張洪輝 王婷婷 王愛(ài)梅 張小敏 章新瓊

(安徽醫(yī)科大學(xué)護(hù)理學(xué)院，安徽 合肥 230601)

糖尿病是全球常見(jiàn)的慢性病之一。2019年全球糖尿病患病人數(shù)約為4.63億人，我國(guó)糖尿病患病人數(shù)1.16億人，預(yù)計(jì)2045年將達(dá)到1.47億人，其中90%以上為2型糖尿病(T2DM)[1]。2017年全球糖尿病致殘率位居第4[2]，糖尿病的管理給全球公共衛(wèi)生帶來(lái)巨大壓力。國(guó)際糖尿病聯(lián)盟估計(jì)全球每年的糖尿病相關(guān)醫(yī)療開(kāi)支為 7600 億美元。美國(guó)在2016年用于糖尿病的衛(wèi)生保健費(fèi)用達(dá)到1112億美元，占衛(wèi)生保健支出第3名[3]。而我國(guó)作為糖尿病人口最多的國(guó)家，在接受治療的患者中僅49%的患者將糖化血紅蛋白(HbA1c)控制在7%內(nèi)[4]，因此探索出一種高效經(jīng)濟(jì)的管理方式尤為重要。有研究[5]指出通過(guò)移動(dòng)醫(yī)療能有效改善疾病癥狀和節(jié)省醫(yī)患雙方的時(shí)間和花費(fèi)。隨著移動(dòng)信息技術(shù)的發(fā)展，以手機(jī)應(yīng)用程序(APP)為載體的移動(dòng)醫(yī)療興起，通過(guò)手機(jī)APP搜集患者結(jié)構(gòu)化的數(shù)據(jù)，動(dòng)態(tài)了解患者的健康狀況，并隨著社交媒體的影響力擴(kuò)大，還能實(shí)現(xiàn)知識(shí)和信息共享，形成同儕支持[6]。手機(jī)APP也被廣泛應(yīng)用在糖尿病管理中并取得顯著效果[7-8]。目前國(guó)內(nèi)外關(guān)于手機(jī)APP應(yīng)用于2型糖尿病患者的Meta分析中，納入文獻(xiàn)數(shù)量少[9]，納入低質(zhì)量研究[10-11]卻未以文獻(xiàn)質(zhì)量進(jìn)行亞組分析，將會(huì)對(duì)研究的證據(jù)等級(jí)造成影響。因此，本文通過(guò)累積Meta分析，對(duì)手機(jī)APP在T2DM患者血糖管理中的效果進(jìn)行探討，并通過(guò)試驗(yàn)序貫分析(trial sequential analysis,TSA)對(duì)累積Meta的結(jié)果進(jìn)行可靠性和真實(shí)性進(jìn)檢驗(yàn)，以期為后續(xù)臨床研究提供參考。

1 資料與方法

1.1文獻(xiàn)檢索策略 計(jì)算機(jī)檢索Web of Scince、PubMed、The Cochrane Library、CINAHL、EMabase、EBSCO、中國(guó)知網(wǎng)、萬(wàn)方、維普、CBM數(shù)據(jù)庫(kù)。檢索有關(guān)手機(jī)APP在T2DM患者血糖控制效果的RCT文獻(xiàn)。檢索時(shí)限為建庫(kù)到2020年2月。同時(shí)追溯納入文獻(xiàn)的參考文獻(xiàn)。中文檢索詞為糖尿病、2型糖尿??；APP、應(yīng)用軟件、應(yīng)用程序、移動(dòng)終端、隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)；英文檢索詞包括type 2 diabetes mellitus、diabetes mellitus、software、eHealth、electronic、smartphone、 mobile、 app、application、randomized controlled trial。采取主題詞結(jié)合自由詞進(jìn)行檢索。

1.2文獻(xiàn)納入標(biāo)準(zhǔn)與排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)研究對(duì)象滿足WHO 1999糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)的T2DM患者。(2)干預(yù)組措施：使用手機(jī)APP自我管理；對(duì)照組措施：常規(guī)自我管理。(3)結(jié)局指標(biāo)：糖化血紅蛋白(HbA1C)，空腹血糖(FBG)。(4)研究設(shè)計(jì)：隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(RCT)。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)使用非健康管理類APP干預(yù)，如短信、社交軟件等。(2)T2DM合并妊娠期糖尿病或其他嚴(yán)重心腦系統(tǒng)并發(fā)癥。(3)非公開(kāi)發(fā)表的文獻(xiàn)。(4)數(shù)據(jù)不全，重復(fù)發(fā)表、無(wú)法獲得全文的文獻(xiàn)。(5)非中、英文文獻(xiàn)。

1.3文獻(xiàn)篩選及資料提取 由兩名研究者獨(dú)立進(jìn)行文獻(xiàn)篩選、提取資料和交叉核對(duì)，如有分歧則與第3人討論后判斷。文獻(xiàn)篩選時(shí)首先閱讀標(biāo)題和摘要，排除明顯不相關(guān)的文獻(xiàn)，進(jìn)一步閱讀全文判斷是否符合。資料提取的主要內(nèi)容有：(1)納入研究的基本特征：年份、作者、國(guó)家、研究人群的基本特征、干預(yù)措施等。(2)結(jié)局指標(biāo)：提取終點(diǎn)時(shí)間HbA1c和FBG的數(shù)據(jù)。(3)文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)信息。

1.4文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià) 由兩名研究者根據(jù)針對(duì)RCT的Cochrane風(fēng)險(xiǎn)偏倚評(píng)價(jià)工具進(jìn)行獨(dú)立評(píng)價(jià)[12]。評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)包括：隨機(jī)序列的產(chǎn)生、分配隱藏、對(duì)研究者和研究對(duì)象實(shí)施盲法、對(duì)結(jié)局測(cè)量者實(shí)施盲法、結(jié)局?jǐn)?shù)據(jù)完整性、選擇性報(bào)告和其他偏倚。評(píng)價(jià)結(jié)果為低偏倚、不清楚和高偏倚。完全符合各項(xiàng)標(biāo)準(zhǔn)的,提示發(fā)生各種偏倚的風(fēng)險(xiǎn)較低,質(zhì)量為A級(jí)；部分滿足標(biāo)準(zhǔn)的,發(fā)生偏倚的風(fēng)險(xiǎn)為中度,質(zhì)量為B級(jí);完全不滿足標(biāo)準(zhǔn)的,發(fā)生偏倚的風(fēng)險(xiǎn)較高,質(zhì)量為C級(jí),予以排除。

1.5統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 本研究使用R 3.6.2(https://www.r-project.org/)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。若I2>50%，P<0.05表明研究間存在明顯異質(zhì)性，采用隨機(jī)效應(yīng)模型，反之則采用固定效應(yīng)模型。本研究結(jié)局指標(biāo)HbA1C、FBG皆為連續(xù)型變量，換算成統(tǒng)一度量衡單位后以加權(quán)均方差(Weighted mean difference,WMD)及95%置信區(qū)間(Weighted mean difference,WMD表示)。發(fā)表偏倚檢驗(yàn)采用漏斗圖聯(lián)合Egger’s定量檢查。Meta分析P<0.05具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。因?yàn)槔鄯eMeta分析重復(fù)顯著性檢驗(yàn)會(huì)使隨機(jī)誤差和假陽(yáng)性事件概率增大，故采用TSA 0.9軟件對(duì)累積Meta的真實(shí)性進(jìn)行評(píng)估[13]。TSA計(jì)算期望信息量(RIS)采用樣本量大小、α=0.05、β=0.20；如果納入TSA的研究包括低偏倚風(fēng)險(xiǎn)的研究，平均差和方差基于“低偏倚”的研究數(shù)據(jù)，如果納入研究均無(wú)低偏倚文獻(xiàn)，則根據(jù)合并效應(yīng)量的平均差和方差；異質(zhì)性矯正選擇“基于模型方差”。

2 結(jié)果

2.1文獻(xiàn)篩選流程 經(jīng)過(guò)篩選，最終保留12篇RCT[14-25]。文獻(xiàn)篩選流程圖，見(jiàn)圖1。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程圖

2.2納入文獻(xiàn)基本特征 見(jiàn)表1。

表1 納入文獻(xiàn)基本特征

2.3納入文獻(xiàn)方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià) 因?yàn)檠芯康男再|(zhì)導(dǎo)致很難對(duì)研究者和研究對(duì)象實(shí)施盲法，故在“對(duì)研究者和研究對(duì)象實(shí)施盲法”不予評(píng)價(jià)。經(jīng)評(píng)價(jià)，等級(jí)為A的有1篇[20]，其余為B，總體文獻(xiàn)質(zhì)量為中等及以上水平。具體見(jiàn)表2。

表2 納入文獻(xiàn)方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)

2.4Meta分析結(jié)果

2.4.1HbA1c 12篇文獻(xiàn)報(bào)告了HbA1c，納入1154人，其中APP組575人，對(duì)照組579人。異質(zhì)性檢驗(yàn)提示異質(zhì)性較低(I2=35%，P<0.001)，故采取連續(xù)變量的固定效應(yīng)模型。根據(jù)納入研究的時(shí)間進(jìn)行累積Meta分析，由累積Meta森林圖(圖2)觀察發(fā)現(xiàn)，當(dāng)納入2014年Waki 的研究時(shí)，首次出現(xiàn)顯著性結(jié)果，提示手機(jī)APP干預(yù)在控制HbA1c的效果優(yōu)于常規(guī)管理。并且隨著時(shí)間推進(jìn)，合并效應(yīng)量的取值波動(dòng)趨于穩(wěn)定，置信區(qū)間取值范圍逐漸縮窄，效應(yīng)量最終累積在[MD=-0.50,95%CI(-0.62，-0.37),P<0.001]。

圖2 HbA1c累積Meta森林圖

2.4.2FBG 5篇RCT報(bào)告了FBG，共納入467人，其中手機(jī)APP組229人，常規(guī)組338人。異質(zhì)性檢驗(yàn)提示無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(I2=0，P=0.02)。以發(fā)表時(shí)間為順序進(jìn)行累積Meta分析(圖3)，當(dāng)納入2019Yu的研究時(shí)，首次出現(xiàn)顯著性結(jié)果，并隨著時(shí)間推移，合并效應(yīng)量趨于穩(wěn)定，置信區(qū)間范圍逐漸縮窄，最終累計(jì)在[MD=-0.45 mmol /L-1,95%CI(-0.84，-0.06 mmol /L-1,P<0.05) ，說(shuō)明手機(jī)APP在控制FBG的效果優(yōu)于常規(guī)管理。

2.4.3敏感性和異質(zhì)性分析 采取剪補(bǔ)法進(jìn)行敏感性分析后并未增補(bǔ)文章數(shù)量，提示結(jié)果比較穩(wěn)定。進(jìn)行敏感性分析后，此處僅列出剔除后異質(zhì)性減小的研究，即第2項(xiàng)[15]、第8項(xiàng)[21]。剔除第2項(xiàng)研究后[I2=12%，MD=-0.47,95%CI(-0.60; -0.35),P<0.001]，剔除第8項(xiàng)研究后[I2=24%，MD=-0.55，95%CI(-0.69; -0.42),P<0.001]。通過(guò)觀察這兩項(xiàng)原始研究的基本信息、方法學(xué)信息，未發(fā)現(xiàn)明顯的異質(zhì)性來(lái)源，因此采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。

圖3 FBG累積Meta森林圖

2.4.4發(fā)表偏倚分析 對(duì)HbA1C這一指標(biāo)進(jìn)行發(fā)表偏倚檢驗(yàn)，通過(guò)漏斗圖定性觀察漏斗圖并不對(duì)稱(圖4)，可能存在發(fā)表偏倚。經(jīng)Egger’s定量檢查不存在發(fā)表偏倚(Z= -0.58,P= 0.56)。因此本研究不存在發(fā)表偏倚。

圖4 HbA1c發(fā)表偏倚漏斗圖

2.4.5試驗(yàn)序貫分析 在HbA1C中，見(jiàn)圖5，當(dāng)納入第4個(gè)研究時(shí)，累積Z曲線穿過(guò)了TSA界值，提示此時(shí)已經(jīng)可以證實(shí)手機(jī)APP管理在T2DM患者HbA1c中的效果優(yōu)于常規(guī)管理，當(dāng)納入第10個(gè)研究時(shí)，累積Z值線與RIS線相交，也驗(yàn)證了手機(jī)APP管理糖尿病的效果；在FBG中，見(jiàn)圖6，當(dāng)納入最后一個(gè)Sun的研究后累積Z曲線雖穿過(guò)傳統(tǒng)界值，但未達(dá)到TSA界值，且樣本量未達(dá)到RIS，表明累積Meta分析可能得到了假陽(yáng)性的結(jié)果，提示未來(lái)還需要開(kāi)展大樣本、高質(zhì)量的臨床試驗(yàn)。

圖5 HbA1C隨機(jī)序貫分析

圖6 FBG隨機(jī)序貫分析

3 討論

3.1手機(jī)APP用于糖尿病自我管理的效果 相比于常規(guī)“五駕馬車”管理模式，手機(jī)APP管理方式在其基礎(chǔ)上有著自由性、便利性、實(shí)時(shí)性、互動(dòng)性等優(yōu)點(diǎn)[27]，通過(guò)遠(yuǎn)程醫(yī)療模式，提高了健康意識(shí)并影響行為態(tài)度的轉(zhuǎn)變[28]，增加患者服藥依從性[29]，血糖良好的控制可能基于以上原因。本累積Meta分析主要目的是為了探討手機(jī)APP和常規(guī)管理在T2DM患者在血糖上控制的效果差異，并通過(guò)試驗(yàn)序列分析來(lái)驗(yàn)證效果的真實(shí)性。

3.1.1手機(jī)APP用于糖尿病自我管理能有效改善HbA1c水平 通過(guò)12項(xiàng)RCT的累積Meta分析得出使用手機(jī)APP能有效改善T2DM患者的HbA1C水平，與之前研究相比，HbA1c水平無(wú)太大差異[MD=-0.40% ,95%CI(-0.69 to -0.11%)][26]，且樣本量已經(jīng)達(dá)到RIS，但TSA畢竟只是一種提供參考的統(tǒng)計(jì)方法，是否要停止該類型的研究還要結(jié)合研究的具體背景。如本研究的納入人群平均年齡在50歲以上，對(duì)于青壯年T2DM患者應(yīng)用手機(jī)APP是否具有同樣效果我們不能盲目得出結(jié)論。

3.1.2手機(jī)APP用于糖尿病自我管理在控制FBG效果上有待檢驗(yàn) 5項(xiàng)FBG的Meta的合并效應(yīng)量支持手機(jī)APP管理，但累積Z曲線并未穿過(guò)TSA界值和RIS，得出顯著性結(jié)論有假陽(yáng)性和隨機(jī)誤差的風(fēng)險(xiǎn)。FBG和以前研究有差異[WMD=-0.35 mmol /L-1,95%CI(-0.84,0.13 mmol /L-1)][7]。可能因?yàn)閮烧哐芯慷贾患{入5項(xiàng)研究，樣本量較小，且本研究的FBG未達(dá)到TSA界值，結(jié)果存在假陽(yáng)性可能，在FBG效果上仍需更多的臨床試驗(yàn)來(lái)證實(shí)。

3.2局限性與對(duì)未來(lái)的啟示 本研究的原始文獻(xiàn)質(zhì)量等級(jí)多為B，大部分未實(shí)施分配隱藏和對(duì)結(jié)局測(cè)量者盲法，而這又影響著TSA樣本量的估算。因此我們?cè)诮Y(jié)局指標(biāo)的選擇上，選擇HbA1c和FBG這兩個(gè)客觀指標(biāo)，試驗(yàn)序貫分析計(jì)算RIS時(shí)采用低偏倚的文獻(xiàn)數(shù)據(jù)，旨在避免因?yàn)槲磳?shí)施盲法所帶來(lái)的風(fēng)險(xiǎn)。雖然本研究的異質(zhì)性不明顯，但納入文獻(xiàn)的研究之間HbA1c的基線水平差異較大，部分研究缺少原始基線數(shù)據(jù)，無(wú)法進(jìn)行異質(zhì)性來(lái)源分析，而這些異質(zhì)性在臨床又可能是一個(gè)切入點(diǎn)。有研究[7]根據(jù)異質(zhì)性亞組分析手機(jī)APP特定模塊對(duì)HbA1c的影響，可以在臨床中為我們重點(diǎn)發(fā)展具體的模塊提供參考。在試驗(yàn)設(shè)計(jì)階段，可以通過(guò)按照患病時(shí)間、用藥方式、隨訪時(shí)間等進(jìn)行分層[10,30]，來(lái)探索手機(jī)APP在控制HbA1c效果的影響因素。

綜上所述，通過(guò)應(yīng)用手機(jī)APP能改善T2DM患者的HbA1c和FBG水平。而HbA1c作為衡量血糖控制水平的金標(biāo)準(zhǔn)，充分肯定了手機(jī)APP管理效果，說(shuō)明以手機(jī)APP糖尿病管理模式值得推廣。