畢野，王樂(lè)闖，傅紅，雷英杰＊

（1.天津生物工程職業(yè)技術(shù)學(xué)院，天津300462；2.吉林石化公司培訓(xùn)中心，吉林132000;3.天津理工大學(xué)化學(xué)化工學(xué)院，天津300384）

作為一類(lèi)重要的天然產(chǎn)物，香豆素具有抗高血壓、抗凝血、抗菌、抗氧化等一系列的生物活性[1，2]，廣泛應(yīng)用于合成香料、農(nóng)藥和熒光染料等領(lǐng)域[3，4]。因此，香豆素衍生物的合成一直是人們關(guān)注的熱點(diǎn)之一，其中以取代苯酚和β-酮酸酯之間的Pechmann 反應(yīng)最為常見(jiàn)和簡(jiǎn)單。不過(guò)，該反應(yīng)通常需要使用過(guò)量的硫酸、磷酸、三氟乙酸或三氯化鋁等催化劑，缺點(diǎn)主要為反應(yīng)時(shí)間長(zhǎng)，條件要求高，后處理過(guò)程繁瑣以及對(duì)環(huán)境造成污染[5]。近年來(lái)，一些新型催化劑諸如離子液體、固體酸催化和微波輔助技術(shù)[6～8]等陸續(xù)應(yīng)用于該類(lèi)反應(yīng)的研究。鑒于微波具有加熱速度快、反應(yīng)收率高等特點(diǎn)，結(jié)合高分子負(fù)載可異相催化、可反復(fù)使用、產(chǎn)品容易分離、環(huán)境污染效應(yīng)輕等優(yōu)勢(shì)，本文以蜜胺甲醛樹(shù)脂負(fù)載硫酸為催化劑，就微波輻射下β-酮酸酯和各種酚作用生成4-甲基香豆素的反應(yīng)進(jìn)行研究，合成路線如圖1 所示。

圖1 合成路線圖MFR-H2SO4

1 實(shí)驗(yàn)部分

1.1 儀器和試劑

XH-300A 微波超聲波組合合成儀（北京翔鵠科技公司）；X-5 型顯微熔點(diǎn)測(cè)定儀(上海予正儀器公司)，溫度計(jì)未校正；Nicolet 60SXR-FTIR 型紅外光譜儀 (美國(guó)Nicolet 公司)，KBr 壓片；INOVA 400MHz 核磁共振儀(美國(guó)Varian 公司)，TMS 為內(nèi)標(biāo)，DMSO 作溶劑；多聚甲醛、三聚氰胺、間苯二酚、苔黑酚、乙酰乙酸乙酯等均為化學(xué)純?cè)噭?；TLC 薄層板采用青島海洋化工廠GF254硅膠，展開(kāi)劑為乙酸乙酯和石油醚。

1.2 MFR 負(fù)載硫酸催化劑的制備

參照文獻(xiàn)報(bào)道方法[9]，將三聚氰胺和多聚甲醛按照質(zhì)量比為1∶0.76 的比例進(jìn)行混合，攪拌并完全溶解，使用NaOH 溶液對(duì)混合的三聚氰胺和多聚甲醛進(jìn)行pH 調(diào)節(jié)，當(dāng)混合溶液的pH 值達(dá)到8.5 時(shí)開(kāi)始加熱，在溫度85℃的恒溫條件下進(jìn)行反應(yīng)，將樹(shù)脂溶液進(jìn)行快速冷卻。在60 mL 丙酮中加入新制備的蜜胺甲醛樹(shù)脂6 g 攪拌溶解，同時(shí)將6 mL 濃硫酸緩慢滴加到蜜胺甲醛樹(shù)脂的丙酮溶液中，充分反應(yīng)后，靜置抽濾，將得到固體用乙醚洗滌2～3 次，60℃干燥得白色粉末11.5 g，備用。

1.3 4-甲基香豆素的合成（3a-3i）

稱(chēng)取取代苯酚(1 mmol)和β-酮酸酯(1 mmol)和少量催化劑(1.2 mmol)，在研缽中進(jìn)行研磨至均勻后放入微波儀中進(jìn)行微波輻射，功率800W 持續(xù)5～10 min，TLC 跟蹤反應(yīng)進(jìn)程；反應(yīng)結(jié)束后冷卻加入30 mL 乙醇，充分?jǐn)嚢瑁o置至有樹(shù)脂沉淀析出，抽濾；濃縮濾液，硅膠色譜柱分離，V(乙酸乙酯)：V(石油醚)=1∶2 的混合溶劑洗脫，得到含香豆素類(lèi)化合物（3a-3i）；固體物用熱乙醚洗滌數(shù)次，水洗，干燥，得回收樹(shù)脂。

1）4-甲基香豆素(3a): 淺黃色晶體，mp.81～83℃；IR (KBr)υ/cm-1∶2933，1721，1665，1256，764；1H-NMR(DMSO-d6)δ∶2.38(s，3H，CH3)，6.32(s，1H，C＝CH)，7.24～7.39(m，2H，Ar-H)，7.53(t，J=8.0 Hz，1H)，8.20(d，J=8.0Hz，1H，Ar-H)。

2）7-羥基-4-甲基香豆素(3b):淺黃色結(jié)晶，mp. 181～183℃; IR (KBr)υ/cm-1: 3340， 3050， 2900，1690，1615，1590，1500，1080；1H-NMR(DMSO-d6)δ:2.24 (s， 3H， CH3)， 5.98 (s， 1H， ArH)，6.57 (s， 1H，ArH)，6.72 (d，J=8.8 Hz，1H，ArH)，7.46 (d，J=8.8 Hz，1H，ArH)，10.50(s，1H，OH)。

3）7-甲氧基-4-甲基香豆素(3c):淺黃色結(jié)晶，mp. 160～162℃; IR (KBr)υ/cm-1: 3050， 2890， 1698，1613，1580，1502，985；1H-NMR (DMSO-d6)δ:2.38(s，3H，CH3)，3.83(s，3H，OCH3)，6.21(s，1H，C＝CH)，6.73(s，1H，ArH)，6.88(s，1H，ArH)，7.50(d，1H，J=8.8 Hz)。

4）6-甲氧基-4-甲基香豆素(3d): 淺黃色晶體，mp. 163 ～165℃; IR (KBr)υ/cm-1: 3070， 2940，1668，1610，1580，1080；1H-NMR (DMSO-d6)δ:2.44(s，3 H，CH3)，3.84(s，3H，OCH3)，6.41(s，1H，C＝CH)，7.17(d，J=2.4Hz，1H，ArH)，7.28(d，J=2.4Hz，1H，ArH)，7.30(d，1H，J=8.8 Hz)。

5）7-氨基-4-甲基香豆素(3e): 淺黃色粉末，mp. 223～225℃; IR (KBr)υ/cm-1: 3357， 3250， 1698，1610， 1580， 1080；1H-NMR(DMSO-d6)δ: 2.39 (s， 3 H，CH3)，4.12(s，2H，NH2)， 5.89(s，1H，ArH)，6.39(s，1H， C＝CH)， 6.57 (d， J = 2.4Hz， 1H， ArH)， 7.42 (d，1H，J=8.8Hz)。

6）7，8-二羥基-4-甲基香豆素(3f):白色粉末，mp.240～242℃;IR (KBr)υ/cm-1∶3231，1668，1613，1576， 1080；1H-NMR (DMSO-d6)δ ∶2.35 (s， 3 H，CH3)，6.09(s，1H，ArH)，6.78(1H，d，J=8.4 Hz，ArH)，7.06(d，J=8.4Hz，1H，ArH)，9.35(s，1H，OH)，10.05(s，1H，OH)。

7）5，7-二羥基-4-甲基香豆素(3g): 白色粉末，mp. 280 ～282℃; IR (KBr)υ/cm-1∶3400， 3070，2940，1670，1600，1480，1080；1H-NMR(DMSO-d6)δ∶2.48(s，3 H，CH3)，5.83(s，1H，ArH)，6.78(1H，d，J=8.4 Hz，ArH)，7.06 (d，J=8.4Hz，1H，ArH)，10.28(s，1H，OH)，10.51(s，1H，OH)。

8）7-羥基-4，8-二甲基香豆素(3h): 白色粉末，mp. 262 ～264℃; IR (KBr)υ/cm-1: 3400， 3070，2940，1670，1600，1480，1080；1H-NMR(DMSO-d6)δ:2.11 (s，3H，CH3)，2.31 (s， 3H， CH3)， 6.11 (s， 1H，ArH)，6.80 (d，J=8.4 Hz，1H，ArH)，7.41 (d，J=8.4 Hz，1H，ArH)，10.30(s，1H，OH)。

9）5-羥基-4，7-二甲基香豆素(3i):白色粉末，mp. 250～252℃; IR (KBr)υ/cm-1: 3216， 3028， 2986，1675， 1620， 1062；1H-NMR (DMSO-d6)δ: 2.27 (s，3H，CH3)，2.53 (s，3H，CH3)，6.04 (s，1H，ArH)，6.57(d， J = 1.2 Hz， 1H， ArH)， 6.64 (d， J = 1.2 Hz， 1H，ArH)，10.52(s，1H，OH)。

2 結(jié)果與討論

2.1 MFR 負(fù)載硫酸催化劑的選擇

高分子材料的特點(diǎn)是質(zhì)量輕、強(qiáng)度高、比表面積大，作為惰性載體參與反應(yīng)使得后處理方便，可回收并重復(fù)使用，減少有毒試劑或重金屬離子流失到環(huán)境中。實(shí)驗(yàn)證明可作為硫酸載體用于縮合反應(yīng)[9]。至于硫酸的負(fù)載量，本課題組的前期工作表明每1g 的蜜胺甲醛樹(shù)脂吸附10 mmol 的硫酸效果較好。

對(duì)于本實(shí)驗(yàn)的反應(yīng)機(jī)理，我們得到初步結(jié)論，樹(shù)脂N-H 鍵和質(zhì)子作用形成的硫酸氫根離子進(jìn)攻β-酮酸酯的乙酰氧基，脫去一分子乙醇，并與酚形成新的酯鍵；質(zhì)子酸催化Michael 加成形成苯并吡喃酮的骨架結(jié)構(gòu)，隨即消除反應(yīng)脫去一分子水，生成香豆素分子。

2.2 MFR 負(fù)載硫酸催化Pechmann 反應(yīng)的合成收率

采用取代酚、β-酮酸酯和MFR 負(fù)載硫酸催化劑按照1∶1∶3 的比例混合，設(shè)定微波功率為800 W，在60℃下就借助Pechmann 反應(yīng)制備4-甲基香豆素的合成工藝進(jìn)行探討，結(jié)論如表1所示。

表1 MFR 負(fù)載硫酸催化Pechmann 反應(yīng)的合成收率

從表1 中得到結(jié)論，蜜胺甲醛樹(shù)脂負(fù)載硫酸在800W 微波下10min 內(nèi)能夠有效催化Pechmann反應(yīng)，合成收率為82%～97%。與此同時(shí)，就常規(guī)條件下間苯二酚和間苯三酚分別與乙酰乙酸乙酯的加熱反應(yīng)進(jìn)行了對(duì)比，明顯看出本實(shí)驗(yàn)條件下微波輔助催化效果顯著且沒(méi)有副產(chǎn)物。進(jìn)一步考察酚羥基的數(shù)目和位置，可以看出間苯三酚與β-酮酸酯的反應(yīng)要優(yōu)于間苯二酚，估計(jì)與羥基的共軛效應(yīng)激活苯環(huán)有利于烷基化反應(yīng)有關(guān)；而連苯三酚和鄰甲基二酚則由于空間位阻的影響，反應(yīng)時(shí)間相對(duì)較長(zhǎng)。

2.3 微波輻射對(duì)Pechmann 反應(yīng)制備4-甲基香豆素的影響

微波輻射反應(yīng)過(guò)程中，微波輸出功率對(duì)目標(biāo)化合物的合成收率影響較大。本研究以蜜胺甲醛樹(shù)脂負(fù)載硫酸催化間苯三酚和乙酰乙酸乙酯合成化合物3g 的反應(yīng)為例，固定其他條件不變，改變微波輸出功率，結(jié)果如表2 所示。

可以看出，間苯三酚和乙酰乙酸乙酯的Pechmann 反應(yīng)隨微波輸出功率增加合成收率有所提高，在800 W 時(shí)反應(yīng)收率達(dá)到97%；繼續(xù)加大輻射頻率，對(duì)于目標(biāo)化合物的合成收率影響不很明顯，而且反應(yīng)產(chǎn)物的顏色容易變深，因此本文選擇800 W 為微波輻射功率。

表2 微波輻射功率對(duì)Pechmann 反應(yīng)制備的影響

2.4 MFR 負(fù)載硫酸催化劑回收再利用次數(shù)的影響

以間苯三酚和乙酰乙酸乙酯合成化合物3g與3.6g 的新樹(shù)脂負(fù)載硫酸催化劑反應(yīng)來(lái)研究蜜胺甲醛樹(shù)脂負(fù)載硫酸催化劑的回收再利用效果，在800W 微波下持續(xù)輻射時(shí)間4 min，進(jìn)行相同的反應(yīng)，結(jié)果見(jiàn)表3。

表3 MFR 負(fù)載硫酸催化劑回收再利用次數(shù)的影響

可以看出，蜜胺甲醛樹(shù)脂重復(fù)使用后合成收率有所下降。但重復(fù)使用3 次的合成收率仍然較高，說(shuō)明該樹(shù)脂在Pechmann 反應(yīng)中有良好的催化性能，對(duì)香豆素及其衍生物的制備具有潛在的應(yīng)用前景。