陳晨，鐘明麗，成驄，楊雪梅，魏洪霞

(1．南京中醫(yī)藥大學(xué)附屬南京醫(yī)院感染性疾病科，江蘇 南京 211132； 2. 南京醫(yī)科大學(xué)公共衛(wèi)生學(xué)院，江蘇 南京 211166)

獲得性免疫缺陷綜合征(acquired immune deficiency syndrome，AIDS)即艾滋病，是由人類免疫缺陷病毒(human immunodeficiency virus，HIV)感染引起的一種全身性疾病，在世界范圍內(nèi)廣泛傳播。我國2011至2019年共報(bào)告HIV/AIDS患者死亡241 019例[1]，在沒有疫苗和徹底治愈療法的情況下，抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療(antiretroviral therapy，ART)是HIV/AIDS患者得以長期存活的唯一手段。我國實(shí)施免費(fèi)抗病毒治療顯著降低了HIV/AIDS患者的死亡率，同時(shí)極大地減輕了患者的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。但一線治療方案病毒學(xué)失敗仍是一個(gè)挑戰(zhàn)性問題，部分患者因轉(zhuǎn)換免費(fèi)二線方案而藥物不良反應(yīng)大、依從性差，或是換用自費(fèi)藥物后經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)加重等各種原因再次出現(xiàn)治療失敗、停藥。本研究旨在探討南京地區(qū)HIV/AIDS患者一線治療失敗相關(guān)因素，做好提前預(yù)警，降低一線治療的失敗率，減輕患者更換藥物的負(fù)擔(dān)。

1 對象和方法

1.1 研究對象

收集2016年1月至2019年9月在南京市第二醫(yī)院感染科門診啟動(dòng)一線抗病毒治療并隨訪至2020年3月的HIV/AIDS患者，其中有耐藥基因檢測證實(shí)一線抗病毒治療失敗、更換含有洛匹那韋/利托那韋(LPV/r)的免費(fèi)二線方案者為治療失敗組，該組已排除無耐藥基因檢測證實(shí)非核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑(non-NRTIs，NNRTIs)耐藥、更換自費(fèi)藥物、因藥物不良反應(yīng)更換含LPV/r的免費(fèi)二線治療方案的患者；持續(xù)病毒抑制的患者為對照組。納入標(biāo)準(zhǔn)：經(jīng)當(dāng)?shù)丶膊☆A(yù)防控制中心確診HIV抗體陽性；在我院啟動(dòng)初始治療、持續(xù)隨訪至少半年。排除標(biāo)準(zhǔn)：失訪、死亡、中途轉(zhuǎn)入或轉(zhuǎn)出。所有參與者均簽署知情同意書。

1.2 研究方法

采用回顧性隊(duì)列研究，對比治療失敗組和對照組患者的基線人口學(xué)和隨訪資料，包括性別、年齡、婚姻狀況、體重指數(shù)、傳播途徑、CD4+T淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)、病毒載量等，分析患者發(fā)生一線方案治療失敗的相關(guān)因素。本研究所涉及的實(shí)驗(yàn)室檢測項(xiàng)目均由南京市第二醫(yī)院獨(dú)立完成，其中耐藥基因檢測采用in-house方法。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用SPSS 24.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)量資料用中位數(shù)和四分位間距[Q2,(Q1,Q3)]描述；計(jì)數(shù)資料用頻數(shù)和構(gòu)成比描述。以治療失敗作為因變量，HIV/AIDS患者基本情況為自變量，通過單因素或多因素Logistic回歸分析 HIV/AIDS患者發(fā)生一線治療失敗的相關(guān)危險(xiǎn)因素。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 基線和隨訪資料比較

1 739例HIV/AIDS患者均滿足每季度至少一次的按期隨訪，有44例(2.5%)患者耐藥基因檢測報(bào)告證實(shí)病毒學(xué)失敗更換含LPV/r的免費(fèi)二線治療方案，其中93.2%為男性，發(fā)現(xiàn)一線治療失敗距離啟動(dòng)初始方案的時(shí)間間隔為6.0～13.8個(gè)月。44例(100%)患者均存在NNRTIs耐藥，其中38例(86.4%)同時(shí)有NRTIs耐藥。治療失敗組患者中基線CD4+T淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)<200個(gè)/μL的有39例(88.6%)，基線病毒載量≥1×105拷貝/mL的有23例(52.3%)。見表1。

表1 HIV/AIDS患者治療失敗組及對照組基本情況和治療失敗的單因素分析 n(%)

續(xù)表1

2.2 一線治療失敗因素分析

2.2.1 單因素分析 體重指數(shù)、基線CD4+T淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)、CD4+T淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)峰值、基線病毒載量、從確診HIV感染到治療間隔時(shí)長可能與HIV/AIDS患者治療失敗有關(guān)(P均<0.05)。見表1。

2.2.2 多因素分析 多因素Logistic回歸分析采用似然比檢驗(yàn)法，結(jié)果顯示，基線CD4+T淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)<200個(gè)/μL (OR=13.105，95%CI：5.025～34.176)和基線病毒載量≥1×105拷貝/mL (OR=2.491，95%CI：1.210～5.128)是治療失敗的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。見表2。

表2 HIV/AIDS患者治療失敗的多因素分析

3 討論

研究發(fā)現(xiàn)，符合免疫學(xué)和(或)病毒學(xué)失敗標(biāo)準(zhǔn)并轉(zhuǎn)換為二線治療方案的HIV/AIDS患者與非轉(zhuǎn)換者相比，死亡率顯著升高，且更易出現(xiàn)失訪。究其原因，二線方案的耐受性更差，或長時(shí)間接受ART后難以維持治療依從性[2-3]。因此，一線方案得以成功維系至關(guān)重要。

一項(xiàng)全球多中心耐藥性研究顯示，低收入和中等收入地區(qū)接受ART患者中，CD4+T淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)較低者逆轉(zhuǎn)錄酶突變頻率較高，一旦含有替諾福韋的一線治療方案出現(xiàn)病毒學(xué)失敗后，大部分患者出現(xiàn)了廣泛的耐藥性[4]。國內(nèi)外研究均證實(shí)低基線CD4+T淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)是病毒學(xué)失敗的重要影響因素，這些患者即便換用二線方案，仍會(huì)出現(xiàn)較高的失敗率[3, 5-6]。本研究也顯示，基線CD4+T淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)較低的患者更容易發(fā)生治療失敗。由此可見，早治療、盡早獲得免疫重建是保證一線方案治療成功、改善患者長期生存率的關(guān)鍵。

HIV/AIDS患者發(fā)生免疫重建不良可能與多種因素有關(guān)，例如基線 CD4+T淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)較低、年齡較大、啟動(dòng) ART 時(shí)間較晚等[7]。隨著HIV篩查覆蓋面的擴(kuò)大和抗病毒治療時(shí)機(jī)的不斷更新，雖然已經(jīng)有越來越多的HIV/AIDS患者早發(fā)現(xiàn)和早治療，但仍是冰山一角，十余年來我國成年HIV/AIDS患者晚發(fā)現(xiàn)比例較高的問題仍未得到有效改善[8]。南京地區(qū)老年HIV/AIDS病例的晚發(fā)現(xiàn)比例雖然呈下降趨勢，但依然維持在一個(gè)較高的水平[9]。這類人群主要是因機(jī)會(huì)性感染或其他性傳播疾病首診，除了低基線CD4+T淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)，合并用藥多、難以耐受藥物不良反應(yīng)和依從性差，都有可能導(dǎo)致治療失敗、免疫功能難以改善。

本研究證實(shí)基線高病毒載量的患者更易出現(xiàn)病毒學(xué)失敗，這與國內(nèi)外多項(xiàng)研究結(jié)果相似[10-12]，甚至即便強(qiáng)化依從性教育，基線病毒載量≥1×105拷貝/mL患者的病毒學(xué)失敗概率仍然很高[11]。病毒載量越高，越有可能利于病毒的復(fù)制和耐藥株的出現(xiàn)，高病毒載量也會(huì)消耗人體營養(yǎng)，使患者消瘦、易并發(fā)感染，從而形成惡性循環(huán)[13]。對于此類患者，治療前基線耐藥檢測、治療后病毒載量的嚴(yán)密監(jiān)測很重要，可以及早發(fā)現(xiàn)耐藥，更換有效的治療方案。

本研究通過單因素分析發(fā)現(xiàn)低體重、CD4+T淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)峰值<200個(gè)/μL、拖延啟動(dòng)初始治療的時(shí)間都可能是一線治療失敗的危險(xiǎn)因素，在多因素分析中差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義可能與樣本量不足、部分?jǐn)?shù)據(jù)缺失有關(guān)。提示需要對這些人群提高警惕，優(yōu)化患者自HIV確診、轉(zhuǎn)介至治療的流程，盡可能做到“發(fā)現(xiàn)即治療”。

關(guān)于治療失敗的因素分析，除了本研究涉及的HIV病毒載量水平和CD4+T淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)隨著治療時(shí)間變化的趨勢等因素，依從性、基線耐藥基因檢測結(jié)果、是否存在劣勢耐藥株突變等也可能與病毒學(xué)失敗相關(guān)[11,14]。本研究中大部分患者早年啟動(dòng)ART時(shí)我院尚未普及基線耐藥基因檢測，造成結(jié)果缺失，而臨床常用的耐藥基因檢測方法靈敏度低，尚需使用深度測序檢測劣勢耐藥株，臨床普及性較低?；颊叩囊缽男宰鳛橛绊懼委熓〉闹匾蛩刂唬墙窈笱芯康闹攸c(diǎn)和難點(diǎn)，涵蓋了社會(huì)經(jīng)濟(jì)因素、患者生理心理因素和藥物負(fù)擔(dān)等方面[6,11,15]。一項(xiàng)在南京地區(qū)開展的HIV/AIDS患者抗病毒治療依從性及影響因素的橫斷面調(diào)查研究顯示，抗HIV治療藥物不良反應(yīng)、WHO分期較診斷時(shí)降低和吸煙是影響依從性的危險(xiǎn)因素[16]。但依從性行為是一種影響因素復(fù)雜的動(dòng)態(tài)行為，此類研究涉及面廣，至今尚無明確的評判標(biāo)準(zhǔn)，且信息采集難度較大，故本地區(qū)一線治療失敗相關(guān)因素的分析研究有待進(jìn)一步細(xì)化，以便更好地指導(dǎo)基層定點(diǎn)醫(yī)療機(jī)構(gòu)預(yù)警治療失敗的發(fā)生，尤其是整合酶抑制劑獲取困難的地區(qū)，減輕患者使用抗病毒藥物的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，保證一線方案的治療成功率，維持患者長期生存，早日實(shí)現(xiàn)聯(lián)合國艾滋病規(guī)劃署新的“95-95-95”目標(biāo)。

致謝：感謝艾滋病健康基金會(huì)(AIDS Healthcare Foundation，AHF)對本研究的支持。