郭越 劉輝華 黃瑞

慢性萎縮性胃炎(chronic atrophic gastritis，CAG)是慢性胃炎的一種類型，腸上皮化生是指胃黏膜上皮細胞被腸型上皮細胞所代替，CAG及腸上皮化生與胃癌密切相關[1]?，F(xiàn)代醫(yī)學尚缺乏有效的逆轉(zhuǎn)腸化生方法[2]。近年來，中醫(yī)藥干預治療在逆轉(zhuǎn)腸上皮化生、防治癌變、預防復發(fā)等方面取得了顯著的成果[3]，因此，從中醫(yī)中尋找CAG伴腸上皮化生治療的新出路成為研究熱點。本文所用石斛養(yǎng)胃祛萎合劑來源于玉林民間驗方，迄今已作為協(xié)定處方在玉林市中醫(yī)醫(yī)院臨床應用超過5年。多年的臨床應用表明，該方對慢性胃炎、慢性胃炎伴腸上皮化生之胃陰不足證、胃絡瘀阻證患者具有很好的治療作用，且安全性好，深受廣大CAG伴腸上皮化生患者的好評。本文對此進行報道，旨在為中醫(yī)治療CAG伴腸上皮化生提供新思路，現(xiàn)報道如下。

1 對象與方法

1.1 對象

將玉林市中醫(yī)醫(yī)院脾胃科在2018年1月至2019年6月間收治的104例CAG合并腸上皮化生患者作為研究對象。按照隨機數(shù)表法將患者分為對照組和觀察組。對照組患者52例，男36例，女16例；年齡35～70歲，平均年齡(51.04±4.38)歲；病程1～8年，平均病程(3.24±0.72)年；萎縮程度：重度(病理活檢顯示固有腺體數(shù)減少2/3)者9例，中度(固有腺體數(shù)減少1/3～2/3)者30例，輕度(固有腺體數(shù)減少不足1/3)者13例；疾病類型：全胃多灶萎縮者3例，胃體萎縮者18例，胃竇萎縮者31例。觀察組患者52例，男37例，女15例；年齡35～70歲，平均年齡(50.3±4.24)歲；病程1～7年，平均病程(3.11±0.75)年；萎縮程度：重度者7例，中度者31例，輕度者14例；疾病類型：全胃多灶萎縮者4例，胃體萎縮者20例，胃竇萎縮者28例；兩組患者的一般資料統(tǒng)計學分析，差異性不顯著(P>0.05)，具有可比性。本研究通過本醫(yī)院倫理委員會批準。

1.2 診斷標準

(1)CAG的西醫(yī)診斷符合《慢性萎縮性胃炎中西醫(yī)結(jié)合診療共識意見(2017年)》[4]中的內(nèi)鏡診斷、病理診斷標準。胃鏡檢查下可示患者黏膜表面粗糙，有顆粒或結(jié)節(jié)增生，血管網(wǎng)明顯可見，且呈灰黃、灰白色，間有紅色斑點隆起；病理學檢查可示患者腺體萎縮，固有膜炎性反應或形成淋巴濾泡，黏膜肌底增厚，腸上皮化生;(2)中醫(yī)診斷符合《慢性萎縮性胃炎中醫(yī)診療共識意見》[5]中有關胃陰不足證、胃絡瘀阻證的診斷標準。

1.3 納入標準

(1)認知、溝通、精神、心理無障礙，能配合進行各種檢查治療者；(2)符合上述內(nèi)鏡診斷、病理診斷、中醫(yī)辨證診斷標準；(3)腺體萎縮后腺窩有腸上皮化生；(4)簽署知情同意書者。

1.4 排除標準

(1)胃癌變者；(2)合并肝腎功能障礙、免疫系統(tǒng)、凝血功能障礙性疾、全身嚴重感染性疾病者；(3)妊娠、哺乳期婦女；(4)合并其他部位腫瘤者；(5)胃腸手術(shù)史者；(6)合并胃潰瘍等其它可能影響觀察指標的疾患者；(7)有長期飲酒、吸煙、飲食辛辣、過熱食物史者；(8)近兩周內(nèi)有相關藥物治療史可能影響觀察結(jié)果判定者。

1.5 脫落、剔除標準

(1)失訪、自然退出者；(2)依從性差者；(3)治療過程中出現(xiàn)嚴重不良事件或突發(fā)事件不宜繼續(xù)研究者；(4)不符合納入標準而被誤納入者。

1.6 分組與治療

1.6.1 對照組 患者給予保護胃黏膜、抑酸等常規(guī)三聯(lián)療法，阿莫西林膠囊(石藥集團中諾藥業(yè)有限公司，國藥準字H13023964，規(guī)格：0.25 g)，0.5 g/次，2次/天；奧美拉唑腸溶膠囊(?？谄媪χ扑幑煞萦邢薰荆瑖帨首諬20059393，規(guī)格：20 mg)，20 mg/次，2次/天；克拉霉素片(廣東逸舒制藥股份有限公司，國藥準字H20059139，規(guī)格：0.125 g)，0.125 g/次，2次/天；2周為1個療程，連續(xù)治療6個療程。

1.6.2 觀察組 患者給予石斛養(yǎng)胃祛萎合劑治之，處方：鐵皮石斛20 g、刺五加50 g、三七10 g、石崖茶20 g、滿山香50 g，口服，每次1袋，每日1次，兩周為1個療程，連用1～2個療程。

1.7 觀察指標

1.7.1 療效評定標準 擬定：(1)治愈：癥狀、體征消失，內(nèi)鏡、病理組織學檢查提示正常；(2)顯效：各方面明顯改善，胃黏膜病變范圍縮小≥3/4；(3)有效：癥狀等明顯好轉(zhuǎn)，胃黏膜病變范圍縮小1/2～3/4；(4)無效：未見病情好轉(zhuǎn)，甚者加重。有效率=(治愈例數(shù)+顯效例數(shù)+有效例數(shù))/總例數(shù)×100%[5]。

1.7.2 胃蛋白酶原檢測 治療前、治療后采用酶聯(lián)免疫法(ELISA)檢測胃蛋白酶原I(pepsinogen I，PG I)、胃蛋白酶原II(pepsinogen II，PG II)水平，并計算PG I/PG II的比值。

1.7.3 胃黏膜組織病理學檢測 治療前、治療后由同一位資深病理科專家對胃黏膜組織病理學改變進行觀察，比較胃黏膜腸上皮化生、腺體萎縮變化。參照《中國慢性胃炎共識意見》[6]中直觀模擬評分法(visual analongue scale)分為：無(-)、輕度(+)、中度(++)、重度(+++)4個等級。(1)腸上皮化生：重度：占2/3以上；中度：占1/3～2/3；輕度：腸化區(qū)占腺體和表面上皮總面積1/3以下；無：無腸化；(2)腺體萎縮：重度：固有腺體數(shù)減少超過2/3，僅殘留少數(shù)腺體，甚至完全消失；中度：有腺體數(shù)減少介于原有腺體數(shù)的1/3～2/3之間；輕度：固有腺體數(shù)減少不超過原有腺體數(shù)的1/3；無：固有腺體數(shù)無減少。

1.7.4 血清因子檢測 治療前、治療后采用ELISA檢測血清中腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)、白細胞介素-32(interleukin-32，IL-32)、可溶性白細胞介素2受體(soluble interleukin-2 receptor，SIL-2R)水平，試劑盒購自北京中山生物工程有限公司，操作嚴格按照說明書進行。

1.7.5 不良反應觀察 觀察惡心、嘔吐、腹瀉、嗜睡、頭暈、頭痛、口干等不良反應的發(fā)生情況，以評價用藥安全性。

1.7.6 復發(fā)率測定 隨訪半年，統(tǒng)計治愈患者中復發(fā)情況。復發(fā)率=(隨訪3個月復發(fā)例數(shù)+隨訪6個月復發(fā)例數(shù))/總例數(shù)×100%。

1.8 統(tǒng)計學處理

2 結(jié)果

2.1 兩組患者臨床治療效果對比

觀察組、對照組的臨床有效率分別為92.31%(48/52)、75.00%(39/52)；與對照組相比，觀察組有效率更高，且差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。結(jié)果見表1。

表1 兩組CAG合并腸上皮化生患者的總有效率比較

2.2 兩組患者胃蛋白酶原水平比較

治療后，觀察組患者的胃蛋白酶原水平改善優(yōu)于對照組，血清中PG I、PG I/PG II水平顯著高于對照組，PG II水平顯著低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。結(jié)果見表2。

表2 兩組CAG合并腸上皮化生 患者治療前后血清中胃蛋白酶原的水平比較

2.3 兩組患者胃鏡下病理組織學結(jié)果比較

治療后，兩組患者的胃鏡病理組織學結(jié)果較治療前均有所改善，治療組陰性例數(shù)達38例(73.08%)，而對照組陰性例數(shù)22例(42.31%)；與對照組比較，治療后觀察組患者腸上皮化生、腺體萎縮等的改善效果更明顯，且差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。結(jié)果見表3、表4。

表3 兩組CAG合并腸上皮化生 患者病理組織學檢查胃鏡下腸上皮化生陽性例數(shù)比較

表4 兩組CAG合并腸上皮化生 患者病理組織學檢查胃鏡下腺體萎縮陽性例數(shù)比較

2.4 兩組患者血清中炎性狀態(tài)相關指標對比

治療后，兩組CAG合并腸上皮化生患者的炎癥相關指標都有所下降；與對照組比較，觀察組患者血清中炎癥相關指標TNF-α、IL-32、SIL-2R均顯著降低，差異性有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。結(jié)果見表5。

表5 兩組CAG合并腸上皮化生 患者血清中炎性指標TNF-α、IL-32、SIL-2R的比較

2.5 兩組患者不良反應、復發(fā)率比較

兩組患者治療過程中未見明顯不良反應。隨訪半年，觀察組治愈30例患者中，復發(fā)2例，復發(fā)率6.67%；對照組治愈19例患者中，復發(fā)5例，復發(fā)率26.32%，觀察組復發(fā)率較對照組低，但差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。結(jié)果見表6。

表6 兩組CAG合并腸上皮化生患者復發(fā)率比較

3 討論

CAG伴腸上皮化生是臨床消化系統(tǒng)常見疾病，因其易癌變的特性，被公認為胃癌的癌前病變?，F(xiàn)代醫(yī)學普遍認為，胃癌的發(fā)展呈現(xiàn)“正常胃黏膜→慢性淺表性胃炎→CAG→腸上皮化生→異型增生→胃癌”的一個病理過程，腸上皮化生是胃癌發(fā)生的主要病理環(huán)節(jié)[7]。目前，西醫(yī)無法逆轉(zhuǎn)腺體萎縮、阻斷該過程，僅以PPI及內(nèi)鏡隨訪為主[8]。因此，開發(fā)療效確切、毒副作用小、價位低、市場需求量大的制劑是目前解決慢性胃炎伴腸上皮化生、甚至是胃癌發(fā)生的關鍵。近年來，中醫(yī)藥被報道干預治療CAG伴腸上皮化生凸顯出明顯的優(yōu)勢，不僅可以阻斷其進一步發(fā)展，亦可逆轉(zhuǎn)其病理改變，是防治胃癌的新途徑[9]。

中醫(yī)學中并無“CAG”“腸上皮化生”等病名，臨床上多據(jù)其癥狀表現(xiàn)而歸為“胃痛”“痞滿”“嘈雜”“吐酸”等病范疇，其病在脾胃，為本虛標實之證。患者多纏綿難愈，邪毒未盡，久病化熱入里，損傷胃陰，陰不制陽，而見虛火灼胃之證，加之久病血傷入絡，漸至成瘀，致胃絡瘀痹，胃失滋養(yǎng)，日久胃黏膜變薄，腺體變異，終至萎縮[10]?？梢?，胃陰不足、瘀血阻絡是其臨床多見的病機特點，血瘀、濁毒是最重要的病理因素，是疾病發(fā)生發(fā)展甚至惡化的關鍵[11]。臨床治之以益氣養(yǎng)陰、化瘀解毒為大法。石斛養(yǎng)胃祛萎合劑是玉林市中醫(yī)醫(yī)院專為慢性胃炎、慢性胃炎伴腸上皮化生而設，方由鐵皮石斛、刺五加、三七、石崖茶、滿山香五味中藥組成，石斛主益胃生津，滋陰清熱；相關報道證實，鐵皮石斛能有效改善胃組織腺體萎縮、不典型增生、腸化，促使病變胃黏膜恢復正常，起到改善乃至逆轉(zhuǎn)CAG的作用[12]。刺五加、三七主化瘀通絡；現(xiàn)代藥理研究證實，刺五加多糖可明顯延長小鼠的痛閾值，發(fā)揮鎮(zhèn)痛、抗炎作用，且能改善免疫器官指數(shù)，調(diào)節(jié)相關免疫細胞因子水平[13]。三七總皂苷被報道可減輕胃黏膜損傷[14]。石崖茶、滿山香為特色藥，使用歷史悠久，石崖茶主利水消腫、祛濕解毒；相關報道證實，石崖茶具有抗腫瘤、抗菌、抗氧化等活性，能誘導細胞凋亡，防治CAG癌前病變[15]。滿山香主行氣止痛、活血散瘀；體外抗腫瘤實驗證明，其對腫瘤細胞增殖有明顯的抑制作用[16]。諸藥合用，攻補兼施，使胃陰得養(yǎng)，津液來復，胃絡得痛，諸癥自愈。本次研究結(jié)果顯示，與應用常規(guī)西藥相比，加用石斛養(yǎng)胃祛萎合劑在改善PG分泌量、胃鏡病理組織學結(jié)果方面臨床效果更好?，F(xiàn)代醫(yī)學認為，胃黏膜炎癥反應可導致胃黏膜的表層受損，影響胃黏膜中的腺體的分泌功能，誘導PG分泌下降，PG I/PGⅡ降低[17]。因此，PG分泌量變化是臨床判定胃黏膜修復程度的有效指標。另外，胃黏膜萎縮與腸上皮化生是誘發(fā)CAG出現(xiàn)病理性變化的主要因素，理論上阻斷胃黏膜萎縮與腸上皮化生被認為是有效規(guī)避胃癌的治療方式[18]。本文中，兩組患者經(jīng)治療后腸上皮化與胃黏膜萎縮程度均有所緩解，以觀察組改善更明顯，進一步說明石斛養(yǎng)胃祛萎合劑更利于改善胃黏膜腸化生，逆轉(zhuǎn)胃黏膜萎縮。另外，二者均未見明顯不良反應，但以觀察組復發(fā)率相對更低，但差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，提示石斛養(yǎng)胃祛萎合劑的遠期效果與常規(guī)西藥相當，用藥安全可靠，分析復發(fā)率相對較低的原因可能與石斛養(yǎng)胃祛萎合劑謹守病機、藥證相應，更利于從“胃陰不足、瘀血阻絡”的根本入手論治該病，且注重整體調(diào)治有關，效果理想。

前期基礎研究證實，作為一種慢性炎癥病變，多種炎癥介質(zhì)參與CAG的病情進展。TNF-α作為促炎因子，可使胃上皮細胞發(fā)生凋亡，引起組織受損；IL-32作為促炎因子可損及胃黏膜的表層，參與了胃黏膜的炎癥反應[19]；SIL-2R屬于活化的單核細胞與淋巴細胞分泌形成的多肽，通過與IL-2R聯(lián)合，優(yōu)化T淋巴細胞的增殖，進一步抑制機體免疫[20]。本文中，CAG伴腸上皮化生患者血清中TNF-α、IL-32、SIL-2R等炎癥相關指標均呈現(xiàn)異常高表達的狀態(tài)，提示CAG伴腸上皮化生患者存在一定程度的胃黏膜炎癥反應，與路偉偉[21]報道結(jié)果一致。本文深入分析可知，石斛養(yǎng)胃祛萎合劑在抑制血清中TNF-α、IL-32、SIL-2R等炎癥介質(zhì)表達方面具有更好的效果，可推斷石斛養(yǎng)胃祛萎合劑促進CAG伴腸上皮化生患者胃黏膜修復效果更好的部分機制可能與通過抑制TNF-α、IL-32、SIL-2R等表達而減輕胃黏膜微炎癥狀態(tài)有關。分析原因與方中中藥的藥理作用有關。鐵皮石斛多糖被報道可通過下調(diào)TNF-α、IL-6等炎癥介質(zhì)的分泌和相關mRNA的表達而發(fā)揮抗胃黏膜損傷作用[22]；動物實驗研究證實，刺五加多糖、刺五加苷等有效成分可降低胃腸黏膜炎癥反應，促進腸道機械和免疫屏障功能的完整性[23]；三七總皂苷被報道可抑制炎性反應，延緩胃黏膜組織的惡性進展，保護胃黏膜[24]。

綜上所述，石斛養(yǎng)胃祛萎合劑符合CAG伴腸上皮化生患者“胃陰不足、胃絡瘀阻”的病機特點，治法方藥體現(xiàn)出地方民族特色，更利于促進胃黏膜萎縮與腸上皮化生的良好轉(zhuǎn)歸，修復胃黏膜效果理想，初步分析其機制可能與抑制血清中TNF-α、IL-32、SIL-2R等炎癥介質(zhì)分泌以減輕胃黏膜炎癥損傷有關，用藥安全可靠，具有良好的應用前景，值得臨床推廣運用。