陳新敬，吳志勇，郭延松，張勝利

（1.福建醫(yī)科大學省立臨床醫(yī)學院心內(nèi)科，福建省立醫(yī)院心內(nèi)三科，福建 福州350001；2.福建中醫(yī)藥大學人文與管理學院，福建 福州350122）

心房顫動（atrial fibrillation，AF）是臨床最常見的心律失常之一，其所導致的腦卒中造成了巨大的社會經(jīng)濟負擔。非瓣膜性心房顫動患者心腔90%以上的血栓存在于左心耳（left atrial appendage，LAA）［1］。經(jīng)皮左心耳封堵術（LAA closure，LAAC）是近幾年發(fā)展起來的一種微創(chuàng)的、操作簡單的預防非瓣膜性房顫所致缺血性腦卒中的一種新方法［2］。研究已證明，LAA 有效干預后預防血栓栓塞的效果不劣于/甚至優(yōu)于華法林［3］。與單純口服抗凝劑預防缺血性腦卒中相比，LAAC 最大優(yōu)勢就是術后無需長期口服抗凝劑即可達到預防缺血性腦卒中的目的［4］。避免了抗凝藥所導致的出血風險。但在左心耳封堵器表面內(nèi)皮化之前，仍需要抗栓治療，以避免封堵器表面血栓的形成。新型抗凝劑利伐沙班在LAAC 術后抗栓治療中與使用華法林的對比研究目前國內(nèi)外文章均未見報道。本研究旨在探討新型口服抗凝藥物利伐沙班對LAAC 術后抗栓治療方案的臨床效果和安全性。

1 資料與方法

1.1 研究對象

選擇2016 年4 月～2020 年10 月在我院行LAAC 的患者225 例。將患者隨機納入華法林組（112 例）和利伐沙班組（113 例）。

納入標準：（1）經(jīng)皮左心耳封堵術后；（2）研究期間患者僅服用1 種指定抗凝藥物至少服用2 個月；（3）同意自愿使用本研究藥物并簽署知情同意書。排除標準：（1）患者存在高出血風險因素，如出血性疾病或血小板減少；（2）在12 月內(nèi)有呼吸道、消化道或泌尿道出血史，近期（3 個月內(nèi)）有外傷手術心肺復蘇及穿刺史等；（3）存在惡性腫瘤嚴重肝腎肺等嚴重疾病；（4）合并應用其他影響凝血功能的藥物。

1.2 方法

患者隨機納入華法林組和利伐沙班組。入組后利伐沙班組給予利伐沙班（Rivaroxaban，拜瑞妥，德國拜耳公司），15 mg，1 次/d。華法林組給予華法林（Warfarin，華法林鈉片，芬蘭奧利安公司）起始劑量3 mg，1 次/d，每3～5d 復查INR，根據(jù)INR 調(diào)整華法林劑量，INR 目標值定為2.0～3.0，每月檢測PT-INR1次，并根據(jù)INR 調(diào)整華法林劑量。服藥上述方案抗栓藥物兩個月后行食道超聲心動圖（TEE）檢測，比較兩組患者2 個月左心耳封堵器表面血栓形成、左心房血栓形成及缺血性腦卒中、非中樞神經(jīng)系統(tǒng)性栓塞事件、出血事件及其他不良反應事件的發(fā)生率。

1.3 觀察指標

左心耳封堵器表面血栓形成發(fā)生率、左心房血栓形成發(fā)生率及缺血性腦卒中、非中樞神經(jīng)系統(tǒng)性栓塞事件、出血事件及其他不良反應事件的發(fā)生率。

（1）左心耳封堵器表面血栓形成：通過食道超聲心動圖的4 個角度（0°、45°、90°、135°）來觀察，左心耳封堵器表面是否存在低密度團塊的影像學表現(xiàn)；（2）左心房血栓形成：通過TEE 來觀察，左心房是否存在低密度團塊的影像學表現(xiàn)；（3）缺血性腦卒中：定期的電話隨訪及門診面訪，結合病史、體格檢查及顱腦核磁共振結果來識別和評估；（4）非中樞神經(jīng)系統(tǒng)性栓塞事件，如肺栓塞、下肢靜脈栓塞、心肌梗死等，通過定期的電話隨訪及門診面訪來識別和評估；（5）出血事件：出血情況通過定期的電話隨訪及門診面訪來識別和評估；（6）其他不良反應事件：消化不良、惡心/嘔吐、呼吸困難、頭痛、皮疹、眩暈和失眠。

1.4 統(tǒng)計學方法

采用IBM SPSS Statistics 21.0 統(tǒng)計軟件進行分析計量資料以（）表示采用獨立樣本t檢驗計數(shù)資料比較采用卡方檢驗或Fisher 確切概率法，顯著性水平α=0.05，P＜0.05 時差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者的一般資料比較

兩組患者性別構成、年齡、高血壓病占比、糖尿病占比、慢性心力衰竭占比、腦卒中/TIA 占比、血管性疾病占比、出血史、飲酒史、藥物史、WATCHMAN封堵器使用率、TEE 檢測時間等指標比較，差異均無統(tǒng)計學意義（均P＞0.05），見表1。

表1 兩組患者的一般資料［n（%）］

2.2 兩組患者栓塞事件發(fā)生率的比較

利伐沙班組患者的封堵器表面血栓和缺血性腦卒中發(fā)生率明顯低于華法林組（P＜0.05），而左心房血栓發(fā)生率、非中樞神經(jīng)系統(tǒng)性栓塞（指右下肢脛腓動脈栓塞）發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。見表2。

表2 兩組患者血栓栓塞事件發(fā)生率比較［n（%）］

2.3 兩組患者出血事件發(fā)生率的比較

利伐沙班組患者皮膚、黏膜淤血、瘀斑、紫癜和顱腦出血發(fā)生率明顯低于華法林組（P＜0.05），而消化道出血、呼吸道出血、泌尿系出血及其他部位出血發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學意義（均P＞0.05），見表3。

表3 兩組患者出血事件發(fā)生率比較［n（%）］

2.4 兩組患者不良反應發(fā)生率比較

利伐沙班組患者胃腸道異常反應發(fā)生率明顯低于華法林組（P＜0.05）。兩組肝臟轉氨酶異常、皮膚黏膜異常反應、腎臟及泌尿系異常、神經(jīng)系統(tǒng)異常、血液系統(tǒng)異常及其他不良反應等指標比較，差異均無統(tǒng)計學意義（均P＞0.05），見表4。

表4 兩組患者不良反應發(fā)生率比較［n（%）］

3 討論

心房顫動最大的危害是導致血栓栓塞，其中又以缺血性腦卒中最為常見、危害最大［5］。LAAC 是近幾年發(fā)展起來的一種預防非瓣膜性房顫所致缺血性腦卒中的新方法，系指經(jīng)皮股靜脈穿刺，通過導管使用特制的封堵器使左心耳閉塞，從而達到預防心房顫動血栓栓塞目的［6］。但在左心耳封堵器內(nèi)皮化之前，需要抗栓治療來預防左心房及封堵器表面血栓形成所致的栓塞事件。華法林和利伐沙班在左心耳封堵后的抗凝和安全性方面的頭對頭研究目前為止尚未見報道。

本研究通過對比左心耳封堵術后患者應用華法林和利伐沙班抗凝治療，觀察兩組抗栓方案在預防血栓栓塞事件和在出血事件、不良反應等藥物安全事件方面是否存在差異。研究發(fā)現(xiàn)華法林組患者在封堵器表面血栓形成、缺血性腦卒中的發(fā)生率高于利伐沙班組，可能和利伐沙班與食物、藥物相互作用少，生物利用度高，血藥濃度穩(wěn)定有關［7］。而華法林藥理作用容易受藥物、食物的影響，服藥期間雖然有間斷監(jiān)測PT-INR 值，但因為無法做到連續(xù)監(jiān)測，血藥濃度仍然存在波動，抗拴作用不穩(wěn)定，導致華法林組封堵器表面血栓形成、缺血性腦卒中發(fā)生率更高［8］。既往研究也證實了利伐沙班在非左心耳封堵房顫患者，預防缺血性腦卒中及血栓性事件方面，療效不劣于調(diào)整劑量的華法林［9-10］。上述研究結果提示新型口服抗凝藥物利伐沙班在非瓣膜性房顫患者左心耳封堵術后抗凝效果可能優(yōu)于華法林，在防止左心耳封堵術后左心房血栓和非中樞神經(jīng)系統(tǒng)性栓塞發(fā)生均起到重要作用。

此外，在本研究中華法林組患者在皮膚黏膜淤血瘀斑、紫癜、顱腦出血發(fā)生率、胃腸道異常反應的發(fā)生率高于利伐沙班組，也可能與華法林治療窗口較窄（INR2-3），血藥濃度容易受各種因素的影響，抗凝作用不穩(wěn)定有關［11］。而利伐沙班擁有抗凝作用可預測性好、治療窗寬、多次給藥后無蓄積［12-13］。提示新型口服抗凝藥物利伐沙班在非瓣膜性房顫患者左心耳封堵術后安全性方面可能優(yōu)于華法林，

綜上所述，新型口服抗凝藥物利伐沙班對房顫患者LAAC 術后栓塞事件的預防作用可能優(yōu)于華法林，出血等安全性及藥物不良反應優(yōu)于華法林。利伐沙班無論是對血栓形成、栓塞事件的預防作用還是在安全性方面均可作為臨床提供選擇應用的方案之一。本研究是在患者隨機服藥的基礎上進行的前瞻性研究，依從性和可靠性相對較好。但因本研究入選例數(shù)有限。故結果可能有一定的偏倚，可在以后更大樣本量的研究中進一步積累臨床應用經(jīng)驗。