張?chǎng)?張啟科 魏小芳 馮友繁

（甘肅省人民醫(yī)院血液科，甘肅 蘭州 730000）

氣單胞菌在水生環(huán)境中普遍存在，是一種人-獸-魚共患的條件致病菌。該細(xì)菌導(dǎo)致人類疾病的病例少見，目前國內(nèi)報(bào)道的氣單胞菌感染多見于腸道內(nèi)感染。甘肅省人民醫(yī)院血液科自2013—2020年收治了4例急性白血病合并氣單胞菌感染患者，我們對(duì)其臨床特征和分離菌株的耐藥特點(diǎn)進(jìn)行了分析，報(bào)告如下。

1 病歷簡(jiǎn)介

病例1.患者男，26歲，主因“費(fèi)城染色體陽性急性淋巴細(xì)胞白血?。≒h+ALL）1個(gè)月，發(fā)熱3 d”，于2013年11月11日入院，患者在院外應(yīng)用地塞米松治療20余天，體溫最高39 ℃，呈馳張熱，無咳嗽、咳痰，無腹痛、腹瀉。血常規(guī)：白細(xì)胞0.3×109/L,中性粒細(xì)胞0.102,淋巴細(xì)胞0.813,降鈣素原（PCT）5.8 ng/mL。入院當(dāng)天行血培養(yǎng)及藥敏，給予亞胺培南-西司他丁鈉聯(lián)合氟康唑抗感染治療，患者體溫?zé)o明顯下降，并于11月14日出現(xiàn)腿部和臀部腫脹疼痛、皮膚破潰。給予清創(chuàng)換藥，經(jīng)驗(yàn)性聯(lián)用萬古霉素抗感染，11月16日血培養(yǎng)結(jié)果為嗜水氣單胞菌，對(duì)亞胺培南敏感。維持原方案治療。2 d后患者突發(fā)呼吸循環(huán)衰竭，因感染性休克死亡。患者從發(fā)熱至氣單胞菌血流感染診斷的時(shí)間為9 d。

病例2.患者男，44歲，因“急性髓系白血病異基因移植術(shù)后2年、白細(xì)胞減少半個(gè)月”于2014年7月21日入院?；颊咭浦残g(shù)后長期使用免疫抑制劑他克莫司及潑尼松。入院后血常規(guī)：白細(xì)胞計(jì)數(shù) 0.9×109/L,中性粒細(xì)胞0.147,PCT 0.9 ng/mL,復(fù)查骨髓細(xì)胞形態(tài)學(xué)顯示急性粒細(xì)胞白血病復(fù)發(fā)。入院后1 d患者出現(xiàn)發(fā)熱，體溫40.1 ℃，伴輕微咳嗽，無咳痰，無腹痛、腹瀉，肺部CT未見明顯異常。行血培養(yǎng)，經(jīng)驗(yàn)性給予亞胺培南-西司他丁鈉聯(lián)合氟康唑抗感染，2 d后患者出現(xiàn)雙下肢疼痛，肌肉腫脹，皮膚水皰、破潰，7月27日血培養(yǎng)結(jié)果為嗜水氣單胞菌，對(duì)亞胺培南敏感，繼續(xù)原方案抗感染，并加強(qiáng)局部換藥，患者間斷性發(fā)熱，于7月29日因感染性休克死亡?；颊邚陌l(fā)熱至氣單胞菌血流感染診斷的時(shí)間為6 d。

病例3.患者男，20歲，“早期前體T細(xì)胞急性淋巴細(xì)胞白血病確診并治療6個(gè)月余”，因需再治療而于2017年9月9日入院。給予高劑量CVAD(B)方案化療后患者出現(xiàn)四度骨髓抑制，9月20日發(fā)熱，體溫39 ℃。血常規(guī)：白細(xì)胞計(jì)數(shù)0.6×109/L，PCT 3.8 ng/mL，曲霉菌半乳甘露聚糖定量（GM試驗(yàn)）0.76 μg/L，1-3-β-D葡聚糖（G試驗(yàn)）281.5 pg/mL。行血培養(yǎng)，給予亞胺培南-西司他丁鈉聯(lián)合伏立康唑經(jīng)驗(yàn)性抗感染治療。2 d后患者出現(xiàn)雙下肢皮膚紅腫疼痛。復(fù)查血常規(guī)：白細(xì)胞計(jì)數(shù)0.1×109/L,血小板13×109/L,下肢超聲示右側(cè)小腿肌間、左側(cè)大腿肌間無回聲。聯(lián)用萬古霉素抗感染，局部涂抹多黏菌素，但皮膚腫脹、疼痛加重，考慮骨筋膜室綜合征。因患者血小板極低，無法行局部切開引流或截肢手術(shù)，9月24日患者呼吸減慢、血壓下降后自動(dòng)出院，于次日凌晨死亡，9月29日血培養(yǎng)回報(bào)：維隆氣單胞菌，對(duì)亞胺培南耐藥。患者從發(fā)熱至氣單胞菌血流感染診斷的時(shí)間為10 d。

病例4.患者男，43歲，因“發(fā)熱、咳嗽伴下肢腫痛2 d，發(fā)現(xiàn)白細(xì)胞增多1 d”于2020年10月14日入院，右下肢皮膚紅腫伴疼痛（見圖1，見封三），無消化道癥狀。血常規(guī)：白細(xì)胞計(jì)數(shù)17.9×109/L,中性粒細(xì)胞0.047,單核細(xì)胞0.546,淋巴細(xì)胞0.387,血紅蛋白63 g/L, 血小板21×109/L，PCT 1.1 ng/mL，G和GM試驗(yàn)結(jié)果正常，骨髓細(xì)胞形態(tài)學(xué)示急性粒細(xì)胞白血病M2型。入院當(dāng)天行血培養(yǎng)，給予哌拉西林-他唑巴坦經(jīng)驗(yàn)性抗感染治療，10月18日血培養(yǎng)結(jié)果示嗜水氣單胞菌，對(duì)莫西沙星敏感。對(duì)分離的嗜水氣單胞菌進(jìn)行全基因組測(cè)序，檢測(cè)出lip、hlyA、fla、alt等毒力基因及arnA、crp、tet（E）、cphA2等耐藥基因?；颊呓?jīng)去甲氧柔紅霉素+阿糖胞苷（IA方案）化療，莫西沙星抗感染，體溫逐漸下降，腿部腫脹及疼痛感逐漸緩解，安全度過粒細(xì)胞缺乏期?；颊邚陌l(fā)熱至氣單胞菌血流感染診斷的時(shí)間為7 d。

4例患者藥敏結(jié)果見表1。

表1 4例患者血培養(yǎng)氣單胞菌種類及藥敏結(jié)果

2 討 論

氣單胞菌為革蘭氏陰性（G-）菌，兼性厭氧，主要存在于水生系統(tǒng)，對(duì)人類、水棲類動(dòng)物均可致病[1]，其中與人類致病相關(guān)的氣單胞菌主要有4種：嗜水氣單胞菌、溫和氣單胞菌、豚鼠氣單胞菌及維隆氣單胞菌。氣單胞菌可產(chǎn)生多種致病性蛋白質(zhì)，包括外毒素、胞外蛋白酶、溶血素、脂肪酶、黏附素、甘氨酸、菌毛、腸毒素和其他各種酶[2]，常使免疫力低下者致病，亦可見于免疫力正常的患者，主要依靠細(xì)菌培養(yǎng)及鑒定確診?；颊叨嘁驍z入受污染的水產(chǎn)或飲用水而感染，表現(xiàn)為急性胃腸炎（腹瀉次數(shù)>3次/d）及慢性胃腸炎（持續(xù)腹瀉>14 d），好發(fā)于任何年齡階段[3]，而腸外癥狀以皮膚或軟組織感染(如蜂窩織炎、筋膜炎)最為常見，還可以引起膽囊炎，腹膜炎，眼、關(guān)節(jié)、肺部感染，甚至血流感染導(dǎo)致膿毒癥；還有腸外嗜水氣單胞菌感染患者出現(xiàn)陰莖海綿體壞死、壞死性筋膜炎并發(fā)膿毒癥和骨髓炎、骨關(guān)節(jié)病等的報(bào)道[4-5]。

在血液系統(tǒng)惡性腫瘤中，急性髓系白血病是氣單胞菌感染最常見的潛在疾病，其次是骨髓增生異常綜合征和非霍奇金淋巴瘤[6]。急性白血病患者因化療或骨髓移植，免疫功能明顯降低，細(xì)胞毒藥物化療損傷消化道黏膜，細(xì)菌更易經(jīng)消化道入血而引起感染。白血病和伴隨化療是醫(yī)院獲得性氣單胞菌感染的高危因素。張路等[7]回顧性分析了1994-2014年北京協(xié)和醫(yī)院以及同期PubMed、Medline數(shù)據(jù)庫和中文文獻(xiàn)報(bào)道的共15例急性白血病患者的臨床資料，多數(shù)患者發(fā)熱時(shí)出現(xiàn)中性粒細(xì)胞減少，最常見的表現(xiàn)為下肢感染(66.7%)。盡管采用了經(jīng)驗(yàn)性抗生素治療，但病死率仍高達(dá)80%，死亡患者中下肢感染和感染性休克的發(fā)生率顯著高于未死亡患者[8]。

氣單胞菌黏附上皮細(xì)胞后產(chǎn)生多種強(qiáng)毒性因子，破壞宿主上皮屏障，損害免疫細(xì)胞。致病涉及多種毒力基因，包括III型分泌系統(tǒng)（aopP、aexT、ascF-G和ascV等基因）、外毒素（act、ast、alt、hlyA和aerA等基因）、侵襲力相關(guān)的黏附分子（tapA基因）、胞外酶（gcat、ahyB、exu、lip、eprCAI、Ser等基因）、鞭毛（fla和laf基因）。李淑妃等[9]通過對(duì)氣單胞菌的毒力基因進(jìn)行檢測(cè)，發(fā)現(xiàn)腸道內(nèi)外菌種攜帶的毒力基因譜存在差異，腸道內(nèi)感染的預(yù)后要明顯優(yōu)于腸道外。氣單胞菌通常對(duì)G-桿菌有效的大部分抗生素都敏感。各個(gè)研究也觀察到不斷增加的對(duì)抗菌藥物的耐藥性主要取決于氣單胞菌的菌種、來源和分離的國家及地區(qū)[10]。方海英等[11]對(duì)浙江地區(qū)2001-2011年間分離出的304株氣單胞菌屬進(jìn)行了臨床特征及耐藥性的分析，標(biāo)本來源于血（31.6%）、痰（22.7%）、膽汁（14.5%）等，對(duì)氨芐西林、氨芐西林-舒巴坦、頭孢唑林、阿莫西林-克拉維酸和四環(huán)素耐藥率均>50%，對(duì)亞胺培南的耐藥率在6.1%～13%。盧蘭芬等[12]分析了廣東地區(qū)分離出的嗜水氣單胞菌112株，對(duì)頭孢他啶、頭孢曲松、頭孢呋辛耐藥率分別為21.4%、27.3%和25.0%，對(duì)亞胺培南的敏感率87.5%。目前，其對(duì)β-內(nèi)酰胺類藥物耐藥機(jī)制主要是細(xì)菌產(chǎn)超廣譜β-內(nèi)酰胺酶和頭孢菌素酶[13]；對(duì)喹諾酮類藥物耐藥機(jī)制主要是由于DNA旋回酶gyrA基因或拓?fù)洚悩?gòu)酶IV的parC基因突變所致[14]。

本組資料中的4例均為男性急性白血病患者，在夏秋季發(fā)病，病程中中性粒細(xì)胞缺乏，合并下肢皮膚軟組織及血流感染，2017年病例培養(yǎng)出維隆氣單胞菌及2020年病例培養(yǎng)出的嗜水氣單胞菌均對(duì)亞胺培南耐藥。其中3例患者快速進(jìn)展為感染性休克，最終死亡；1例患者在應(yīng)用敏感性抗生素抗感染治療后最終存活。我省地處我國西北地區(qū)，水產(chǎn)較少，4例患者明確無水產(chǎn)品接觸史，亦無皮膚破損引起的外源性感染，所以在發(fā)病初期易被誤認(rèn)為球菌導(dǎo)致皮膚及軟組織感染。我院2013年及2014年病例均對(duì)亞胺培南敏感，但患者最終結(jié)局還是死亡，這與患者皮膚感染導(dǎo)致感染性休克有關(guān)，故不可輕視該菌對(duì)于粒細(xì)胞缺乏及免疫功能低下患者的致病性，如不能及時(shí)有效地治療，病死率極高，一旦出現(xiàn)肢體壞死性筋膜炎或骨筋膜室綜合征，是否應(yīng)該積極進(jìn)行截肢或切開引流等外科手術(shù)治療尚未有定論[9]，但現(xiàn)實(shí)條件下，患者往往因合并血小板減少而使手術(shù)難以實(shí)施。據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道，該類患者發(fā)熱至氣單胞菌血流感染診斷的中位時(shí)間3 d(2～7 d)[15]。提高早期氣單胞菌的診斷率、根據(jù)藥敏結(jié)果給予抗感染治療對(duì)預(yù)后至關(guān)重要。對(duì)于合并白血病、有感染征象的患者，要快速通過患者的免疫狀態(tài)、臨床表現(xiàn)等考慮到該菌感染的可能，尤其是出現(xiàn)下肢感染癥狀時(shí)需提高警惕。雖然氣單胞菌對(duì)氨基糖甙類、喹諾酮類、第三代頭孢及碳青霉烯類均有一定程度的耐藥，但仍需經(jīng)驗(yàn)性應(yīng)用，若療效不佳，必要時(shí)還可聯(lián)合其他類抗生素，以盡早控制感染，搶救生命[16]。