曹志文，宋東奎，魏曉松，金冰齋，馬琦岳

膀胱癌是泌尿系統(tǒng)最常見的惡性腫瘤，我國膀胱癌的發(fā)病率和病死率均居泌尿系統(tǒng)腫瘤首位［1］。在膀胱癌患者中約70%為非肌層浸潤性膀胱癌（NMIBC），經尿道膀胱腫瘤切除術（TURBT）聯(lián)合術后即刻膀胱灌注化療是NMIBC 患者目前首選的治療方案，但術后存在著較高的復發(fā)率，30%～80%的患者會在術后5 年內復發(fā)［2］。因此，評估NMIBC 患者術后的復發(fā)風險具有重要的臨床意義。既往研究發(fā)現(xiàn)炎癥與腫瘤存在一定的關聯(lián)性，由腫瘤相關炎性細胞所引發(fā)的全身炎癥反應可形成一個腫瘤炎癥狀態(tài)，促進腫瘤的發(fā)生、發(fā)展及遠處轉移［3］。為提高癌癥患者的總體生存率，一些預測腫瘤復發(fā)的炎癥指標，如中性粒細胞與淋巴細胞比值（NLR）、血小板淋巴細胞比值（PLR）和C-反應蛋白與白蛋白比值（CAR）［4-5］等相繼被提出。全身免疫炎癥指數(shù)（SII）作為基于外周血中性粒細胞、血小板和淋巴細胞計數(shù)的綜合指標，能更為全面地反映機體內炎性因子與免疫的平衡狀態(tài)。目前，SII 對胃癌［6］、食管鱗癌［7］、結直腸癌［8］的預后價值已有報道。在膀胱癌方面，有研究發(fā)現(xiàn)SII可作為膀胱癌根治術后患者腫瘤特異生存率（CSS）的獨立預測因素［9］，但SII 對行TURBT 的NMIBC 患者腫瘤復發(fā)的預測價值尚少見報道，而已有多個研究證實NLR、PLR 與NMIBC 患者腫瘤復發(fā)相關［10-11］。因此，本研究擬探討SII 對NMIBC 患者腫瘤復發(fā)的預測價值，同時構建列線圖預測模型，為評估患者的復發(fā)風險提供參考。

1 對象與方法

1.1 研究對象 選取2013 年1 月—2017 年3 月在鄭州大學第一附屬醫(yī)院診斷為NMIBC 的256 例患者為研究對象。納入標準：（1）初診病例，均已行TURBT，術后病理學檢查證實為NMIBC。（2）有完整的臨床和隨訪資料。排除標準：（1）術前接受放化療等輔助治療者。（2）合并嚴重心肺功能不全等影響術后恢復者。（3）圍術期發(fā)生休克、肺栓塞等嚴重并發(fā)癥者。（4）術前有感染、血液系統(tǒng)疾病、其他部位腫瘤、自身免疫病者。根據(jù)納入及排除標準，共篩選出201 例患者，其中男166 例，女35 例；年齡23～89 歲，中位年齡59 歲。30 例行單純性TURBT；171 例行TURBT+膀胱灌注化療，其中95 例行吡柔比星灌注，76例行絲裂霉素灌注。本研究通過本院倫理委員會批準，所有患者知情同意。

1.2 研究方法 根據(jù)患者術前1周的血常規(guī)結果計算NLR、PLR和SII，SII=血小板計數(shù)×中性粒細胞計數(shù)/淋巴細胞計數(shù)。收集患者年齡、性別、吸煙史、實驗室檢查、病理結果等臨床資料。根據(jù)國際抗癌聯(lián)盟2009 TNM分期標準進行病理學分期，根據(jù)2004年世界衛(wèi)生組織（WHO）分級法進行腫瘤分級。

1.3 臨床隨訪 術后通過電話和門診復查等方式對患者進行隨訪，術后2 年內每3 個月1 次，第3、4 年每6 個月1 次，之后每年1 次，末次隨訪時間為2019 年12 月31 日。隨訪項目包括腹部CT、B 超、膀胱鏡等檢查。記錄隨訪期間患者復發(fā)情況，腫瘤復發(fā)定義為術后在膀胱的任何部位發(fā)現(xiàn)新的尿路上皮腫瘤。

1.4 統(tǒng)計學方法 采用SPSS 21.0軟件進行統(tǒng)計學分析。利用Medcal（19.5.1）軟件繪制受試者工作特征（ROC）曲線比較NLR、PLR和SII預測NMIBC患者腫瘤復發(fā)的準確度，并確定術前SII 的最佳分界值。計數(shù)資料以例表示，組間比較采用χ2檢驗。使用Kaplan-Meier 法繪制不同SII 水平患者的復發(fā)曲線，Cox回歸分析影響NMIBC患者術后腫瘤復發(fā)的獨立危險因素，通過R軟件（3.6.3版本）構建預測NMIBC患者1、2、3年無復發(fā)率的列線圖。采用Bootstrap 法對列線圖進行內部驗證，計算C指數(shù)來檢驗其預測精度。通過校準曲線比較列線圖預測的結果與實際觀察的結果的一致性。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 NLR、PLR 和SII 預測NMIBC 患者復發(fā)的準確度 通過ROC 曲線分析得出SII 的曲線下面積（AUC）大于NLR 和PLR，差異有統(tǒng)計學意義（SII vs.NLR：Z=2.398，P=0.016；SII vs. PLR：Z=2.454，P=0.014），SII 預測NMIBC 患者復發(fā)的準確度更高，見表1、圖1。

Tab.1 The diagnostic efficacy of NLR,PLR,and SII in predicting recurrence in patients with NMIBC表1 NLR、PLR和SII預測NMIBC患者復發(fā)的診斷效能分析

Fig.1 ROC curves of NLR,PLR and SII for predicting tumor recurrence in patients with NMIBC圖1 NLR、PLR和SII預測NMIBC患者腫瘤復發(fā)的ROC曲線

2.2 低SII組和高SII組患者臨床特征比較 根據(jù)約登指數(shù)計算201 例患者的SII 診斷閾值為385，以此將NMIBC 患者分為低SII 組（SII＜385，130 例）和高SII 組（SII≥385，71 例）。與低SII 組相比，高SII 組腫瘤＞3 cm比例、病理T1分期比例和腫瘤復發(fā)率更高（P＜0.05）。2組在年齡、性別、吸煙史、冠心病、糖尿病、腫瘤數(shù)量、組織分級及灌注化療方法方面差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），見表2。

2.3 TURBT 術后腫瘤復發(fā)的單因素及多因素分析 NMIBC 患者中位隨訪62（33～84）個月，隨訪期間201例患者中有45例（22.4%）腫瘤復發(fā)。Kaplan-Meier 單因素分析結果顯示，高SII 組患者的復發(fā)率高于低SII組，見圖2、表3。同時不同臨床特征患者的復發(fā)情況比較發(fā)現(xiàn)，高NLR 組患者高于低NLR組；高PLR 組患者高于低PLR 組；腫瘤＞3 cm 組患者高于≤3 cm組；多發(fā)腫瘤組高于單發(fā)腫瘤組；腫瘤T1分期組高于Ta分期組（均P＜0.05），見表3。多因素Cox 分析結果顯示高SII 組患者術后腫瘤復發(fā)的風險是低SII 組的2.829 倍（95%CI：1.416～5.654，P＜0.01），此外，腫瘤T1分期、腫瘤＞3 cm、多發(fā)腫瘤均是影響患者術后腫瘤復發(fā)的獨立危險因素（均P＜0.05），見表4。

Tab.2 Comparison of clinical factors between the two groups of patients表2 2組患者臨床特征比較 （例）

Fig. 2 Recurrence curves of patients in the low SII and high SII groups圖2 低SII組和高SII組患者的復發(fā)曲線

2.4 NMIBC 復發(fā)患者的列線圖預測模型 將影響患者術后腫瘤復發(fā)的獨立危險因素SII、腫瘤T 分期、腫瘤大小、腫瘤數(shù)量等指標納入繪制列線圖，得到NMIBC 患者1、2、3 年無復發(fā)率的列線圖（圖3）。采用Bootstrap 法對列線圖進行內部驗證，自抽樣次數(shù)B=1 000，計算C 指 數(shù)為0.768（95%CI：0.699～0.837）。校準曲線顯示該列線圖預后模型預測的無復發(fā)率與實際觀察的無復發(fā)率一致性良好，見圖4。

Tab.3 Univariate Kaplan-Meier analysis of postoperative tumor recurrence in patients with NMIBC表3 NMIBC患者術后腫瘤復發(fā)的單因素Kaplan-Meier分析 例（%）

Tab.4 Multivariate Cox regression analysis of postoperative tumor recurrence in patients with NMIBC表4 NMIBC患者術后腫瘤復發(fā)的多因素Cox回歸分析

3 討論

NMBIC 患者TURBT 術后較高的復發(fā)率一直影響著患者的生存質量，促使研究者不斷地尋找和分析影響腫瘤復發(fā)的危險因素，從而能為不同復發(fā)風險的患者制定個體化的治療與隨訪方案。目前病理組織類型、組織分級和病理分期等已被用來預測NMBIC 患者的復發(fā)和進展［12］，但臨床表現(xiàn)相似患者預后的異質性表明還需要更可靠的指標來識別高?；颊?。炎癥作為腫瘤微環(huán)境的一部分，影響著腫瘤的發(fā)生和發(fā)展［13］，而膀胱癌與全身炎癥反應密切相關。術前NLR、淋巴細胞與單核細胞比值（LMR）、PLR 等一系列炎癥相關指標已被證實與NMBIC 患者腫瘤復發(fā)相關［14］，而SII 作為新近提出的炎癥指標，對于NMBIC 患者腫瘤復發(fā)的預測價值還少見報道。

本研究通過ROC 曲線分析得出SII預測NMIBC患者腫瘤復發(fā)的準確度高于NLR 和PLR，這一結果與其在胰腺癌［15］和食管癌［16］中的研究一致。在臨床資料的比較中，高SII 組與低SII 組相比，腫瘤＞3 cm 比例、腫瘤復發(fā)率和病理T1分期比例更高，而在其他因素方面無明顯差異。單因素分析和多因素分析結果提示SII、腫瘤數(shù)量、腫瘤大小、腫瘤T分期是患者術后腫瘤復發(fā)的影響因素。而Zhang等［17］在肌層浸潤性膀胱癌的研究中發(fā)現(xiàn)SII、T分期、腫瘤大小是患者總生存率的獨立影響因素，本文結果與之相似。此外，吸煙史、組織分級不是患者腫瘤復發(fā)的獨立危險因素，這與既往研究結果不同［18］，可能與本研究樣本量較小有關。根據(jù)獨立危險因素構建的列線圖，進行內部驗證后顯示C 指數(shù)為0.768，繪制出的校準曲線也顯示該列線圖預測模型預測的結果與實際觀察的結果一致性良好，表明該列線圖對于NMIBC 患者1、2、3 年的無復發(fā)率具有較高的預測價值。

Fig.3 Nomogram of NMIBC patients without recurrence after TURBT圖3 NMIBC患者TURBT術后無復發(fā)的列線圖預測模型

Fig.4 Calibration curves of nomogram for predicting no recurrence within 3 years圖4 列線圖的預測3年內無復發(fā)的校準曲線

筆者分析SII 對腫瘤復發(fā)的預測價值可能基于以下幾個方面。（1）中性粒細胞可浸潤到腫瘤微環(huán)境中，成為腫瘤相關中性粒細胞，釋放與腫瘤增殖和轉移有關的化學與細胞因子，如血管內皮生長因子（VEGF）、彈性蛋白酶、基質金屬蛋白酶等［19］。（2）淋巴細胞作為機體最重要的免疫細胞，當受到抗原刺激后，T淋巴細胞會觸發(fā)特異性免疫反應，參與腫瘤的免疫應答，從而抑制腫瘤生長，改善癌癥患者的預后［20］。因此，淋巴細胞水平越低，患者的免疫能力越差；而中性粒細胞升高會抑制T淋巴細胞的活化，導致機體的抗腫瘤能力降低。（3）血小板起源于骨髓中的巨核細胞，不僅具有凝血功能，還與腫瘤的發(fā)生、發(fā)展有關。腫瘤細胞能夠損傷血管內皮，激活血小板釋放血管內皮生長因子修復內皮細胞，促進腫瘤新生血管的形成和腫瘤細胞黏附到血管壁上，導致腫瘤細胞增殖和轉移，并由此形成惡性循環(huán)［21］。所以，中性粒細胞和血小板計數(shù)越高而淋巴細胞計數(shù)越低，即高SII 往往提示患者腫瘤復發(fā)的風險更高，預后更差。

綜上所述，術前SII 可作為NMIBC 患者TURBT術后腫瘤復發(fā)的獨立預測指標，并且預測準確度高于NLR 和PLR，根據(jù)獨立危險因素構建的列線圖具有較高的預測價值。由于本研究只是一個單中心的回顧性研究，可能存在地域限制和病例的選擇偏倚。此外，外科醫(yī)生手術經驗的不同，也會導致患者術后腫瘤復發(fā)的差異，今后還需要大樣本、多中心的研究來驗證SII對NMBIC患者腫瘤復發(fā)的的預測價值。