謝立平 介評

(浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第一醫(yī)院泌尿外科，浙江杭州 310003)

前列腺癌是一種高度異質(zhì)性的疾病，但目前仍被作為單一、同質(zhì)性疾病進行管理，主要原因是缺乏有效的生物標志物，因此急需將疾病的分子生物學(xué)特征與預(yù)期的臨床病程進展聯(lián)系起來。雖然雄激素受體(androgen receptor，AR)長期以來一直是治療的主要靶點，但大約60%的患者存在其他分子信號通路的改變，因此存在潛在可干預(yù)的新型治療靶點。這些潛在的預(yù)后或預(yù)測標志物，如果得到有效驗證，可有利于臨床治療方案的選擇，有望改善晚期前列腺癌患者的臨床治療效果。該文(COUЙAGO F，LPEZ-CAMPOS F，DAZ-GAVELA AA，et al.Clinical applications of molecular biomarkers in prostate cancer.Cancers.https://doi.org/10.3390/cancers12061550.)對上述內(nèi)容進行重點介紹。

1 DNA修復(fù)缺陷

在轉(zhuǎn)移性去勢抵抗性前列腺癌(metastatic castration-resistant prostate cancer，mCRPC)患者中，大約25%存在DNA修復(fù)相關(guān)的基因突變，即已知的DNA損傷修復(fù)(DNA damage repair，DDR)基因。其中12%到16%是胚系突變。BRCA2是目前已知突變基因中最常見的一種(包括胚系和體細胞突變)。Ⅲ期PROfound試驗擁有數(shù)量最多的前列腺腫瘤標本(n=2 792)，對這些標本的DDR相關(guān)基因的突變進行了篩選。結(jié)果顯示，奧拉帕利對接受化療和雄激素信號通路抑制劑(androgen signalling inhibitor，ARSi)后出現(xiàn)進展的mCRPC患者是有效的。此外，28%的腫瘤樣本中有同源重組修復(fù)基因(homologous recombination repair，HRR)基因突變，27%的原發(fā)腫瘤和32%轉(zhuǎn)移病灶中均檢測到突變。將這個結(jié)果和最近由MATEO等人發(fā)表的結(jié)果(在61例mCRPC患者中，DDR缺陷出現(xiàn)的比例在局限性腫瘤的活檢樣本和晚期再活檢的樣本中是相近的)一起綜合考量，我們推斷：在前列腺腫瘤中，HRR通路的突變發(fā)生于腫瘤的早期階段。與局限性前列腺癌相比，其在去勢抵抗性前列腺癌疾病中的發(fā)生率明顯更高，這表明HRR突變與前列腺癌的惡性程度存在相關(guān)性。

在mCRPC患者中，DDR突變是聚核糖聚合酶(poly ADP-ribose polymerase，PARP)抑制劑和鉑類化療藥物有效的生物標志物。另外還有多項臨床試驗正在對不同PARP藥物對疾病的不同階段的療效進行評估(表1)。由此可見，篩查這些突變可以了解患者的遺傳背景和為患者提供合適的臨床治療方案的選擇提供有價值的數(shù)據(jù)支持。

表1 正在進行的臨床試驗評估聚核糖聚合酶(PARP)抑制劑對mCRPC患者的療效

TOPARP-B試驗是一項評估奧拉帕利對曾接受過一種或兩種紫杉烷化療方案且攜帶DDR基因突變的mCRPC患者(n=98)的療效的試驗。高劑量組(400 mg)的客觀緩解率略高(54%vs.39.1%)?；谥委熛嚓P(guān)的不良反應(yīng)發(fā)生，37%的高劑量組的患者下降到300 mg劑量。BRCA1/2突變的患者呈現(xiàn)出最好的治療應(yīng)答，影像學(xué)和生化應(yīng)答率分別為52%和77%。

TRITON2和GALAHAD是另外兩種PARP抑制劑盧卡帕利(rucaparib)和尼拉帕利治療難治性mCRPC患者的臨床試驗，其初步結(jié)果證實了PARP抑制劑盧卡帕利和尼拉帕利的療效。并且有效率似乎不受突變類型的影響。這一發(fā)現(xiàn)和JONSSON等人最近發(fā)表的研究結(jié)果一致。JONSSON等人的研究在17 000多例患者(包括1 042例前列腺癌患者)中評估了BRCA1和BRCA2突變的作用。發(fā)現(xiàn)在前列腺癌患者中，無論發(fā)生何種類型的突變(胚系、體細胞、單等位基因或雙等位基因)，PARP抑制劑的臨床治療獲益是相似的。

Ⅲ期PROfound試驗用于評估既往ARSi(醋酸阿比特龍或恩扎盧胺)治療失敗且攜帶DDR突變的mCRPC患者行PARP抑制劑治療的臨床療效。根據(jù)基因突變類型將患者分為兩個隊列(隊列A：BRCA1/2和ATM，隊列B:BARD1、BRIP1、CDK12、CHEK1、CHEK2、FANCL、PALB2、PPP2R2A、RAD51B、RAD51C、RAD51D和RAD54L)，再按照隨機分組原則分成奧拉帕利組或ARSi組。在隊列A中，奧拉帕利治療組的影像學(xué)無進展生存期(radiographic progression-free survival，rPFS)(主要終點)為7.4個月，而阿比特龍或恩扎盧胺治療組為3.9個月(HR 0.34；95%CI：0.25～0.47，P<0.001)。從探索性終點來看，BRCA2似乎是奧拉帕利療效的最佳預(yù)測因子，但是由于近28%的組織樣本不適合測序，因此ctDNA的檢測也是一種替代方法。另外微衛(wèi)星不穩(wěn)定性(microsatellite instability，MSI)的存在有增加免疫治療的療效的可能性。

2017年，美國食品藥品監(jiān)督管理局(Food and Drug Administration，F(xiàn)DA)批準帕博利珠單抗用于治療錯配修復(fù)缺陷(deficient mismatch repair，dMMR)或微衛(wèi)星不穩(wěn)定性(microsatellite instability，MSI)的患者，不限定腫瘤來源。

2 PTEN缺失和PI3K/AKT激活

PTEN缺失是前列腺癌中最常見的基因突變之一，約40%的去勢抵抗性患者存在PTEN缺失，導(dǎo)致PI3K/AKT通路過度激活，進而與AR信號通路過表達和預(yù)后差相關(guān)。這為開發(fā)包括mCRPC患者的AR靶向治療和PI3K/AKT抑制劑的聯(lián)合治療提供了理論基礎(chǔ)。

一項隨機Ⅱ期臨床試驗發(fā)現(xiàn)，阿比特龍聯(lián)合帕他色替(ipatasertib)——AKT抑制劑治療PTEN缺失的mCRPC患者的影像學(xué)無進展生存期明顯改善。盡管這些數(shù)據(jù)有待Ⅲ期臨床試驗(NCT03072238)的進一步驗證。

3 雄激素受體

在前列腺癌患者中觀察到的其他常見變異是與AR信號通路直接相關(guān)的變異。AR突變在去勢抵抗性前列腺癌早期中并不常見。這些突變絕大多數(shù)出現(xiàn)在抑制雄激素信號通路的治療后(T878A、F877L等)，或因長期暴露于糖皮質(zhì)激素治療后(L702H)。液體活檢中存在這些突變，它們與雄激素信號通路抑制劑治療的耐藥性相關(guān)，如阿比特龍和恩扎盧胺。

近年認為對晚期前列腺癌的生物學(xué)研究有助于更好地了解疾病的特性，目前已有一些研究驗證了不同生物標志物的預(yù)后和/或預(yù)測作用。例如，AR變異，包括AR-V7、PTEN缺失和/或TP53突變都與晚期前列腺癌的預(yù)后較差相關(guān)(預(yù)后生物標志物)。DDR突變，特別是BRCA2突變，也與惡性程度更高相關(guān)；特別是最新的研究表明，攜帶這些突變患者可受益于PARP抑制劑和鉑類藥物治療(預(yù)后和預(yù)測作用)。

4 結(jié) 論

近年來，前列腺癌的分子生物學(xué)特征對臨床決策越來越重要。基因檢測的普及改善了患者的分類，有利于提供個性化的治療和后續(xù)隨訪方案。不遠的將來，治療序貫順序的優(yōu)化，適當?shù)倪z傳背景溝通，以及更多基因檢測數(shù)據(jù)的累積，攜帶HRR突變?nèi)巳旱臋z出比例的增加，會更有助于新的標志物的開發(fā)。對前列腺癌更深的了解有助于改變大多數(shù)患者的初始管理，為應(yīng)用新的預(yù)后或預(yù)測工具進一步創(chuàng)造機會。

點評：前列腺癌病程較長，mCRPC是疾病終末期，延長生存、提高生活質(zhì)量是mCRPC患者的治療目標。目前mCRPC患者治療方案有限，主要治療方案為新型內(nèi)分泌治療和化療藥物，隨著基因檢測等技術(shù)的突破及對前列腺癌分子生物學(xué)更全面的認識，研究發(fā)現(xiàn)攜帶BRCA1/2突變患者疾病進展迅速、惡性程度高、預(yù)后更差。PARPi靶向BRCA1/2突變?nèi)〉昧孙@著的獲益，PROfound是首個基于分子分型指導(dǎo)前列腺癌靶向治療的大型Ⅲ期隨機對照臨床研究，證明奧拉帕利治療對比新型內(nèi)分泌治療顯著延長BRCA/ATM突變mCRPC患者的rPFS和總生存期(overall survival，OS)，且奧拉帕利顯著延長HRR突變mCRPC患者的rPFS。同時亞組分析發(fā)現(xiàn)BRCA1/2突變?nèi)巳韩@益最大，rPFS延長6.8個月，達到對照組3倍以上(9.8個月vs.3個月)；OS延長5.7個月，達到20.1個月(20.1vs.14.4個月)。2021年6月18日，國家藥品監(jiān)督管理局(National Medical Products Administration，NMPA)已正式批準奧拉帕利用于治療攜帶胚系或體細胞BRCA突變(gBRCAm或sBRCAm)且既往治療(包括一種新型內(nèi)分泌藥物)失敗的轉(zhuǎn)移性去勢抵抗性前列腺癌成人患者，為中國晚期前列腺癌患者開啟了精準治療時代。因此前列腺癌患者的精準治療離不開精準的分子診斷，BRCA1/2乃至HRR的基因檢測結(jié)果將會成為患者能否獲益于奧拉帕利的必要參考。

因此未來分子生物標志物的診斷在前列腺癌中將會變得越來越重要，并對前列腺癌的治療格局產(chǎn)生深遠的影響。優(yōu)勢人群的靶向單藥和基于多通路的靶向聯(lián)合將為mCRPC帶來更多臨床選擇和生存獲益。

說明：本文原文“Clinical Applications of Molecular Biomarkers in Prostate Cancer”首次發(fā)表在《Cancers》(2020) 12:1550。遵循CC BY 4.0協(xié)議(https://creativecommons.org/licenses/by/4.0/)進行出版。

致謝：感謝默沙東(中國)投資有限公司劉振華為本文摘譯提供學(xué)術(shù)支持，感謝上海北翱醫(yī)藥科技有限公司為本文提供輔助編輯工作，感謝默沙東(中國)投資有限公司的支持。