周婉珠，晏峻峰

湖南中醫(yī)藥大學(xué)，湖南 長沙 410208

時(shí)間醫(yī)學(xué)是新近發(fā)展起來的一門醫(yī)學(xué)邊緣學(xué)科，主要研究人體生物節(jié)律及其在醫(yī)學(xué)上的應(yīng)用。2017年，3 位美國科學(xué)家成功分離果蠅的周期基因，在基因水平闡述了晝夜節(jié)律的分子作用機(jī)制，獲得諾貝爾生學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)，時(shí)間醫(yī)學(xué)迎來了新一輪研究熱潮。近10 年來，時(shí)間醫(yī)學(xué)相關(guān)研究文獻(xiàn)較多，增長較快，與新技術(shù)、新方法融合度高。本研究對近10 年來時(shí)間醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)進(jìn)行可視化圖譜分析，旨在梳理時(shí)間醫(yī)學(xué)的發(fā)展脈絡(luò)，把握時(shí)間醫(yī)學(xué)的研究現(xiàn)狀及熱點(diǎn)趨勢，為后續(xù)研究提供思路和方法。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)來源及篩選

檢索中國知識資源總庫（CNKI），采用“主題”字段精確搜索，檢索時(shí)段為2009 年1 月1 日－2019年11 月9 日。檢索式：SU='時(shí)間醫(yī)學(xué)'+'晝夜節(jié)律'+'月節(jié)律'+'日節(jié)律'+'年節(jié)律'+'子午流注'+'靈龜八法'+'飛騰八法'+'五運(yùn)六氣'+'時(shí)間生物學(xué)'+'天人相應(yīng)'+'時(shí)間治療學(xué)'+'時(shí)間養(yǎng)生學(xué)'+'時(shí)間護(hù)理學(xué)'+'時(shí)間診斷學(xué)'+'時(shí)間生理學(xué)'+'時(shí)間病理學(xué)'+'時(shí)間用藥學(xué)'+'時(shí)間服藥學(xué)'+'時(shí)間營養(yǎng)學(xué)'+'時(shí)間按摩導(dǎo)引學(xué)'，數(shù)據(jù)庫選擇“期刊”“碩士論文”“博士論文”，獲得文獻(xiàn)6008 篇。納入標(biāo)準(zhǔn)為包含與時(shí)間因素有關(guān)的文獻(xiàn)綜述和臨床應(yīng)用，時(shí)間醫(yī)學(xué)理論的研究包括宏觀和微觀兩方面，臨床應(yīng)用包括時(shí)間因素與診斷、治療、護(hù)理、預(yù)防、用藥和中醫(yī)藥特色治療上的關(guān)聯(lián)等。排除單獨(dú)論述時(shí)間因素或醫(yī)學(xué)活動的文獻(xiàn)。人工分析文獻(xiàn)內(nèi)容，剔除重復(fù)發(fā)表文獻(xiàn)、與主題無關(guān)的文獻(xiàn)，最終得到文獻(xiàn)6000 篇。

1.2 研究方法

將納入文獻(xiàn)以Refworks 格式導(dǎo)出，包含題名、作者、關(guān)鍵詞、研究機(jī)構(gòu)、發(fā)表年份、期刊等，采用軟件格式轉(zhuǎn)換功能完成數(shù)據(jù)格式轉(zhuǎn)換，導(dǎo)入CiteSpaceⅤ，設(shè)置分析時(shí)間為2009－2019 年，采用1 年分區(qū)法，Top N per slice 為50，即選取頻率由高到低排列的前50 項(xiàng)，剪切方式設(shè)置無，以作者、機(jī)構(gòu)、關(guān)鍵詞為節(jié)點(diǎn)進(jìn)行可視化，繪制知識圖譜，并進(jìn)行相應(yīng)的合作網(wǎng)絡(luò)分析和共現(xiàn)聚類分析，包括時(shí)間視圖。

2 結(jié)果與分析

2.1 作者分析

對數(shù)據(jù)分析可知，發(fā)表時(shí)間醫(yī)學(xué)相關(guān)研究的作者共1323 人，見圖1。作者排名前5 位分別為鄒勇（35）、賀娟（33）、顧植山（33）、楊威（30）、蘇穎（25）。連線2043 條，表明作者間的合作較多，以各自為中心形成了較大且聯(lián)系較密切的研究團(tuán)隊(duì)，合作度較高，其中以鄒勇為中心的合作網(wǎng)絡(luò)影響力較大，以馬文彬?yàn)橹行牡暮献骶W(wǎng)絡(luò)節(jié)點(diǎn)數(shù)量多，且馬文彬團(tuán)隊(duì)代表各年份的顏色均有體現(xiàn)，顯示該團(tuán)隊(duì)每個(gè)年份都有關(guān)于時(shí)間醫(yī)學(xué)的研究，研究具有延續(xù)性。

圖1 時(shí)間醫(yī)學(xué)相關(guān)文獻(xiàn)作者可視化圖譜

2.2 機(jī)構(gòu)分析

按所有作者機(jī)構(gòu)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)，時(shí)間醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的研究機(jī)構(gòu)共408 個(gè)，連線241 條，見圖2。發(fā)文量前10位的機(jī)構(gòu)為北京中醫(yī)藥大學(xué)（125）、中國中醫(yī)科學(xué)院中醫(yī)基礎(chǔ)理論研究所（101）、山東中醫(yī)藥大學(xué)（60）、成都中醫(yī)藥大學(xué)（53）、天津中醫(yī)藥大學(xué)（50）、長春中醫(yī)藥大學(xué)（46）、南京中醫(yī)藥大學(xué)（40）、廣州中醫(yī)藥大學(xué)（36）、龍砂醫(yī)學(xué)流派傳承工作室（33）、世界中醫(yī)藥學(xué)會聯(lián)合會（27）。以北京中醫(yī)藥大學(xué)、中國中醫(yī)科學(xué)院和山東中醫(yī)藥大學(xué)為中心組成了大的合作網(wǎng)絡(luò)，連線較多，合作密切。另以天津中醫(yī)藥大學(xué)、成都中醫(yī)藥大學(xué)和長春中醫(yī)藥大學(xué)為中心組成了較小的合作網(wǎng)絡(luò)。除了內(nèi)部學(xué)院及附屬醫(yī)院的合作外，各機(jī)構(gòu)間合作也較多，北京中醫(yī)藥大學(xué)和中國中醫(yī)科學(xué)院與其他機(jī)構(gòu)均有合作連線，但與形成具規(guī)模且有系統(tǒng)的合作網(wǎng)絡(luò)尚有差距。

2.3 關(guān)鍵詞分析

2.3.1 研究熱點(diǎn)

選擇“Keyword”節(jié)點(diǎn)類型，繪制時(shí)間醫(yī)學(xué)相關(guān)文獻(xiàn)關(guān)鍵詞圖譜，得到關(guān)鍵詞180 個(gè)，連線922 條，見圖3。頻次排名前10 位的關(guān)鍵詞為：晝夜節(jié)律（1101）、高血壓（613）、五運(yùn)六氣（479）、子午流注（402）、生物節(jié)律（247）、動態(tài)血壓（237）、血壓晝夜節(jié)律（225）、天人相應(yīng)（209）、動態(tài)血壓監(jiān)測（199）、靈龜八法（182）。中心度由高到低依次為：晝夜節(jié)律（0.23）、子午流注（0.21）、生物節(jié)律（0.20）、五運(yùn)六氣（0.18）、時(shí)間醫(yī)學(xué)（0.16）、高血壓（0.09）、天人相應(yīng)（0.08）、時(shí)間治療學(xué)（0.08）、失眠（0.08）、生物鐘（0.07）。從關(guān)鍵詞來分析，關(guān)于時(shí)間醫(yī)學(xué)的研究主要集中在以下兩方面：①時(shí)間醫(yī)學(xué)的理論研究包括晝夜節(jié)律、五運(yùn)六氣、子午流注、天人相應(yīng)、生物鐘基因等；②時(shí)間醫(yī)學(xué)的臨床應(yīng)用主要集中在高血壓、睡眠障礙和時(shí)間治療學(xué)。

對相關(guān)研究關(guān)鍵詞進(jìn)行聚類分析，得到時(shí)間醫(yī)學(xué)研究關(guān)鍵詞共現(xiàn)聚類網(wǎng)絡(luò)圖（見圖4）。聚類標(biāo)簽通常從標(biāo)題、摘要、關(guān)鍵詞中利用算法抽取，聚類序號與聚類大小成反比，模塊化Q 值和平均輪廓值是評價(jià)聚類合理性和有效性的重要指標(biāo)。通常認(rèn)為，Q＞0.3則聚類有效；平均輪廓值與聚類同質(zhì)性成正比，數(shù)值越高，聚類同質(zhì)性越好，平均輪廓值＞0.5 表明聚類具有合理性，＞0.7 表明聚類可信。時(shí)間醫(yī)學(xué)共現(xiàn)聚類網(wǎng)絡(luò)圖中Q 值為0.406 5，可知聚類劃分明顯，具有參考性。共聚為4 類（見表1），分別為高血壓、晝夜節(jié)律、子午流注和五運(yùn)六氣，且中心度均大于0.7，表明各聚類主題明顯，聚類文獻(xiàn)相似度較高，聚類可信度高。

圖2 時(shí)間醫(yī)學(xué)相關(guān)文獻(xiàn)機(jī)構(gòu)可視化圖譜

圖3 時(shí)間醫(yī)學(xué)相關(guān)文獻(xiàn)關(guān)鍵詞可視化圖譜

圖4 時(shí)間醫(yī)學(xué)相關(guān)文獻(xiàn)關(guān)鍵詞共現(xiàn)聚類網(wǎng)絡(luò)圖

表1 近10 年時(shí)間醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)關(guān)鍵詞聚類分析

2.3.2 研究前沿

以年份為X 軸，聚類為Y 軸，可視化方式選擇“timeline”，獲得時(shí)間線視圖（見圖5），以研究各聚類發(fā)展演變的時(shí)間跨度及研究進(jìn)度。視圖評價(jià)指標(biāo)Q＝0.406 5，S＝0.793 5，表明聚類效果良好。

從每個(gè)聚類的縱向發(fā)展來看，類0“高血壓”的發(fā)展從2009－2010 年主要研究高血壓的晝夜節(jié)律、血壓監(jiān)測，發(fā)展至2013 年研究高血壓與心力衰竭、慢性腎臟病的相關(guān)性，目前的研究重點(diǎn)在于晨峰血壓的控制、睡眠質(zhì)量的提高及臨床觀察。類1“晝夜節(jié)律”從2009－2013 年致力于研究生物節(jié)律，研究重點(diǎn)由生物節(jié)律現(xiàn)象逐漸演變到節(jié)律基因、褪黑激素和細(xì)胞水平的研究，近年重點(diǎn)研究疾病與晝夜節(jié)律的關(guān)系，重點(diǎn)研究的疾病包括類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、心律失常、腸道疾病及阿爾茨海默病。類2“子午流注”在發(fā)展前期同樣著重理論研究，包括靈龜八法、納子法和飛騰八法等，治療上側(cè)重失眠、偏頭痛、腦卒中，現(xiàn)階段理論研究的熱點(diǎn)為擇時(shí)治療、子午流注納支法，除針灸外還有穴位貼敷、艾灸等，側(cè)重于治療關(guān)節(jié)炎和腰椎間盤突出。類3“五運(yùn)六氣”的研究重點(diǎn)為理論研究，從“黃帝內(nèi)經(jīng)”“天人相應(yīng)”到各家包含時(shí)間因素的學(xué)術(shù)思想均有涉及，目前重點(diǎn)為五運(yùn)六氣與發(fā)病規(guī)律相結(jié)合應(yīng)用于臨床。

從時(shí)間橫向來看，每個(gè)聚類的發(fā)展在前期都有奠定理論基礎(chǔ)的過程，2009－2015 年的研究主要集中于高血壓的晝夜節(jié)律、生物鐘的發(fā)現(xiàn)，五運(yùn)六氣、子午流注、時(shí)鐘基因的研究，2015 年后研究由理論轉(zhuǎn)向臨床應(yīng)用，運(yùn)用時(shí)間醫(yī)學(xué)理論指導(dǎo)疾病的預(yù)測、診斷、治療和預(yù)后。

圖5 時(shí)間醫(yī)學(xué)相關(guān)文獻(xiàn)關(guān)鍵詞時(shí)間線視圖

3 討論

3.1 研究作者

時(shí)間醫(yī)學(xué)的研究人員眾多。鄒勇發(fā)文量最大，關(guān)注五運(yùn)六氣的理論研究，重點(diǎn)研究三陰三陽和開闔樞理論，五運(yùn)六氣的易學(xué)背景、立法背景及《黃帝內(nèi)經(jīng)》中五運(yùn)六氣的時(shí)空背景。賀娟主要研究五行學(xué)說的起源和形成及五運(yùn)六氣的周期思想，應(yīng)用客觀數(shù)據(jù)驗(yàn)證五運(yùn)六氣周期的合理性，該團(tuán)隊(duì)運(yùn)用小波分析法探討了北京市猩紅熱發(fā)病周期及其與五運(yùn)六氣周期的關(guān)聯(lián)性，獲取了猩紅熱周期的相關(guān)細(xì)節(jié)，深化了五運(yùn)六氣對疾病影響的研究[1-2]。研究者近年來較注重理論與現(xiàn)代臨床相結(jié)合，不斷探究新的結(jié)合點(diǎn)，如顧植山關(guān)注五運(yùn)六氣在疫病中的作用，楊威主要探討五運(yùn)六氣的原理及大數(shù)據(jù)時(shí)代五運(yùn)六氣的研究。

3.2 研究機(jī)構(gòu)

北京中醫(yī)藥大學(xué)發(fā)文量排名第一，主要研究五運(yùn)六氣、天人相應(yīng)和《黃帝內(nèi)經(jīng)》相關(guān)內(nèi)容，形成了分別以賀娟、趙慧輝、楊學(xué)智、郭霞珍為中心的機(jī)構(gòu)內(nèi)部作者合作網(wǎng)絡(luò)，且合作較密切。目前研究側(cè)重血壓晝夜節(jié)律、免疫功能、睡眠障礙和時(shí)間穴位。中國中醫(yī)科學(xué)院中醫(yī)基礎(chǔ)理論研究所的研究集中在《黃帝內(nèi)經(jīng)》、太陰濕土、天人相應(yīng)和王冰、劉完素提出的時(shí)間思想的臨床應(yīng)用上，目前關(guān)注時(shí)間與養(yǎng)生和藥物領(lǐng)域，形成了分別以楊威、于崢為中心的機(jī)構(gòu)內(nèi)部的作者合作網(wǎng)絡(luò)，作者間合作密切。山東中醫(yī)藥大學(xué)除了關(guān)注五運(yùn)六氣、《黃帝內(nèi)經(jīng)》、天人相應(yīng)、《傷寒論》、運(yùn)氣學(xué)說等理論外，還一直致力于研究血壓相關(guān)課題，發(fā)表了大量關(guān)于高血壓日節(jié)律、月節(jié)律、晝夜節(jié)律和高血壓治療相關(guān)的論文，目前側(cè)重于陰陽交、不寐、不得眠和中醫(yī)養(yǎng)生方向研究。

由此可見，時(shí)間醫(yī)學(xué)研究機(jī)構(gòu)較多，合作網(wǎng)絡(luò)良好，大部分以機(jī)構(gòu)內(nèi)部合作為主，中國中醫(yī)科學(xué)院和北京中醫(yī)藥大學(xué)的合作網(wǎng)絡(luò)正在逐漸形成，帶動著其他機(jī)構(gòu)的發(fā)展，其他機(jī)構(gòu)間的合作和交流有待加強(qiáng)。

3.3 研究熱點(diǎn)

通過分析時(shí)間醫(yī)學(xué)關(guān)鍵詞、聚類和時(shí)間線視圖，可以發(fā)現(xiàn)領(lǐng)域的研究熱點(diǎn)及發(fā)展趨勢。目前時(shí)間醫(yī)學(xué)研究熱點(diǎn)為子午流注、五運(yùn)六氣理論研究和高血壓晝夜節(jié)律的研究。

時(shí)間醫(yī)學(xué)理論的研究梳理了古籍中關(guān)于時(shí)間因素的學(xué)術(shù)思想，為后續(xù)的臨床研究奠定基礎(chǔ)。①對古代的天文歷法、物候、時(shí)間規(guī)律進(jìn)行梳理和總結(jié)，記錄古人對自然規(guī)律的認(rèn)識，這部分內(nèi)容來自于天人相應(yīng)和五運(yùn)六氣理論；②整理和記錄醫(yī)學(xué)古文獻(xiàn)的理法方藥中有關(guān)時(shí)間因素的內(nèi)容，研究古代時(shí)間節(jié)律對人體影響的認(rèn)識。目前研究較多的為《黃帝內(nèi)經(jīng)》《傷寒論》，同時(shí)以此為基礎(chǔ)研究人體病理生理節(jié)律。主要缺陷是未建立時(shí)間醫(yī)學(xué)大數(shù)據(jù)庫，各家理論說法不一，缺乏統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)。

高血壓的晝夜節(jié)律是現(xiàn)階段研究熱點(diǎn)，主要從高血壓的晝夜節(jié)律機(jī)制、動態(tài)血壓監(jiān)測、血壓變異性、靶器官損害、杓型高血壓與非杓型高血壓、高血壓的時(shí)間治療學(xué)等方面研究。有研究發(fā)現(xiàn)大部分心血管的晝夜節(jié)律活動與自主神經(jīng)功能密切相關(guān)，通過觀察靜息心率、心率減速力、心率變異評估自主神經(jīng)功能，有助于臨床醫(yī)師早期調(diào)控心率，恢復(fù)自主神經(jīng)功能，預(yù)防惡性事件的發(fā)生[3-4]。天津中醫(yī)藥大學(xué)的研究者關(guān)注血壓晝夜節(jié)律異常與靶器官損害相關(guān)性[5]，提倡擇時(shí)用藥治療高血壓[6]，并對石學(xué)敏院士的“活血散風(fēng)”針刺法治療難治性高血壓進(jìn)行總結(jié)[7]。

晝夜節(jié)律的主要研究團(tuán)隊(duì)是成都中醫(yī)藥大學(xué)，重點(diǎn)研究類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎與晝夜節(jié)律的相關(guān)性，探討擇時(shí)艾灸對類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎大鼠晝夜節(jié)律因子的影響機(jī)制[8]。本主題研究最多的是血壓晝夜節(jié)律之間的相關(guān)性，包括血壓晝夜節(jié)律分子機(jī)制、血壓晝夜節(jié)律的診斷價(jià)值和擇時(shí)用藥療效觀察等。

子午流注研究側(cè)重于子午流注針法尤其是納子法、納甲法的臨床觀察，常用于神經(jīng)精神類疾病、疼痛類疾病、心血管疾病、呼吸系統(tǒng)疾病、婦科病、兒科病、皮膚科疾病。天津中醫(yī)藥大學(xué)楊玥等[9]主要用NQ-1B 型電阻針灸測定儀驗(yàn)證子午流注針法納甲法、納子法、養(yǎng)子時(shí)刻注穴法間的關(guān)聯(lián)性，為從科學(xué)角度挖掘子午流注針法合理內(nèi)涵提供依據(jù)。成都中醫(yī)藥大學(xué)團(tuán)隊(duì)主要研究子午流注納支法穴位敷貼對老年性骨質(zhì)疏松癥在膝關(guān)節(jié)疼痛和平衡能力的療效評價(jià)[10-11]，且發(fā)現(xiàn)子午流注擇時(shí)五行音樂療法可有效提高慢性心力衰竭焦慮患者睡眠質(zhì)量[12]。

在五運(yùn)六氣的研究中，鄒勇[13]研究五運(yùn)六氣的起源和沿革，具體論及五運(yùn)六氣和歷法、時(shí)空、音律、易學(xué)背景，以及五運(yùn)六氣對人體壽命的影響和死亡率的研究。北京中醫(yī)藥大學(xué)研究者更注重觀察體質(zhì)、腎病、肝病、心病、脾胃病患者出生與發(fā)病運(yùn)氣的關(guān)系探析，發(fā)現(xiàn)不同系統(tǒng)疾病的發(fā)生與五運(yùn)六氣相關(guān)[14]。

3.4 研究前沿

目前研究前沿為時(shí)間醫(yī)學(xué)在不同疾病中的臨床應(yīng)用，主要包括高血壓、糖尿病、失眠、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、阿爾茨海默病、腰椎間盤突出、腸道疾病和雙相情感障礙等。主要研究方法是臨床對照試驗(yàn)和模型構(gòu)建，評價(jià)指標(biāo)以癥狀評估量表和實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)為主，結(jié)果揭示了基于時(shí)間醫(yī)學(xué)療法的有效性[15-22]。

理論方面從宏觀逐漸深入至微觀。韋曉等[23]基于沉默信息因子調(diào)節(jié)晝夜節(jié)律的研究進(jìn)展，提出未來需深入探討其在晝夜節(jié)律導(dǎo)致的衰老性疾病中的分子機(jī)制。張寅斌等[24]通過建立尾部懸吊大鼠模型，檢測大鼠腸系膜小動脈的舒張功能，研究模擬失重對大鼠腸系膜小動脈舒張功能晝夜節(jié)律的影響及血管舒張調(diào)控分子大電導(dǎo)鈣激活鉀離子信號的時(shí)間節(jié)律特征，發(fā)現(xiàn)該信號可調(diào)控大鼠腸系膜小動脈血管的晝夜節(jié)律變化。潘霄汝等[25]研究顯示，雌激素顯著調(diào)節(jié)體外培養(yǎng)人毛乳頭細(xì)胞生物鐘基因的表達(dá)水平，其生物學(xué)意義值得深入研究。薄文集等[26]通過對照實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，酸棗仁湯可改善6 月齡APP/PS1 雙轉(zhuǎn)基因癡呆小鼠的晝夜節(jié)律，酸棗仁湯組小鼠光照環(huán)境活動時(shí)間、黑暗環(huán)境活動時(shí)間和總活動時(shí)間顯著減少，其機(jī)制可能與其調(diào)節(jié)小鼠SCN 中節(jié)律基因Per1、Cry1、Bmal1、Clock mRNA 表達(dá)有關(guān)。王莉等[27]采用數(shù)據(jù)挖掘方法，發(fā)現(xiàn)出生在太陰濕土司天的人群更易患高血壓，中醫(yī)病機(jī)與寒濕交迫有密切關(guān)聯(lián)。以上研究從基因、分子機(jī)制角度闡述了時(shí)間醫(yī)學(xué)，并引入新的挖掘技術(shù)。

4 結(jié)語

有關(guān)時(shí)間醫(yī)學(xué)的研究文獻(xiàn)不斷增多，表明該領(lǐng)域受到較多關(guān)注，作者及機(jī)構(gòu)數(shù)量多、發(fā)文量較大的北京中醫(yī)藥大學(xué)和中國中醫(yī)科學(xué)院發(fā)揮了協(xié)同作用，且在內(nèi)部都形成了較為穩(wěn)定的合作網(wǎng)絡(luò)，機(jī)構(gòu)間成體系的合作網(wǎng)絡(luò)正在形成。

研究熱點(diǎn)由側(cè)重理論研究發(fā)展到側(cè)重臨床研究，由單一高血壓的時(shí)間治療療效評價(jià)發(fā)展至內(nèi)分泌、精神疾患和消化系統(tǒng)，研究方法從文獻(xiàn)研究到臨床觀察，再到實(shí)驗(yàn)甚至基因細(xì)胞模型構(gòu)建，說明時(shí)間醫(yī)學(xué)在臨床中的應(yīng)用不斷擴(kuò)大和深入，研究時(shí)間醫(yī)學(xué)微觀機(jī)制的趨勢正在緩慢形成，新技術(shù)、新方法的發(fā)現(xiàn)為時(shí)間醫(yī)學(xué)的研究注入了新活力。