陸 陽，陶京朝，周志蓮 ，張志榮

(1.信陽農(nóng)林學(xué)院有機化學(xué)教研室，河南 信陽 464000；2.鄭州大學(xué)化學(xué)系，河南 鄭州 450001；3.河南科易集團新藥研究開發(fā)中心，河南 信陽 464000；4.河南富邦農(nóng)藥化工公司，河南 信陽 464000)

高效、低毒、安全是當(dāng)今農(nóng)藥研究的主題，1，2，4-噁二唑類化合物因為高效、廣譜的生物活性以及1，2，4-噁二唑環(huán)上取代基多方位變化而在農(nóng)業(yè)領(lǐng)域扮演著十分重要的角色，其設(shè)計合成與生物活性研究一直是綠色農(nóng)藥創(chuàng)制研究的主要方向之一，以2-硝基-4-三氟甲基苯氰為起始原料，經(jīng)過取代、水解、?；椒磻?yīng)得到中間體2-甲硫基-4-三氟甲基苯甲酰氯[1-7]；以4-苯氧基苯氰為原料，經(jīng)過羥基化、縮合、環(huán)合反應(yīng)生成目標(biāo)化合物3-【4-(苯氧基)苯基】-5-【2-甲硫基4-(三氟甲基)苯基】-1，2，4-噁二唑。4-三氟甲基苯取代1，2，4-噁二唑衍生物在農(nóng)業(yè)領(lǐng)域有非常廣泛的應(yīng)用[8-11]，筆者研究了新型3，5-二取代1，2，4-惡二唑化合物的合成，其結(jié)構(gòu)經(jīng)1H NMR、IR確證。本文采用類同合成法、活性亞結(jié)構(gòu)拼接法和中間體衍生化法等農(nóng)藥分子設(shè)計方法，設(shè)計并合成了未見文獻報道且結(jié)構(gòu)新穎的衍生物[12-20]。對目標(biāo)化合物及所涉及中間體的合成進行了探討，利用1H NMR、IR等波譜分析方法對所合成的目標(biāo)化合物進行了結(jié)構(gòu)分析與確證。對所設(shè)計合成的目標(biāo)化合物進行了生物活性研究。殺蟲測試結(jié)果表明，化合物對同翅目害蟲—蚜蟲、對鱗翅目害蟲—粘蟲和害螨—棉紅蜘蛛都表現(xiàn)出顯著的生物活性。作為新藥開發(fā)的優(yōu)勢結(jié)構(gòu)，3，5-二取代1，2，4-噁二唑化合物的合成受到化學(xué)工作者的高度重視，廣泛應(yīng)用與靶向分子的合成，本工作展開了合成工藝研究，進行了反應(yīng)條件的探究和優(yōu)化，在反應(yīng)物的配比、溶劑的選擇、縛酸劑的選擇、投料方式、后處理重結(jié)晶溶劑的選擇，最終總收率提高至53.1%。以2-硝基-4-三氟甲基苯氰為起始原料，經(jīng)過取代、水解、?；土u基化、縮合、環(huán)合反應(yīng)合成目標(biāo)化合物。合成路線如下：

合成方法

1 實驗部分

1.1 儀器與試劑 IR用FT-8000紅外光譜儀(KBr壓片)；PE-2400型元素自動分析儀； HP 5989A質(zhì)譜儀E150-400(EI)；Brukor AVANCE400核磁共振儀(以TMS為內(nèi)標(biāo)物)；SGW X-4顯微熔點測定儀(溫度計已校正)；Agilent 1200 Series型液相色譜儀(HPLC)；IKA RV 10 Digital數(shù)顯型旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀；IKA RCT 基本型磁力攪拌器。

乙腈、2-硝基-4-三氟甲基苯氰、DMF、甲硫醇鈉、甲苯、硫酸鎂、乙醇、氫氧化鉀、鹽酸、氯化亞砜、鹽酸羥胺、三乙胺、4-苯氧基苯氰、乙酸乙酯。

1.2 取代反應(yīng) 向帶有機械攪拌器、溫度計的三口燒瓶中加入38.9g(0.18mol)2-硝基-4-三氟甲基苯氰，緩慢滴加152.9mL DMF，冰浴條件下加入20%甲硫醇鈉水溶液93.1g(0.266mol)。滴加完畢，室溫攪拌，TLC跟蹤監(jiān)測，反應(yīng)完全后，向反應(yīng)液中加入765mL水，分層，水層用甲苯萃取，合并有機相，用水洗，冷卻結(jié)晶，過濾，硫酸鎂干燥，攪拌，得到黃色固體2-甲硫基-4-三氟甲基苯氰38.1g(0.17mol)，收率96.8%，純度99.2%。

1.3 水解反應(yīng) 向帶有攪拌器、冷凝管、溫度計的三口燒瓶中加入35g(0.16mol) 2-甲硫基-4-三氟甲基苯氰，滴加乙醇157mL，水350mL，氫氧化鉀31.08g(0.055 6mol)，加熱回流，減壓蒸餾除去溶劑，加熱水，用0.78mol稀鹽酸調(diào)節(jié)pH=2～3，過濾，有機相濃縮進行重結(jié)晶，分離提純得到得到黃色固體2-甲硫基-4-三氟甲基苯甲酸38.2g(0.158mol)，收率98.9%，純度97.8%。

1.4 ?；磻?yīng) 向帶有機械攪拌器、溫度計、恒壓滴液漏斗的四口燒瓶中加入28.96g (0.12mol)2-甲硫基-4-三氟甲基苯甲酸，滴加甲苯212mL，分批小心加入氯化亞砜39.8g (0.33mol)，升溫加熱回流，減壓除去溶劑，生成2-甲硫基-4-三氟甲基苯甲酰氯，收率98.7%，純度98.7%。

1.5 羥基化反應(yīng) 向三口燒瓶中加入鹽酸羥胺8.32g(0.08mol)，100mL乙醇，6.06g(0.06mol)三乙胺，加熱控制溫度500C，緩慢滴加13.26g(0.068mol)4-苯氧基苯氰，攪拌并加熱至回流，反應(yīng)完全后，減壓蒸餾除去大部分乙醇，向反應(yīng)液中加入水128mL，過濾分離后，再用食鹽水洗滌1次，無水硫酸鈉干燥后，得到N-羥基-4-苯氧基苯甲酰胺13.6g(0.059mol)，收率86.9%，純度98.8%。

1.6 縮合反應(yīng) 向三口燒瓶中加入13.6g(0.059mol) N-羥基-4-苯氧基苯甲酰胺228mL乙酸乙酯，27.3g(0.027mol)三乙胺，在冰水浴溫度下，緩慢滴加17.6g(0.068mol) 2-甲硫基-4-三氟甲基苯甲酰氯，滴加完畢，繼續(xù)攪拌反應(yīng)，向反應(yīng)液中加入269mL乙酸乙酯，充分震蕩分層，萃取，有機相依次用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥，再用乙醇重結(jié)晶后，減壓蒸餾除去溶劑，烘干得到N-[(2-甲硫基-4-三氟甲基)-苯甲?；?亞基]-4苯氧基-苯甲酰胺21.8g(0.048mol)，收率81.2%，純度98.2%。

1.7 環(huán)合反應(yīng) 向燒瓶中加入12.3g(0.027mol)N-[(2-甲硫基-4-三氟甲基)-苯甲酰基-亞基]-4苯氧基-苯甲酰胺，21.6mL甲苯，攪拌條件下緩慢升溫回流反應(yīng)，反應(yīng)完全后，減壓蒸餾，用乙酸乙酯萃取，無水硫酸鈉干燥，旋干乙酸乙酯，加入12.9mL甲醇，重結(jié)晶，析出固體，過濾，烘干得到目標(biāo)化合物3-【4-(苯氧基)苯基】-5-【2-甲硫基-4-(3-氟甲基)-苯基】-1，2，4-噁二唑9.3g(0.021mol)，收率79.6%，純度98.9%。

2 結(jié)果與討論

2.1 取代反應(yīng)

2.1.1 反應(yīng)物配比對收率的影響

表1 反應(yīng)物配比對收率的影響

反應(yīng)物配比對收率的影響 在其他條件相同時，考察了反應(yīng)物配比對收率的影響(表1)，從表中可以看出，當(dāng)配比<1:1.42時，產(chǎn)物收率低，隨著反應(yīng)物配比的增加，收率增大，當(dāng)物質(zhì)的量比為1:1.48，收率最大，繼續(xù)增加物料比，反應(yīng)收率并沒有明顯提高，所以我們選擇物質(zhì)的量之比為1:1.48。

2.1.2 反應(yīng)時間對收率的影響

表2 反應(yīng)時間對收率的影響

在其他條件相同時，考察了反應(yīng)時間對收率的影響，結(jié)果(表2)，從表中可以看出，當(dāng)時間<2h時，產(chǎn)物收率低，隨著反應(yīng)物時間的增加，收率增大，當(dāng)反應(yīng)時間為3～3.5h，收率最大，繼續(xù)增加時間，反應(yīng)收率開始減少，所以我們選擇時間為3～3.5h 。

2.1.3 不同溶劑對收率的影響

表3 溶劑種類對收率的影響

我們采用不同溶劑進行試驗，在其它條件相同的情況下，考察了它們對收率的影響，結(jié)果(表3)，試驗表明，當(dāng)用DMF做溶劑時，收率最高。

2.2 ?；磻?yīng)

2.2.1 反應(yīng)物配比對收率的影響

表4 反應(yīng)物配比對收率的影響

在其他條件相同時，考察了反應(yīng)物配比對收率的影響，結(jié)果(表4) ，從表中可以看出，當(dāng)配比<1:2.65 時，產(chǎn)物收率低，隨著反應(yīng)物配比的增加，收率增大，當(dāng)物質(zhì)的量比為1:2.75，收率最大，繼續(xù)增加物料比，反應(yīng)收率并沒有明顯提高，所以我們選擇物質(zhì)的量之比為1:2.75。

2.3 縮合反應(yīng)

2.3.1 反應(yīng)時間對收率的影響

表5 縮合反應(yīng)時間對收率的影響

在其他條件相同時，考察了反應(yīng)時間對收率的影響，結(jié)果(表5)，從表中可以看出，當(dāng)時間<2h時，產(chǎn)物收率低，隨著反應(yīng)物時間的增加，收率增大，當(dāng)反應(yīng)時間為3h，收率最大，繼續(xù)增加時間，反應(yīng)收率開始減少，所以我們選擇時間為3h。

2.3.2 不同物料比對收率的影響

表6 物料比對收率的影響

反應(yīng)物配比對收率的影響 在其他條件相同時，考察了反應(yīng)物配比對收率的影響，結(jié)果(表 6)，從表中可以看出，當(dāng)配比<1:1.14時，產(chǎn)物收率低，隨著反應(yīng)物配比的增加，收率增大，當(dāng)物質(zhì)的量比為1:1.16，收率最大，繼續(xù)增加物料比，反應(yīng)收率并沒有明顯提高，所以我們選擇物質(zhì)的量之比為1:1.16。

2.3.3 縛酸劑對收率的影響

表7 縛酸劑種類對收率的影響

反應(yīng)中會釋放出HCl，為使反應(yīng)向生成物方向進行，需要加入一定量的縛酸劑，以除去反應(yīng)生成的HCl。不同縛酸劑對反應(yīng)平衡的影響(表7)，考慮成本，我們通過試驗發(fā)現(xiàn)使用Na2CO3做縛酸劑，收率最佳。

2.4 環(huán)合反應(yīng) 后處理對反應(yīng)收率的影響。實驗中，我們課題組采取了3種溶劑進行了重結(jié)晶操作，在其他條件相同時，考察了不同種類溶劑對目標(biāo)化合物收率的影響。

表8 不同溶劑對收率的影響

在其他條件相同時，考察了反應(yīng)不同溶劑對重結(jié)晶收率的影響，結(jié)果(表8)，從表中可以看出，用乙酸乙酯做溶劑時，收率最高。

3 結(jié)論

3.1 以2-硝基-4-三氟甲基苯氰為起始原料，經(jīng)過取代、水解、?；土u基化、縮合、環(huán)合反應(yīng)合成目標(biāo)化合物。

3.2 對重要的中間體的合成工藝進行了優(yōu)化改進，討論了不同物料比、反應(yīng)時間、溶劑、縛酸劑對合成收率的影響。

3.3 通過選用便宜易得、安全環(huán)保的原料同時使用中間體衍生化法發(fā)現(xiàn)未見文獻報道的新型化合物。