臺的CMO或CDMO，來接受MAH的委托生產(chǎn)，這意味著真正開放了第三方生產(chǎn)。

對于服務(wù)外包機構(gòu)而言，MAH實現(xiàn)了所有權(quán)和生產(chǎn)的分離，持有人往往更注重產(chǎn)品研發(fā)活動過程而弱于生產(chǎn)技術(shù)工藝流程設(shè)計，將大力促進CRO、CMO的蓬勃發(fā)展，將整個生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)中的創(chuàng)新要點從原本的擁有資源轉(zhuǎn)變成了共享資源，加速行業(yè)要素整合，進而能夠促進我國整個生物醫(yī)藥行業(yè)平均水平的整體能力提升。

（二）MAH制度存在的問題

自實施MAH制度以來，在鼓勵創(chuàng)新研發(fā)、落實企業(yè)責(zé)任、加強全過程管理、優(yōu)化創(chuàng)新資源的市場配置、突破土地資源和環(huán)境資源的限制、促進產(chǎn)業(yè)鏈上下游的分工與合作、加快產(chǎn)品上市等方面取得了顯著成效，但在實際實施過程中仍存在一些問題。

1.各地對MAH與兩票制的政策理解不一致

很多非試點地區(qū)認為經(jīng)營范圍是藥品批發(fā)或藥品生產(chǎn)才允許流通招標(biāo)采購，不認可上市許可持有人承擔(dān)生產(chǎn)流通責(zé)任，認為具體是否具備資質(zhì)還是要看上市許可持有人是否有GMP或者GSP證書。試點工作區(qū)域所生產(chǎn)的產(chǎn)品，在一些非試點城市的流通特別是招標(biāo)采購時生產(chǎn)企業(yè)的銷售權(quán)益卻不被認可。這是少數(shù)純研發(fā)機構(gòu)型持有人在試點中遇到的藥品銷售問題。

2.區(qū)域合作問題

雖然省際委托生產(chǎn)數(shù)量不斷增加，但由于存在區(qū)域間監(jiān)督、責(zé)任劃分、信息共享等問題，MAH試點將在一定時期內(nèi)獨立于現(xiàn)行法規(guī)存在。總的來說，未來MAH將成為常態(tài)，越來越多的生產(chǎn)經(jīng)營活動將以CMO的形式進行，安全風(fēng)險的增加是不可避免的，跨區(qū)域、全球化、多點委托等新的業(yè)務(wù)模式將應(yīng)運而生，這將迫使管理水平和方法不斷更新提升，促進評估標(biāo)準(zhǔn)的完善和規(guī)則統(tǒng)一，建立有效的跨區(qū)域監(jiān)管模式。監(jiān)管模式更專業(yè)、更準(zhǔn)確、更積極將是大勢所趨。

二、藥品和醫(yī)療器械產(chǎn)品的帶量采購行業(yè)狀態(tài)

為推進我國藥品和醫(yī)療器械產(chǎn)品價格回歸合理水平，控制醫(yī)保支出費用，重構(gòu)醫(yī)藥市場，凈化行業(yè)環(huán)境，國家于2005年在上海率先試點藥品集中采購模式，并逐步推向全國、擴展到醫(yī)療器械領(lǐng)域。不同于兩票制強制減少流通環(huán)節(jié)，帶量采購?fù)ㄟ^“量價掛鉤”，以量換價。雖然兩票制的初衷是通過減少流通環(huán)節(jié)來降低價格，但實際在一定程度上造成了加價環(huán)節(jié)的上移等負面影響。而帶量采購之下，國家拿出60%—70%的市場份額作為招標(biāo)籌碼，量價掛鉤，醫(yī)?；痤A(yù)付30%以上的貨款給中標(biāo)企業(yè)，同時監(jiān)督最終匯款，使用端醫(yī)療機構(gòu)必須完成承諾的用藥額度[1]。在這樣的制度設(shè)計下，產(chǎn)品采購、使用、醫(yī)保支付、貸款結(jié)算形成了一個閉環(huán)，中間的不合理環(huán)節(jié)被取消，從根本上解決了我國醫(yī)療服務(wù)產(chǎn)品市場價格管理問題和帶金銷售問題。采購量的確定，對企業(yè)的生產(chǎn)規(guī)模和供給能力間接提出了新的要求，行業(yè)的發(fā)展將趨于集約化和規(guī)?；?，政府的綜合監(jiān)管將更加有力，從而提高藥品市場的質(zhì)量和效率，促進醫(yī)藥行業(yè)的健康發(fā)展。

（一）藥品領(lǐng)域的帶量采購

自2005年在上海率先試點藥品集中采購后，2018年11月15日試點范圍增加至北京、天津、上海、廣州、深圳等11個城市（簡稱4+7城市）。進入2019年，帶量采購繼續(xù)擴大范圍，在4+7城市以及河北、福建兩個已跟進落實省份的基礎(chǔ)上，江蘇、浙江、安徽等25個地區(qū)形成集采聯(lián)盟。至此，我國將除港澳臺地區(qū)外的地區(qū)納入集中采購管理范圍。

1.影響一：藥價大幅下降，政策實施成效明顯

2018年12月7日首輪“4+7”藥品帶量采購揭曉擬中標(biāo)結(jié)果，25個品種中標(biāo)價平均降幅在52%左右，最大降幅甚至達96%[2]。原研藥僅3個，而通過一致性評價的仿制藥22個，仿制藥替代效應(yīng)逐漸顯現(xiàn)。2019年9月24日，第二輪帶量采購全國擴面開標(biāo)，品種依然是第一批的25個，金額約為首輪集采的3倍，并允許最多3家中標(biāo)。與集采聯(lián)盟地區(qū)2018年最低采購價相比，擬中選價平均降幅59%，與“4+7”試點中選價格水平相比，平均降幅25%。2019年12月29日第二批國家組織藥品集中采購工作正式啟動，品種覆蓋糖尿病、高血壓、腫瘤和罕見病等治療領(lǐng)域。本次集采涉及32個品種，共100個產(chǎn)品中選，與聯(lián)盟地區(qū)2018年最低采購價相比，擬中選價平均降幅達53%，最高降幅93%。其中外資原研藥平均降幅82%，仿制藥平均降幅51%。

2020年2月，第四批國家藥品集中帶量采購開標(biāo)，涉及45個品種，最高采購規(guī)模超250億元，吸引了126家企業(yè)參與角逐，平均降幅超54%。截至2020年，實際采購量已經(jīng)達到了協(xié)議采購量的2.4倍，節(jié)約費用總共超1000億元。

2.影響二：外資品牌積極入場，原研藥、仿制藥同臺競價

從參與競標(biāo)的企業(yè)數(shù)量來看，本土藥企優(yōu)勢明顯。以最近一次的第二批國家組織藥品集中采購情況來看，共計122家企業(yè)參加投標(biāo)，外資企業(yè)24家，占比不到兩成。從中標(biāo)結(jié)果來看，國產(chǎn)品牌表現(xiàn)良好，如恒瑞醫(yī)藥的白蛋白紫杉醇、阿比特龍片、曲美他嗪緩釋片及替吉奧膠囊共計4個品種全中標(biāo)，科倫藥業(yè)6中5、石藥集團5中3、中國生物制藥4中2、齊魯制藥7中4。

帶量采購試點初期，跨國藥企對政策的響應(yīng)速度較慢，“水土不服”，僅有阿斯利康、百時美施貴兩家企業(yè)入圍。但在政策的后續(xù)影響下，面對集中采購背后巨大的市場份額，外資企業(yè)紛紛參與競爭。一些未被選中的原研企業(yè)主動降價。例如，禮來公司主動申請下調(diào)其在浙江省的原研藥注射用培美曲塞二鈉的價格，成為第一種主動申請降價的原研藥。賽諾菲的心血管藥物波立維在集采擴圍中直接報出了75mg規(guī)格2.544元/片的價格，以比第一輪4+7試點中選國產(chǎn)廠家信立泰低到近20%的報價完成逆襲。2020年1月17日，在第二批國家組織藥品集中采購開標(biāo)現(xiàn)場，拜耳的阿卡波糖以0.1807元/片的超低價第一順位中標(biāo)，令本土藥企華東醫(yī)藥直接出局，當(dāng)日股價跌停。

從遲疑觀戰(zhàn)到積極參戰(zhàn)，跨國藥企開始積極有效應(yīng)對我國的醫(yī)藥政策，甚至開始打破過期原研藥不降價的規(guī)則，進口原研藥與國產(chǎn)仿制藥同臺競價，給本土藥企帶來了不小的競爭壓力。

（二）醫(yī)療器械領(lǐng)域的帶量采購

在藥品領(lǐng)域帶量采購的實施經(jīng)驗下，高值醫(yī)用耗材領(lǐng)域的帶量采購也在逐步鋪開。2019年7月，國務(wù)院印發(fā)《治理高值醫(yī)用耗材改革方案》，要求制定醫(yī)療器械唯一標(biāo)識系統(tǒng)規(guī)則，鼓勵各省探索實施高值耗材“帶量采購”，全國各?。ㄗ灾螀^(qū)、直轄市）紛紛印發(fā)相關(guān)試行辦法，開展高值耗材帶量采購。以江蘇省為例，2019年7月31日，省陽光采購聯(lián)盟組織55家三級醫(yī)院進行首次集中采購談判工作，產(chǎn)品涉及雷帕霉素及其衍生物支架和雙腔起搏器，支架中選品種價格平均降幅為51.01%，最高降幅66.07%，起搏器中選企業(yè)涉及品種平均降幅15.86%，最高降幅38.13%。2019年9月29日，開啟第二輪省級帶量采購價格談判，對眼科人工晶體類、血管介入球囊類、骨科人工髖關(guān)節(jié)類高值醫(yī)用耗材進行采購。2020年11月5日，國家統(tǒng)一組織的首次高值醫(yī)用耗材冠脈支架集中帶量采購在天津舉行，最終10個產(chǎn)品中選，產(chǎn)品價格由最高一萬元上下，降到了700元左右，相同企業(yè)同一產(chǎn)品平均降價93%。

三、醫(yī)藥政策改革下生物醫(yī)藥企業(yè)的挑戰(zhàn)與機遇

醫(yī)藥政策改革加速了企業(yè)間的競爭，促進了產(chǎn)業(yè)集中度的提高，使專業(yè)化分工更加明顯。在大浪淘沙下，醫(yī)藥企業(yè)的戰(zhàn)略轉(zhuǎn)型迫在眉睫。

（一）創(chuàng)新驅(qū)動持續(xù)發(fā)展

帶量采購和MAH制度可以促使藥品與器械產(chǎn)品價格和利潤大幅下降，企業(yè)的關(guān)注重點向創(chuàng)新和高端仿制轉(zhuǎn)移，以此平衡帶量采購漸少的盈利空間，而在激烈的競爭淘汰機制之下，也要求企業(yè)能夠充分考慮項目產(chǎn)業(yè)化的可行性及市場需求。

以創(chuàng)新藥為例，由于療效明確，能夠滿足臨床需求，往往上市速度較快，再加上仿制藥占醫(yī)保的比例大幅下降，為其進入醫(yī)保掃清了障礙。通過帶量采購獨家中選的首仿產(chǎn)品，由于可以獲得1年的獨占期，研發(fā)投入回報可觀，如揚子江藥業(yè)股份有限公司憑首仿產(chǎn)品鹽酸右美托咪定注射液斬獲1.8億元訂單，獲得了可觀的利潤[3]。

器械方面，由于我國國產(chǎn)高值醫(yī)用耗材相比進口同類產(chǎn)品更具價格競爭優(yōu)勢，MAH與帶量采購大大加快了國產(chǎn)替代步伐。這對于真正具有自主知識產(chǎn)權(quán)和核心競爭力產(chǎn)品的優(yōu)質(zhì)國產(chǎn)廠商可謂一大利好，頭部企業(yè)可以鞏固強者地位，進一步拉開差距，非頭部企業(yè)也可抓住這一逆襲的好機會。與藥品相比，醫(yī)療器械耗材有著產(chǎn)品種類繁多、定制化程度高、價格體系難以平衡、更新頻率高等特點，而且大部分產(chǎn)品無法像藥品一樣在流標(biāo)后開拓院外市場（民營醫(yī)院、零售等）以彌補減少的市場份額，醫(yī)療器械企業(yè)將面臨更大的生存危機。企業(yè)需要加強研發(fā)創(chuàng)新，以確保產(chǎn)品的競爭優(yōu)勢。以心血管支架、骨科植入等高值醫(yī)用耗材為例，這些發(fā)展比較成熟、競爭較為激烈的品類，為了能夠在行業(yè)中長期保持自身優(yōu)勢，并從帶量采購政策中獲益，企業(yè)需要技術(shù)創(chuàng)新，提高單一產(chǎn)品的技術(shù)含量和附加值，脫離低端競爭，降低政策沖擊。此外，跳出國內(nèi)市場、考慮開拓國外市場，或者提前布局縣級公立醫(yī)院、非公立醫(yī)療等“藍海”市場，也是可以選擇的出路之一，值得企業(yè)予以充分重視和推進布局。目前，包括美敦力、微創(chuàng)等高值醫(yī)用耗材巨頭已著手組建區(qū)域增長舉措部等新市場推廣團隊，致力于在縣域市場及非公醫(yī)療等新興市場營銷推廣醫(yī)療解決方案。

（二）成本控制優(yōu)勢凸顯

帶量采購中，中標(biāo)產(chǎn)品的大幅降價，一方面擠壓了流通渠道的水分，同時也考驗著企業(yè)的成本管理能力。出于成本控制的需求，企業(yè)可以在終端價格固定的情況下，考慮收購或參股上游原材料供應(yīng)商的可能性，不僅可以將上游利潤納入企業(yè)，而且可以使原材料的價格和質(zhì)量更可控，避免采購端和銷售端的壓力，防止原材料波動帶來的價格風(fēng)險。對藥企而言，具備原料藥—制劑一體化生產(chǎn)管理能力的企業(yè)，在成本控制方面將更具備優(yōu)勢。浙江京新、浙江華海、四川匯宇等中標(biāo)企業(yè)憑借原料藥優(yōu)勢成為仿制藥第一梯隊的領(lǐng)頭羊。

（三）全生命周期管理迫在眉睫

受MAH制度影響，醫(yī)藥企業(yè)更多地回歸研發(fā)本質(zhì)，CRO、CDMO等外包型行業(yè)迎來發(fā)展機遇，這對企業(yè)的全生命周期管理能力提出了較高要求。根據(jù)該政策，注冊人作為質(zhì)量安全問題的責(zé)任人，全面承擔(dān)設(shè)計開發(fā)、臨床試驗、生產(chǎn)制造、銷售配送、售后服務(wù)、產(chǎn)品召回、不良事件報告等方面的相關(guān)法律責(zé)任，而非拿到注冊證后就可以放手不管。以藥品為例，在藥品注冊批件的有效期內(nèi)，在產(chǎn)品售出后除對不良反應(yīng)的監(jiān)控外，藥品上市許可持有人還應(yīng)當(dāng)和藥品經(jīng)營企業(yè)一同對藥品的安全性、有效性和質(zhì)量控制情況等進行持續(xù)考察及系統(tǒng)評價，安全監(jiān)測信息最終需要在年度報告中進行匯總并評價分析，真正要求做到實行全鏈條、全生命周期管理。

四、帶量采購、MAH制度對生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)發(fā)展的啟示

在帶量采購、MAH制度落地實施的影響之下，生物醫(yī)藥行業(yè)洗牌在即，生物醫(yī)藥企業(yè)需要緊跟政策要求，把握自身核心競爭力，做好戰(zhàn)略轉(zhuǎn)型。對于各地政府而言，也需要從解決生物醫(yī)藥技術(shù)跟跑、同質(zhì)化競爭嚴(yán)重、產(chǎn)業(yè)鏈不完整等方面著手，做好頂層設(shè)計，制定相關(guān)產(chǎn)業(yè)政策，促進產(chǎn)業(yè)生態(tài)良性發(fā)展。

一是鼓勵研發(fā)創(chuàng)新，支持并購擴張。加大支持力度，鼓勵企業(yè)研發(fā)創(chuàng)新，扶持高端仿制藥及首仿藥研發(fā)，對于率先通過一致性評價的品種予以支持，支持醫(yī)療器械企業(yè)研發(fā)創(chuàng)新、加速國產(chǎn)替代進口。鼓勵企業(yè)進行產(chǎn)業(yè)鏈上下游擴張，進行全產(chǎn)業(yè)鏈布局，平衡降價風(fēng)險。

二是促進生物醫(yī)藥成果本地產(chǎn)業(yè)化。加大供地力度，優(yōu)化供地流程，解決企業(yè)用地難等問題。充分運用MAH制度試點，鼓勵更多具有生產(chǎn)能力的制藥企業(yè)承接新藥委托生產(chǎn)任務(wù)。吸引優(yōu)質(zhì)項目落戶，做好生物醫(yī)藥資源整合，完善產(chǎn)業(yè)鏈建設(shè)。在有限的土地資源上，以最小的投入、最優(yōu)的國際技術(shù)水平、最短的時間，解決企業(yè)科技成果的產(chǎn)業(yè)化問題，減少項目外流。

三是支持外包行業(yè)發(fā)展。帶量采購之下，醫(yī)藥企業(yè)回歸研發(fā)本質(zhì)，催生更多外包型業(yè)務(wù)需求。同時仿制藥企業(yè)有更多控制成本需求，上游CDMO行業(yè)議價能力提升。產(chǎn)業(yè)園可以積極響應(yīng)創(chuàng)新、研發(fā)成本飆升+效率提升需求，支持CMO、CDMO等創(chuàng)新外包服務(wù)行業(yè)快速發(fā)展，加速行業(yè)要素優(yōu)化整合。

四是完善產(chǎn)學(xué)研全鏈條創(chuàng)新機制。優(yōu)化生產(chǎn)要素配置，激發(fā)高校、科研院所、企業(yè)各方主體的創(chuàng)新活力。完善公共服務(wù)平臺，針對企業(yè)發(fā)展共性需求，加快推進實驗動物綜合服務(wù)平臺、生物大數(shù)據(jù)中心等平臺建設(shè)，為初創(chuàng)企業(yè)提供資金、研發(fā)、測試等相關(guān)服務(wù)。加強產(chǎn)業(yè)服務(wù)，營造良好發(fā)展環(huán)境，重點針對初創(chuàng)和小型醫(yī)療器械生產(chǎn)企業(yè)，加強市場準(zhǔn)入、產(chǎn)品注冊申報等方面指導(dǎo)和幫助，助推企業(yè)產(chǎn)品快速上市、贏得先機。