周劍,吳炳辰

(浙江省湖州市長興縣中醫(yī)院,湖州 313100)

特發(fā)性肺纖維化(idiopathic pulmonary fibrosis, IPF)是一種原因不明的慢性、進(jìn)行性纖維化間質(zhì)性肺炎,好發(fā)于中老年人群[1]。其以普通間質(zhì)性肺炎為特征性病理改變,以進(jìn)行性加重呼吸困難為主要臨床表現(xiàn),多伴限制性通氣功能障礙及氣體交換障礙,導(dǎo)致低氧血癥,甚至呼吸衰竭,嚴(yán)重威脅人類生命健康[2]。在確診為 IPF的患者中,中位生存期為 2～3年[3],且發(fā)病率及死亡率呈逐年上升趨勢[4]。目前尚無有效治療 IPF的藥物,尼達(dá)尼布和吡非尼酮僅可延緩用力肺活量下降速率,但價格昂貴且存在一定不良反應(yīng);糖皮質(zhì)激素、環(huán)磷酰胺等療效差、不良反應(yīng)大,已不推薦[5]。對部分患者而言,肺移植是唯一可以提高生存率、改善生活質(zhì)量的治療手段,但供體缺乏、機(jī)體移植排斥反應(yīng)及高昂費用等諸多問題仍需被考慮[6]。近年來,中醫(yī)藥療法在治療 IPF方面取得較為滿意的療效,可有效延緩肺纖維化進(jìn)程,提高患者生活質(zhì)量,顯示出良好的應(yīng)用前景[7]。本研究采用熱敏灸聯(lián)合藥物治療肺腎氣虛型 IPF患者,觀察其對患者肺功能及血清成纖維細(xì)胞生長因子(fibroblast growth factor,FGF)-21和基質(zhì)金屬蛋白酶(matrix metalloproteinase, MMP)-7的影響。

1 臨床資料

1.1 一般資料

納入2016年8月至2018年12月長興縣中醫(yī)院收治的80例IPF患者,以隨機(jī)數(shù)字表法將其分為對照組和觀察組,每組40例。治療及觀察過程中,對照組轉(zhuǎn)院2例,觀察組轉(zhuǎn)院1例,故最終納入統(tǒng)計分析的為對照組38例和觀察組39例。對照組中男21例,女17例;平均年齡(58±5)歲;平均病程(2.47±0.93)年;呼吸困難程度分級0級2例,1級8例,2級13例,3級12例,4級3例。觀察組中男 23例,女16例;平均年齡(58±7)歲;平均病程(2.58±1.13)年;呼吸困難程度分級0級2例,1級9例,2級14例,3級11例,4級3例。兩組性別、年齡、病程和呼吸困難程度比較,差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05),具有可比性。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)

符合《特發(fā)性肺纖維化診斷和治療中國專家共識》[8]的 IPF診斷標(biāo)準(zhǔn)。①臨床表現(xiàn)為干咳、進(jìn)行性呼吸困難,活動后明顯;②胸部高分辨率 CT呈現(xiàn)典型的普通間質(zhì)性肺炎改變:胸膜下、基底部分布為主的網(wǎng)格影、蜂窩影,磨玻璃樣改變不顯;③已進(jìn)行肺活檢的,根據(jù)高分辨率CT及活檢特定的組合進(jìn)行診斷。

1.2.2 中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)

參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則(試行)》[9]制定肺腎氣虛證的辨證標(biāo)準(zhǔn)。主癥為咳嗽喘促,或氣短,動則加重;次癥為腰膝酸軟,耳鳴,面部浮腫,神疲乏力或自汗,小便頻數(shù),夜尿增多或咳時遺尿,舌淡脈沉細(xì)。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn)

①符合 IPF診斷標(biāo)準(zhǔn);②符合肺腎氣虛證辨證標(biāo)準(zhǔn);③年齡20～70歲;④1個月內(nèi)未進(jìn)行相關(guān)治療;⑤自愿參加本試驗,并簽署知情同意書。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn)

①其他已知病因的間質(zhì)性肺疾病,如家庭、職業(yè)環(huán)境暴露、結(jié)締組織疾病及藥物等;②急性IPF患者,有明顯肺部感染需抗感染治療者;③合并有嚴(yán)重的心、肝、腎等臟器功能不全;④妊娠、哺乳期婦女。

1.5 脫落和剔除標(biāo)準(zhǔn)

①不按規(guī)定用藥或接受熱敏灸治療者;②主動退出本試驗或試驗期間參加其他試驗者;③試驗期間出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)或病情加重者;④資料數(shù)據(jù)不全者。

2 治療方法

2.1 對照組

予吡非尼酮(北京康蒂尼藥業(yè)有限公司生產(chǎn),國藥準(zhǔn)字 H20133376)餐后口服,200 mg/次,每日3次。觀察患者用藥耐受情況,逐步增加給藥量,維持在400 mg/次,每日1200 mg,服用3個月。

2.2 觀察組

在對照組治療基礎(chǔ)上采用熱敏灸治療。取雙側(cè)肺俞、膏肓和腎俞,患者取俯臥位,充分暴露穴位皮膚。采用1.8 cm×20 cm純艾條(漢醫(yī)艾絨廠生產(chǎn)),點燃艾條后在上述穴位周圍距離皮膚3～5 cm處應(yīng)用回旋灸、雀啄灸及溫和灸,若患者感受到透熱、擴(kuò)熱、傳熱、局部無熱遠(yuǎn)部熱、非熱感覺等灸感反應(yīng)時,此部位即為熱敏穴[10]。對熱敏穴進(jìn)行持續(xù)溫和灸,以灸感消失為度。重復(fù)上述步驟,依次灸完所有穴位。隔日1次,治療3個月。

3 治療效果

3.1 觀察指標(biāo)

3.1.1 呼吸困難分級[11]

0級:僅在費力運動時出現(xiàn)呼吸困難。

1級:平地快步行走或步行爬小坡時出現(xiàn)氣短。

2級:由于氣短,平地行走時比同齡人慢或需要停下來休息。

3級:平地行走100 m左右或數(shù)分鐘后需要停下來喘氣。

4級:因嚴(yán)重呼吸困難以至不能離開家,或穿脫衣服時出現(xiàn)呼吸困難。

3.1.2 血氣分析

治療前后,采用全自動血氣分析儀測定患者動脈氧分壓(arterial oxygen partial pressure, PaO2)及動脈血氧飽和度(arterial oxygen saturation,SaO2)。

3.1.3 肺功能指標(biāo)

治療前后,采用肺功能檢測儀測定患者用力肺活量(forced vital capacity, FVC)和一氧化碳彌散量(diffusion capacity for lung carbon monoxide,DLCO)。

3.1.4 血清FGF-21和MMP-7水平

治療前后,抽取患者清晨空腹外周靜脈血,采用酶聯(lián)免疫吸附法測定血清FGF-21和MMP-7水平。

3.2 統(tǒng)計學(xué)方法

運用SPSS22.0軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)統(tǒng)計分析。等級資料比較采用秩和檢驗;符合正態(tài)分布的計量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示,比較采用t檢驗。以P＜0.05表示差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

3.3 治療結(jié)果

3.3.1 兩組治療后呼吸困難程度比較

治療后,觀察組呼吸困難分級整體上優(yōu)于對照組,組間差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05),詳見表1。

表1 兩組治療后呼吸困難程度比較 (例)

3.3.2 兩組治療前后PaO2和SaO2比較

兩組治療前 PaO2和 SaO2比較,差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)。治療后,對照組PaO2和SaO2與治療前比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05);觀察組 PaO2和 SaO2均較治療前明顯升高(P＜0.05),且均高于對照組(P＜0.05)。詳見表2。

表2 兩組治療前后PaO2和SaO2比較 (±s)

表2 兩組治療前后PaO2和SaO2比較 (±s)

注:與同組治療前比較1)P＜0.05;與對照組比較2)P＜0.05

組別 例數(shù) PaO2(mmHg) SaO2(%)治療前 治療后 治療前 治療后觀察組 39 72.59±9.98 77.67±11.011)2) 90.44±2.83 91.88±2.691)2)對照組 38 71.31±9.62 69.59±10.21 90.01±2.57 89.19±2.73

3.3.3 兩組治療前后FVC和DLCO比較

治療前,兩組FVC和DLCO比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)。治療后,對照組FVC和DLCO均較治療前降低(P＜0.05);觀察組FVC和DLCO與治療前比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05),但均高于同期對照組(P＜0.05)。詳見表3。

3.3.4 兩組治療前后血清FGF-21和MMP-7水平比較

治療前,兩組血清FGF-21和MMP-7水平比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)。治療后,對照組血清FGF-21和 MMP-7水平與治療前比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05);觀察組血清FGF-21和MMP-7水平較治療前明顯改善(P＜0.05),且優(yōu)于對照組(P＜0.05)。詳見表4。

表3 兩組治療前后FVC和DLCO比較 (±s)

注:與同組治療前比較1)P＜0.05;與對照組比較2)P＜0.05

組別 例數(shù) FVC(L) DLCO(mL/min/mmHg)治療前 治療后 治療前 治療后觀察組 39 2.44±0.35 2.43±0.352) 11.41±0.86 11.73±1.062)對照組 38 2.47±0.36 2.22±0.321) 11.45±0.95 10.94±0.891)

表4 兩組治療前后血清FGF-21和MMP-7水平比較 (±s)

表4 兩組治療前后血清FGF-21和MMP-7水平比較 (±s)

注:與同組治療前比較1)P＜0.05;與對照組比較2)P＜0.05

組別 例數(shù) FGF-21(pg/mL) MMP-7(ng/mL)治療前 治療后 治療前 治療后觀察組 39 282.29±10.66 297.81±9.891)2) 11.98±1.74 10.51±1.721)2)對照組 38 281.88±12.12 283.76±9.52 11.74±1.76 11.65±1.85

4 討論

多數(shù)醫(yī)家原以為慢性炎癥是特發(fā)性肺纖維化最重要的發(fā)病機(jī)制,但隨后的研究表明炎癥反應(yīng)與 IPF病情嚴(yán)重程度無明顯相關(guān)性,疾病預(yù)后亦與炎癥程度無關(guān),且抗炎藥物不能有效減輕肺部損傷、改善肺功能、延長生存期限[12]。隨著研究的深入,越來越多證據(jù)表明肺泡損傷修復(fù)中抗纖維化與致纖維化之間的平衡紊亂是IPF的主要發(fā)病機(jī)制[13]。反復(fù)肺泡損傷引起的修復(fù)異?？煞置诖罅哭D(zhuǎn)化生長因子(transforming growth factor, TGF)-β、血小板源性生長因子等細(xì)胞因子,誘導(dǎo)成纖維細(xì)胞聚集、肌成纖維細(xì)胞灶的形成及細(xì)胞外基質(zhì)過度沉積;并在 TGF-β的作用下,發(fā)生上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化,使肺泡上皮細(xì)胞轉(zhuǎn)化為肌成纖維細(xì)胞,最終導(dǎo)致肺實質(zhì)的重構(gòu)[14]。

吡非尼酮是治療IPF的常用藥,能夠抑制TGF-β、結(jié)締組織生長因子、血小板源性生長因子等肺纖維化相關(guān)細(xì)胞因子的表達(dá),抑制慢性炎癥對肺組織的損傷,減少成纖維細(xì)胞增殖,同時延緩組織修復(fù)與纖維化形成進(jìn)程[15]。但其不良反應(yīng)明顯,大部分使用吡非尼酮的患者出現(xiàn)光敏感、肝損、神經(jīng)系統(tǒng)及胃腸道癥狀等。

IPF多屬中醫(yī)學(xué)“肺痿”“肺痹”范疇。本病病位在肺,與脾、腎二臟相關(guān),是為本虛標(biāo)實之證,肺脾腎三臟虧損為虛,痰瘀互結(jié)為實。IPF根據(jù)病情分為急性加重期及慢性進(jìn)展期,急性加重期以標(biāo)實為主,慢性進(jìn)展期則以肺腎虧虛為主[16]。肺主氣司呼吸,腎藏精而納氣。肺病日久,耗傷其氣,久之母病及子,致腎氣虧虛,肺不主氣,腎不納氣,則出現(xiàn)氣短、動則喘甚、神疲乏力等氣虛表現(xiàn)。因此,肺腎氣虛證是本病的常見證型,治療應(yīng)以補(bǔ)肺益氣、益腎平喘為法。

熱敏灸以施灸熱敏腧穴為特點,要求激發(fā)透熱、擴(kuò)熱、傳熱、局部無熱遠(yuǎn)部熱、非熱感覺等經(jīng)氣傳導(dǎo),以達(dá)到氣至病所、加強(qiáng)治療效果的目的[17]。肺俞是肺的背俞穴,主治肺臟疾患,有補(bǔ)虛益氣、宣肺止咳之效;膏肓屬足太陽經(jīng),是各種慢性虛損性疾病的常用穴,主治肺、心及衰弱性疾患,灸之有補(bǔ)肺培腎、益氣溫陽之效;腎俞是腎之背俞穴,益腎助陽,主下元諸虛、虛勞羸瘦。諸穴相配,共奏補(bǔ)肺固腎、止咳平喘之功。本研究結(jié)果表明熱敏灸可改善患者呼吸困難程度,升高 PaO2和SaO2,延緩肺功能衰退。

本研究比較兩組患者治療前后的血清 FGF-21和MMP-7水平。FGF-21屬成纖維細(xì)胞生長因子家族的一員,主要由肝臟、骨骼肌及脂肪分泌。FGF-21可通過激活 Nrf2抑制核因子-κB信號通路,發(fā)揮抗炎作用;并通過下調(diào)Ⅳ型膠原蛋白、TGF-β1水平,抑制纖維化進(jìn)程[18]。動物實驗表明腹腔注射FGF-21可顯著降低博萊霉素誘導(dǎo)肺纖維化模型小鼠的肺組織炎癥介質(zhì)(白介素6、白介素1β等)水平,減少活性氧簇及丙二醛含量,增加超氧化物歧化酶及谷胱甘肽過氧化物酶的活性,并減少TGF-β1及羥脯氨酸含量[19]。MMP-7是調(diào)節(jié)細(xì)胞外基質(zhì)代謝的主要限速酶,可降解多種細(xì)胞外基質(zhì)成分,是纖維化的關(guān)鍵因素。研究表明MMP-7基因敲除模型小鼠免受博萊霉素誘導(dǎo)的肺纖維化[20];IPF患者的血清MMP-7水平明顯高于過敏性肺炎、結(jié)節(jié)病及慢阻肺患者[21]?？梢?MMP-7水平升高可作為篩查及判斷預(yù)后的生物學(xué)標(biāo)記,而調(diào)節(jié)FGF-21和MMP-7水平可能是治療肺纖維化的新靶點。本研究結(jié)果表明,熱敏灸可明顯改善患者血清FGF-21和MMP-7水平,熱敏灸治療IPF的作用機(jī)制可能與此相關(guān)。

綜上所述,熱敏灸治療肺腎氣虛型 IPF可改善其呼吸困難程度、升高 PaO2和 SaO2、延緩肺功能衰退,這可能與其改善血清FGF-21和MMP-7水平有關(guān)。在今后工作中,需在本研究基礎(chǔ)上,進(jìn)一步觀察熱敏灸對IPF患者生活質(zhì)量和生存期限的影響,以供臨床參考。