薛文娟, 陳公平, 林振呂, 林 婷, 張 偉
新型冠狀病毒(2019 novel Coronavirus,2019-nCoV)感染引起的以呼吸系統(tǒng)受累為主的疾病,具有傳染性,可通過呼吸道飛沫及密切接觸傳播[1-2]。新型冠狀病毒肺炎(Coronavirus disease 2019,COVID-19)可表現(xiàn)為發(fā)熱、干咳、氣喘、乏力,除了呼吸系統(tǒng)外,還可侵犯消化系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)等[3-4]。據(jù)世界衛(wèi)生組織統(tǒng)計,截至2021年7月5日,全球COVID-19累計確診病例超過1.85億,死亡病例超過400萬,病死率高[5]。部分COVID-19患者雖早期以輕型或普通型為主要表現(xiàn),但可進展為重型或危重型。因此,及時正確地評估病情十分重要,及早發(fā)現(xiàn)、診斷及治療對于改善COVID-19患者的預后具有重要的意義。本研究擬探討影響重癥COVID-19患者預后的危險因素,為臨床早期識別重癥患者提供參考。
1.1 對象 收集2020年1月17日—2月26日湖北省宜昌市第三人民醫(yī)院確診的359例COVID-19患者的臨床資料,男性195例,女性164例,年齡(52.64±17.27)歲(18~91歲)。納入標準:(1)年齡≥18周歲;(2)根據(jù)國家衛(wèi)生健康委員會發(fā)布的《新型冠狀病毒肺炎診療方案(試行第六版)》[6]的診斷標準確診COVID-19患者。排除標準:(1)年齡<18周歲;(2)臨床資料不完整。本研究經(jīng)福建醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院倫理委員會批準(倫理審批編號:閩醫(yī)大附一倫理醫(yī)研[2020]153號),患者均簽署知情同意書。
1.2 方法
1.2.1 收集一般資料 收集患者的一般資料,包括性別、年齡、吸煙及飲酒史、基礎(chǔ)疾病(高血壓病、糖尿病、惡性腫瘤、腦血管疾病等)、癥狀、實驗室檢查及影像檢查等。肝功能異常(以下情況≥1項者)定義:丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(alanine transaminase, ALT)>40 U/L;天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(aspartate aminotransferase, AST)>40 U/L;或總膽紅素(total bilirubin, TBIL)>20.4 μmol/L。急性腎損傷定義為48 h內(nèi)血清肌酐升高≥0.3 mg/dL(≥26.5 μmol/L);或在過去1周內(nèi)血清肌酐增加至≥1.5倍基線值;或尿量<0.5 mL/(kg·h),持續(xù)6 h。
1.2.2 臨床分型 根據(jù)《新型冠狀病毒肺炎診療方案(試行第六版)》[6]標準,臨床分為4型:
1.2.2.1 輕型(6例) 臨床表現(xiàn)輕微,影像上無肺炎的表現(xiàn)。
1.2.2.2 普通型(287例) 表現(xiàn)發(fā)熱、干咳等,影像學上有肺炎的表現(xiàn)。
1.2.2.3 重型(33例) 符合以下情況之一者:有氣促,呼吸頻率≥30 min-1;靜息狀態(tài)時,外周氧飽和度≤93%;氧合指數(shù)即動脈血氧分壓與吸入氧濃度比值≤300 mmHg(1 mmHg=133.3 Pa)。
1.2.2.4 危重型(33例) 符合以下情況之一者:表現(xiàn)為呼吸衰竭并且需要行機械通氣治療;有休克癥狀;合并其他器官功能衰竭需ICU監(jiān)護治療。
1.2.3 分組 重型及危重型患者納入重癥,隨訪至2020年4月10日,根據(jù)重癥患者的轉(zhuǎn)歸,分為存活組(n=51)及死亡組(n=15)。重癥患者死亡組中呼吸支持方式10例為有創(chuàng)機械通氣,5例為高流量給氧或無創(chuàng)通氣;生存組2例為有創(chuàng)機械通氣,29例為高流量給氧或無創(chuàng)通氣,20例為鼻導管給氧。重癥患者死亡組中1例未接受激素治療,14例接受激素治療;生存組中8例未接受激素治療,43例接受激素治療。所有重癥患者均接受抗病毒治療。
2.1 輕型/普通型、重型及危重型患者的一般資料比較 3種分型患者的性別、吸煙、飲酒人數(shù)差別均無統(tǒng)計學意義(P>0.05);3種分型患者的年齡、高血壓病、糖尿病、冠狀動脈粥樣硬化性心臟病(冠心病)、腦血管疾病、慢性阻塞性肺病(chronic obstructive pulmonary disease, COPD)、惡性腫瘤、肝功能損害、急性腎功能損傷、急性心肌損害、急性呼吸窘迫綜合征(acute respiratory distress syndrome, ARDS)及死亡人數(shù)比較,差別有統(tǒng)計學意義(P<0.05),死亡人數(shù)主要見于危重型(表1)。
2.2 輕型/普通型、重型及危重型患者的實驗室指標比較 3種分型患者入院時白細胞數(shù)、ALT及總膽紅素比較,差別無統(tǒng)計學意義(P>0.05);入院時中性粒細胞數(shù)、淋巴細胞數(shù)、血紅蛋白、血小板、白蛋白、乳酸脫氫酶(lactate dehydrogenase,LDH)、AST、血肌酐、最高白細胞數(shù)目、最高中性粒細胞數(shù)目、最低淋巴細胞數(shù)、最低血小板、最長凝血酶原時間(prothrombin time,PT)、活化部分凝血活酶時間(activated partial thromboplastin time,APTT)、ALT峰值、AST峰值、肌酐的峰值、最大D-二聚體、LDH峰值、C-反應蛋白(C-reactive protein,CRP)、降鈣素原(procalcitonin,PCT)比較,差別具有統(tǒng)計學意義(P<0.05,表2)。
表1 新型冠狀病毒肺炎不同分型患者的一般資料比較
2.3 重癥患者中生存組及死亡組的一般資料比較 兩組患者的性別、年齡、吸煙、飲酒、糖尿病、冠心病、腦血管疾病、急性腎功能損傷、急性心肌損害差別均無統(tǒng)計學意義(P>0.05);死亡組患者的高血壓病、COPD、惡性腫瘤、肝功能損害及ARDS比例顯著高于存活組,差別具有統(tǒng)計學意義(P<0.05,表3)。
2.4 重癥患者中生存組及死亡組的實驗室指標比較 兩組患者入院時的白細胞數(shù)目、中性粒細胞數(shù)目、血小板、白蛋白、LDH、ALT、AST、血肌酐、總膽紅素、ALT、肌酐的峰值比較,差別無統(tǒng)計學意義(P>0.05);入院時的淋巴細胞數(shù)、血紅蛋白、最高白細胞數(shù)目、中性粒細胞數(shù)目、最低淋巴細胞數(shù)、血小板、最長PT、APTT、最大D-二聚體、AST峰值、CRP、PCT、最低氧合指數(shù)比較,差別有統(tǒng)計學意義(P<0.05,表4)。
表2 新型冠狀病毒肺炎不同分型患者的實驗室指標比較Tab.2 Comparison of laboratory indicators of patients with different clinical type of Coronavirus disease 2019
表3 重癥新型冠狀病毒肺炎生存組及死亡組患者的一般資料比較
2.5 重癥COVID-19患者死亡的多因素Cox回歸分析 對重癥COVID-19患者行單因素Cox回歸分析顯示,年齡、高血壓病、COPD、惡性腫瘤、急性心臟損害、ARDS、入院時中性粒細胞數(shù)、入院淋巴細胞數(shù)、最高白細胞數(shù)、最高中性粒細胞數(shù)、最低血紅蛋白、最低血小板、最長PT及最大D-二聚體與重癥COVID-19患者死亡相關(guān)。多因素Cox回歸分析發(fā)現(xiàn),ARDS、最長PT及CRP是重癥COVID-19患者死亡的危險因素,入院時淋巴細胞數(shù)升高是重癥COVID-19患者死亡的保護因素(P<0.05,表5)。
COVID-19是一種具有高傳染性的全球公共衛(wèi)生疾病,病死率高。本研究發(fā)現(xiàn),重癥COVID-19患者年齡、死亡率、基礎(chǔ)疾病發(fā)生率及炎癥指標顯著高于輕型/普通型,肝腎功能指標較差。此外,與重癥COVID-19存活組比較,死亡組入院時的淋巴細胞數(shù)、血紅蛋白、血小板明顯降低,最高白細胞數(shù)目、最高中性粒細胞數(shù)目、最長PT、APTT、D-二聚體、AST峰值、CRP及PCT顯著升高。通過多因素Cox回歸分析發(fā)現(xiàn),ARDS、最長PT及CRP是重癥COVID-19患者死亡的危險因素。一旦發(fā)生ARDS,COVID-19死亡的概率顯著增加,淋巴細胞數(shù)增加是重癥COVID-19患者死亡的保護因素。
表4 重癥新型冠狀病毒肺炎生存組及死亡組患者實驗室指標比較Tab.4 Comparison of laboratory indicators between the survival group and the death group of patientswith severe and critical Coronavirus disease 2019
表5 重癥新型冠狀病毒肺炎患者死亡的多因素Cox回歸分析Tab.5 Multivariate Cox regression analysis on the death of patients with severe Coronavirus disease 2019
本研究發(fā)現(xiàn),老年人尤其是合并有多種慢性基礎(chǔ)疾病的患者更容易發(fā)生重癥COVID-19,預后更差,這與既往的研究一致[7-8]。一項納入1 099例確診COVID-19的回顧性研究發(fā)現(xiàn),重癥COVID-19患者更容易合并慢性疾病,且重癥患者的年齡顯著高于非重癥患者[9]。體液和細胞免疫功能隨著年齡的增長而下降,且中性粒細胞趨化性及吞噬作用也會減弱。病毒入侵人體后會激活免疫系統(tǒng),對于免疫功能降低的老年人,尤其是合并呼吸系統(tǒng)及心腦血管疾病者,病情進展快。
淋巴細胞減少與COVID-19患者預后差相關(guān)[10-12]。一項納入339例老年COVID-19患者進行4周隨訪的研究發(fā)現(xiàn),死亡組中淋巴細胞比生存組明顯減少,死亡組的CD4+和CD8+淋巴細胞計數(shù)均顯著減少,提示患者的細胞免疫受到抑制[11]。另一項研究顯示,淋巴細胞數(shù)目降低是老年COVID-19患者死亡的一個危險因素[12]。本研究發(fā)現(xiàn),淋巴細胞降低是重癥COVID-19患者死亡的危險因素。此外,炎癥介質(zhì)引起的免疫損傷以及肺部募集淋巴細胞到氣道中,這些可能是COVID-19患者淋巴細胞減少的原因。
有研究表明,細胞因子炎癥風暴是COVID-19疾病進展的可能原因[13-14]。SARS-CoV-2進入宿主細胞后開始繁殖,激活機體的免疫細胞,釋放大量炎癥因子,病毒或炎癥因子損傷組織,可引發(fā)嚴重的炎癥反應。CRP、PCT是臨床上常見的炎癥標志物,能反應機體的炎癥狀態(tài)及程度。Luo等[15]的研究提示,入院時CRP水平是COVID-19不良預后的獨立預測因子。此外,通過地塞米松抑制全身炎癥可降低COVID-19的死亡率,提示COVID-19的炎癥反應與預后之間可能存在因果[16]。但有研究發(fā)現(xiàn),使用大劑量的糖皮質(zhì)激素可引起機體免疫功能低下,導致感染,病情加重[17]。
重癥COVID-19容易發(fā)生凝血功能異常,影響患者的預后[18-19]。在COVID-19患者機體中,尤其是重癥患者,病毒、炎癥因子風暴或缺氧等原因損傷血管內(nèi)皮細胞,可引起組織因子釋放入血,激活外源性凝血途徑,導致機體的微循環(huán)血栓形成,使得外源性凝血因子過度消耗,出現(xiàn)PT延長,引起凝血功能異常。本研究發(fā)現(xiàn),重癥患者死亡組的PT較存活組明顯延長,且PT延長可能是重癥COVID-19患者死亡的危險因素,提示外源性凝血途徑受損。外源性凝血途徑相關(guān)的凝血因子的消耗或合成不足,可能與重癥COVID-19患者預后差相關(guān)。
本研究存在以下不足:本研究為回顧性研究,重型及危重型的病例數(shù)較少,且病例來源于單中心,可能存在選擇偏倚;此外,隨訪時間較短,仍需大樣本前瞻性試驗進一步評估重癥COVID-19患者死亡的因素。