宋海青 尹 妮

（安陽市第六人民醫(yī)院產(chǎn)二區(qū)，河南 安陽 455000）

妊娠期由于內(nèi)分泌環(huán)境的改變、甲狀腺激素代謝的變化、自身免疫狀態(tài)的改變，有部分孕婦出現(xiàn)亞臨床性甲狀腺功能減退癥（亞甲減）。這類孕婦由于甲狀腺功能減退，甲狀腺素合成和分泌減少或者外周組織的作用減弱，增加了子癇前期、胎盤早剝、心力衰竭、流產(chǎn)及胚胎停止發(fā)育等風(fēng)險(xiǎn)。臨床上，針對妊娠合并亞甲減患者常采用小劑量左旋甲狀腺素（L-T4）治療，可改善甲狀腺激素水平，但可能導(dǎo)致早產(chǎn)或流產(chǎn)[1]。有研究顯示，大劑量L-T4可調(diào)節(jié)妊娠合并亞甲減患者的血脂和葉酸水平，改善妊娠結(jié)局[2-3]。本研究主要探討不同L-T4治療劑量對妊娠合并亞甲減患者甲狀腺功能、葉酸水平及母嬰結(jié)局的影響，以期為臨床和科研提供參考，報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 采用前瞻性研究方法。選取安陽市第六人民醫(yī)院2018年7月—2020年9月93例妊娠合并亞甲減患者為研究對象。病例納入標(biāo)準(zhǔn)：①24～35歲的妊娠婦女；②入院時(shí)體質(zhì)量51～67 kg；③經(jīng)血清學(xué)、甲狀腺超聲等檢查，符合《婦產(chǎn)科學(xué)（第9版）》[4]中亞甲減的診斷標(biāo)準(zhǔn)；④患者及其家屬對本研究知情同意并簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：①身體質(zhì)量指數(shù)≥25 kg/m2；②有其他內(nèi)分泌疾病或代謝性疾病；③伴有腫瘤或血液疾??；④精神異常者。本研究無脫落病例。按照隨機(jī)數(shù)字表法分為對照組和觀察組。對照組46例，年齡24～32歲，平均（29.65±2.32）歲；入院時(shí)體質(zhì)量51～67 kg,平均（58.52±4.31）kg；孕周11～20周，平均（16.48±2.15）周；初產(chǎn)婦31例，經(jīng)產(chǎn)婦15例。觀察組47例，年齡26～35歲，平均（30.17±2.15）歲；入院時(shí)體質(zhì)量51～67 kg,平均（58.43±4.16）kg；孕周11～20周，平均（16.51±2.09）周；初產(chǎn)婦33例，經(jīng)產(chǎn)婦14例。兩組一般資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。本研究經(jīng)我院醫(yī)學(xué)倫理委員會審核批準(zhǔn)（倫理審批號：20180719）。

1.2 亞甲減治療方法 兩組孕婦均依據(jù)患者血清促甲狀腺激素（TSH）水平口服不同劑量的L-T4（常州康普藥業(yè)有限公司，國藥準(zhǔn)字H20030502）治療：TSH水平＜8.00 mU/L者，觀察組給予75 μg/d， 對 照 組 給 予 50 μg/d；TSH 水 平8.01～10.00 mU/L者，觀察組給予100 μg/d，對照組給予75 μg/d；TSH水平>10.00 mU/L者，觀察組給予125 μg/d，對照組給予100 μg/d，每日1次。每4周復(fù)查1次甲狀腺功能，依據(jù)血清TSH水平調(diào)整L-T4劑量，當(dāng)TSH水平處于正常范圍時(shí)，維持調(diào)整后的劑量直到分娩。依據(jù)2011年《美國甲狀腺協(xié)會妊娠和產(chǎn)后甲狀腺功能疾病診治指南》[5]，TSH治療目標(biāo)：4～12孕周時(shí)，TSH為0.1～2.5 mU/L；13～24孕周時(shí)，TSH為0.2～3.0 mU/L；＞24孕周，TSH為0.3～3.0 mU/L。隨訪至新生兒出生6個月。

1.3 觀察指標(biāo) ①血清TSH、游離三碘甲腺原氨酸（FT3）、游離甲狀腺素（FT4）、葉酸水平：抽取清晨空腹肘靜脈血3 mL，3 700 r/min離心8 min，分離血清，使用全自動化學(xué)發(fā)光檢測儀（博科BKI1100型）測定TSH、FT3、FT4水平；使用放射免疫試劑盒（上海信帆生物科技有限公司）測定葉酸水平。②新生兒發(fā)育水平：使用貝利嬰幼兒發(fā)育量表（BSID）對兩組新生兒出生6個月后的發(fā)育水平進(jìn)行評定，包括智能發(fā)育指數(shù)（MDI）以及運(yùn)動發(fā)育指數(shù)（PDI），每項(xiàng)分?jǐn)?shù)0～100分，分?jǐn)?shù)越低表示新生兒發(fā)育狀態(tài)越差。③母嬰結(jié)局：比較兩組流產(chǎn)、剖宮產(chǎn)、早產(chǎn)、胎兒宮內(nèi)窘迫、低體重兒等母嬰結(jié)局情況。④藥物安全性：比較兩組治療期間包括心悸、失眠、多汗等的發(fā)生情況。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 使用SPSS 23.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件，計(jì)量資料符合正態(tài)分布，用表示，使用t檢驗(yàn)進(jìn)行組間比較；藥物安全性和母嬰結(jié)局等計(jì)數(shù)資料采用例數(shù)和百分?jǐn)?shù)（%）表示，使用χ2檢驗(yàn)進(jìn)行組間比較。P<0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 甲狀腺功能和葉酸水平 兩組患者治療前、分娩后的FT3、FT4水平差異無顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）；兩組患者分娩后的TSH水平均較治療前降低，且觀察組分娩后的水平顯著低于對照組（P<0.05）；兩組葉酸水平均較治療前升高，且觀察組分娩后的葉酸水平顯著高于對照組（P<0.001）。見表1。

表1 不同劑量L-T4治療前后亞甲減孕婦甲狀腺激素和葉酸水平的比較（ ）

2.2 新生兒發(fā)育水平 觀察組出生6個月后MDI和PDI評分高于對照組（P<0.001）。見表2。

表2 兩組新生兒發(fā)育水平比較（,分）

2.3 母嬰結(jié)局 觀察組的剖宮產(chǎn)率為6.38%，不良母嬰結(jié)局發(fā)生率為10.64%，與對照組（分別比15.22%和23.91%）比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。早產(chǎn)、流產(chǎn)、胎兒宮內(nèi)窘迫和低體重兒，對照組分別有4例、2例、3例和2例，觀察組分別有2例、1例、1例和1例。見表3。

表3 不同劑量L-T4治療前后亞甲減孕婦母嬰結(jié)局的比較[例(%)]

2.4 藥物安全性 對照組患者出現(xiàn)1例心悸和1例多汗；觀察組患者出現(xiàn)2例失眠、1例心悸和1例多汗。觀察組的不良反應(yīng)發(fā)生率（8.51%，4/47例）高于對照組（4.35%，2/46例），但差異無顯著的統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=0.155 9，P=0.692 9）。

3 討 論

在妊娠過程中，由于胎盤的分泌作用而產(chǎn)生的大量妊娠相關(guān)激素刺激孕婦的下丘腦-垂體-甲狀腺軸，影響甲狀腺激素的分泌釋放。人體中發(fā)揮作用的甲狀腺激素主要是總?cè)饧紫僭彼?，?0%的總?cè)饧紫僭彼崾怯煽偧谞钕偎剞D(zhuǎn)變而來，L-T4即為人工合成的甲狀腺素。

合并亞甲減的孕婦，機(jī)體代謝速率變慢，胃酸分泌減少，胃腸道蠕動減慢，致使胃腸吸收不良，引起機(jī)體內(nèi)葉酸缺乏。小劑量L-T4治療雖能在一定程度上補(bǔ)充甲狀腺激素水平，但由于劑量相對較低，對葉酸代謝的調(diào)節(jié)程度不高[6]。大劑量L-T4可持續(xù)而穩(wěn)定地轉(zhuǎn)化為總?cè)饧紫僭彼?，使患者體內(nèi)的甲狀腺激素水平得到充分補(bǔ)充，激發(fā)下丘腦-垂體-甲狀腺軸，有效調(diào)節(jié)血清甲狀腺激素水平，改善甲狀腺功能；甲狀腺功能的改善還促進(jìn)了機(jī)體葉酸的分泌，調(diào)節(jié)葉酸水平[7]。本研究結(jié)果顯示，觀察組孕婦分娩后的TSH水平顯著低于對照組，葉酸水平顯著高于對照組，表明大劑量L-T4可改善妊娠合并亞甲減孕婦的TSH和葉酸水平。

妊娠早期，胎兒生長發(fā)育所需要的甲狀腺激素完全由母體供應(yīng)。從孕中期的第12周到第20周，胎兒的甲狀腺功能逐漸形成，但甲狀腺激素的主要來源仍然是母體。如果亞甲減孕婦的甲狀腺激素水平處于持續(xù)低下狀態(tài)，胎兒腦發(fā)育將會受到影響[8]。小劑量L-T4治療可對亞甲減孕婦機(jī)體甲狀腺激素有所調(diào)節(jié)，但劑量相對不足，有可能無法滿足胎兒生長發(fā)育過程中所需的甲狀腺激素水平，致使對新生兒發(fā)育水平的改善程度不高[9-10]。大劑量L-T4治療利于甲狀腺激素水平的調(diào)節(jié)，為胎兒提供充足的甲狀腺激素，可增加兒茶酚胺的作用，改變營養(yǎng)物質(zhì)代謝，加速細(xì)胞內(nèi)氧化過程，增加酶活力，促進(jìn)蛋白質(zhì)合成，為胎兒生長發(fā)育提供物質(zhì)基礎(chǔ)，促進(jìn)胎兒的腦部發(fā)育；甲狀腺激素水平的改善可促進(jìn)葉酸的代謝，而葉酸增加促使胎盤細(xì)胞bcl-2的表達(dá)增加，避免胎盤細(xì)胞的過度凋亡，利于胎盤的穩(wěn)定，為胎兒發(fā)育提供充足營養(yǎng)；定期檢測甲狀腺激素，調(diào)整L-T4劑量，可降低甲狀腺激素、葉酸水平等因素對胎兒發(fā)育的影響，改善新生兒發(fā)育水平[11]。本研究中觀察組患者分娩的嬰兒出生6個月后MDI、PDI評分顯著高于對照組（P<0.001），提示大劑量L-T4較小劑量更能促進(jìn)妊娠合并亞甲減孕婦的新生兒發(fā)育。

甲狀腺激素的缺乏使骨髓組織功能發(fā)生變化,造血功能出現(xiàn)障礙。小劑量L-T4可相對降低不良反應(yīng)發(fā)生率，增加機(jī)體血清甲狀腺激素水平，減輕造血功能的抑制作用，增加血紅蛋白攜氧量，但母體內(nèi)氧含量可能不能滿足胎兒所需而導(dǎo)致慢性缺氧的發(fā)生，誘發(fā)胎兒早產(chǎn)[12]。大劑量L-T4通過有效提高孕婦血清甲狀腺激素水平，顯著減輕低甲狀腺激素狀態(tài)對造血功能的抑制作用，提高紅細(xì)胞生成素的水平，避免貧血，提高血紅蛋白的攜氧能力，改善因血紅蛋白攜氧量減少所引起的攝氧量水平降低，減少因胎兒慢性缺氧所致早產(chǎn)、宮內(nèi)窘迫、胎盤早剝和流產(chǎn)的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[13-14]。孕晚期時(shí)，胎兒發(fā)育所需的甲狀腺激素不再主要來自于母體，且因前期對亞甲減的治療中L-T4劑量相對較大，孕婦可能出現(xiàn)失眠、多汗等，隨著亞甲減的有效治療及L-T4劑量的調(diào)整，不良反應(yīng)相應(yīng)減少[15]。我們的結(jié)果顯示，觀察組的剖宮產(chǎn)率、不良母嬰結(jié)局發(fā)生率和不良反應(yīng)發(fā)生率與對照組比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，表明兩種方案治療妊娠合并亞甲減安全性相近，大劑量L-T4并不會增加剖宮產(chǎn)及不良母嬰結(jié)局的發(fā)生。

綜上所述，大劑量L-T4治療妊娠合并亞甲減，可改善母嬰結(jié)局，調(diào)節(jié)血清甲狀腺激素和葉酸水平，調(diào)控新生兒發(fā)育水平，有較高安全性，療效優(yōu)于小劑量L-T4治療方案。

妊娠是一個漫長的過程，藥物劑量不僅僅關(guān)系到疾病的后續(xù)治療效果，更關(guān)系到母嬰安全，且隨著疾病好轉(zhuǎn)，原有的劑量可能并不適用于后期治療，只有嚴(yán)格把控好劑量，才能達(dá)到更好的治療效果。本研究中根據(jù)孕婦TSH水平選用3種劑量L-T4，并根據(jù)不同孕周的TSH水平標(biāo)準(zhǔn)調(diào)整L-T4劑量，滿足患者在不同疾病狀態(tài)下的治療需求，從而保證母嬰安全。