葛榮 李征 周新成 陳金平 劉創(chuàng)峰

[摘要] 目的 探討成人室管膜瘤的臨床病理特征和預(yù)后的相關(guān)因素。 方法 回顧性分析寧波市臨床病理診斷中心2011年7月1日至2020年6月1日診斷的56例成人室管膜瘤患者的臨床和病理資料。采用Kaplan-Meier法分析患者的生存預(yù)后，應(yīng)用單因素分析和COX回歸分析探討患者生存期的影響因素。 結(jié)果 56例患者中，男26例，女30例，年齡18～76歲，平均49.3歲。腫瘤位于幕上13例，幕下12例，脊髓31例。初次手術(shù)45例獲得全切除，11例行次全切除。術(shù)后接受放療25例，化療18例。隨訪3年和5年總生存率分別為87.3%和83.1%，3年和5年無進(jìn)展生存率分別為62.7%和52.7%。單因素和多因素分析結(jié)果表明，腫瘤發(fā)生部位（HR=5.890，P=0.047）、Ki-67陽性指數(shù)（HR=8.576，P=0.039）、手術(shù)切除程度（HR=0.073，P=0.007）和術(shù)后放療（HR=0.080，P=0.041）是患者總生存期的獨(dú)立影響因素。 結(jié)論 對于成人室管膜瘤患者，腫瘤位于幕上，Ki-67指數(shù)高，預(yù)后較差;手術(shù)切除是最有效的治療手段，腫瘤切除程度與生存期相關(guān);術(shù)后積極放療可以提高療效。

[關(guān)鍵詞] 成人;室管膜瘤;臨床病理特征;預(yù)后因素

[中圖分類號] R739.4? ? ? ? ? [文獻(xiàn)標(biāo)識碼] B? ? ? ? ? [文章編號] 1673-9701（2021）35-0138-04

Analysis of clinicopathological characteristics and prognostic factors of adult ependymoma

GE Rong? ?LI Zheng? ?ZHOU Xincheng? ?CHEN Jinping? ?LIU Chuangfeng

Ningbo Clinical Pathology Diagnostic Center，Ningbo? ?315021，China

[Abstract] Objective To investigate the clinicopathological characteristics and prognostic factors of adult ependymoma. Methods The explore and pathological data of 56 adult patients with ependymoma diagnosed by Ningbo Clinical Pathology Center from July 1， 2011 to June 1， 2020 were retrospectively analysed. Kaplan-Meier method was used to analyze the survival prognosis of patients， and univariate analysis and COX regression analysis were used to explore the influencing factors of patients' survival. Results Among the 56 patients， 26 were males and 30 were females，aged 18-76 years， with an average age of 49.3 years. There were 13 cases of supratentorial tumors，12 cases of infratentorial tumors， and 31 cases of spinal cord tumors. Total resection was achieved in 45 cases for the first operation， and subtotal resection was performed in 11 cases. 25 cases received postoperative radiotherapy and 18 cases received chemotherapy. The 3-year and 5-year overall survival rates were 87.3% and 83.1%，respectively. The 3-year and 5-year progression-free survival rates were 62.7% and 52.7%， respectively. The results of univariate and multivariate analysis showed that tumor site（HR=5.890，P=0.047），Ki-67 positive index（HR=8.576， P=0.039）， degree of surgical resection（HR=0.073，P=0.007） and postoperative radiotherapy（HR=0.080， P=0.041） were independent factors influencing the overall survival of patients. Conclusion For adult patients with ependymoma， supratentorial tumors with a high Ki-67 index have a poor prognosis. Surgical resection is the most effective treatment， and the degree of tumor resection is related to survival. Postoperative radiotherapy can improve the efficacy.

[Key words] Adults; Ependymoma; Clinicopathological characteristics; Prognostic factors

室管膜瘤起源于腦室系統(tǒng)或脊髓中央管的室管膜細(xì)胞，約占所有腦腫瘤的2%[1]。任何年齡均可發(fā)病，但兒童更常見，0～19歲年齡組占所有中樞神經(jīng)系統(tǒng)（Central nervous system，CNS）腫瘤的5.2%[2]。室管膜瘤按照組織學(xué)形態(tài)分為Ⅰ～Ⅲ級，然而，組織學(xué)分級能否預(yù)測室管膜瘤的預(yù)后一直存在爭議[3]。最近，一些研究嘗試運(yùn)用全基因組甲基化技術(shù)對腫瘤進(jìn)行分型，根據(jù)解剖學(xué)部位（幕上、幕下和脊髓）及分子學(xué)特征將室管膜瘤進(jìn)一步分類，從而識別腫瘤生物遺傳學(xué)、臨床病程和預(yù)后的潛在差異[4]。成人室管膜瘤較少見，75%的病例位于椎管內(nèi)[5]。室管膜瘤患者生存和預(yù)后的相關(guān)研究多以兒童為研究對象，兒童患者預(yù)后影響因素可能不適用于成人患者。因此有必要探討成人室管膜瘤患者臨床病理特征與預(yù)后的關(guān)系，分析影響總生存時間和無進(jìn)展生存時間的相關(guān)因素，進(jìn)而評估成人患者的預(yù)后，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性納入寧波市臨床病理診斷中心2011年7月1日至2020年6月1日間診斷為室管膜瘤的成人患者56例（年齡≥18歲），收集患者的臨床病理資料。納入標(biāo)準(zhǔn)：①室管膜瘤的診斷明確，并且該診斷依據(jù)于2016年WHO中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤分類提出的標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行[6-7];②為初診腫瘤患者;③影像、診療、隨訪數(shù)據(jù)完整者;④術(shù)前未進(jìn)行放療和化療等非手術(shù)治療者。

1.2 方法

以手術(shù)切除為基礎(chǔ)，聯(lián)合術(shù)后放療、化療的綜合治療。在手術(shù)顯微鏡下能見到的腫瘤全部被切除定義為完全切除，見到腫瘤殘余為次全切除。術(shù)后盡早采用局部放療，WHO Ⅲ級患者照射總劑量為55～60 Gy;對不全切除的WHOⅡ級患者，術(shù)后應(yīng)行劑量為55 Gy的適形放療。化療方案有替莫唑胺（江蘇天士力帝益藥業(yè)有限公司，國藥準(zhǔn)字H20040637，規(guī)格：50 mg/粒）輔助化療，環(huán)磷酰胺（浙江海正藥業(yè)股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H20093392，規(guī)格0.2 g/支）+長春新堿（廣州嶺南制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H20065857，規(guī)格0.2 g/支），以及卡鉑（浙江海正藥業(yè)股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H20044177，規(guī)格：0.1 mg/支）+依托泊苷（江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H32025583，規(guī)格：0.1 mg/支）為基礎(chǔ)的化療。

1.3 隨訪

術(shù)后隨訪時間3～93個月，平均38.3個月;隨訪截止時間為2020年6月。采用電話隨訪的方式，記錄隨訪患者的生存狀態(tài)?？偵媛剩∣verall survival，OS）指手術(shù)日期至死亡或截至觀察日期的時間，無進(jìn)展生存率（Progression free survival，PFS）指手術(shù)日期至發(fā)現(xiàn)腫瘤進(jìn)展的時間。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法

使用SPSS 17.0統(tǒng)計學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，采用列聯(lián)表χ2檢驗(yàn)和Fisher確切概率法比較臨床病理特征的計數(shù)資料。應(yīng)用Kaplan-Meier法分析患者的 PFS和OS，采用Log-rank檢驗(yàn)比較各組間的生存率是否存在差異。應(yīng)用單因素分析患者預(yù)后的影響因素，并將具有統(tǒng)計學(xué)意義的指標(biāo)進(jìn)行COX回歸比例風(fēng)險模型分析，P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床病理特征

本組56例患者中，男26例，女30例，年齡18～76歲，平均49.3歲，年齡<40歲為11例，年齡≥40歲為45例。見表1。腫瘤位于幕上為13例，位于幕下為12例，位于脊髓為31例。腫瘤最大徑<3 cm為40例，最大徑≥3 cm為16例。手術(shù)全切除45例，次全切11例;術(shù)后接受放療25例，未接受31例。無論其化療方案的異同，術(shù)后接受化療18例，未接受38例。見表1。術(shù)后病理診斷為WHO Ⅲ級室管膜瘤12例，腫瘤細(xì)胞Ki-67陽性指數(shù)<6%為43例，Ki-67陽性指數(shù)≥6%為13例。

2.2 生存分析

截至末次隨訪，共46例存活，10例死亡，死亡原因多為腫瘤復(fù)發(fā)或進(jìn)展。患者術(shù)后3年和5年OS分別為87.3%和83.1%（圖1A）?；颊邿o進(jìn)展生存35例，進(jìn)展生存21例，首次復(fù)發(fā)的中位時間為30個月。3年和5年P(guān)FS分別為62.7%和52.7%（圖1B）。腫瘤位于幕上、幕下和脊髓的患者5年OS分別為67.3%、75.0%和93.3%，三者OS比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.013），5年P(guān)FS分別為17.7%、37.5%和74.5%，三者PFS比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.015，封三圖7）。

WHOⅡ級和 WHO Ⅲ級患者的OS和PFS的差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.204，P=0.051）。Ki-67陽性指數(shù)<6%和Ki-67陽性指數(shù)≥6%患者的5年OS分別為91.9%和61.7%（P<0.001，封三圖8A），5年P(guān)FS分別為61.0%和33.7%（P=0.036）。手術(shù)全切除和次全切除患者的5年OS分別為92.4%和44.4%（P<0.001，封三圖8B），5年P(guān)FS分別為60.2%和25.3%（P=0.001）。術(shù)后接受放療和未接受放療患者的5年OS分別為94.7%和69.9%（P=0.027，封三圖8C），兩者PFS比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.207）。術(shù)后接受化療和未接受化療患者OS和PFS比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.263，P=0.059）。

2.3 COX回歸分析

單因素分析顯示，腫瘤部位、Ki-67指數(shù)、手術(shù)切除程度、術(shù)后放療對室管膜瘤患者的預(yù)后有影響，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。COX回歸模型分析，結(jié)果顯示腫瘤部位、Ki-67指數(shù)、手術(shù)切除程度和術(shù)后放療是OS的獨(dú)立影響因素（P<0.05）。腫瘤位于脊髓、Ki-67指數(shù)低，手術(shù)全切除和術(shù)后放療患者的總生存期較長。見表2。

3 討論

成人室管膜瘤一半以上發(fā)生在椎管內(nèi)，病理形態(tài)學(xué)改變以經(jīng)典型室管膜瘤（WHOⅡ級）多見[8]。成人WHOⅡ級室管膜瘤5、10年生存率分別高達(dá)86.1%和81.0%[9]。本研究中，患者平均年齡49.3歲，55.4%發(fā)生在椎管，5年生存率為83.1%，與文獻(xiàn)報道結(jié)果一致。室管膜瘤的OS和PFS與患者的性別、年齡和腫瘤大小無顯著相關(guān)性[10-12]。本研究結(jié)果顯示，患者性別、年齡、腫瘤大小對OS和PFS的影響比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。

成人室管膜瘤患者的發(fā)生部位是影響其預(yù)后的因素[13-14]。本研究結(jié)果顯示，發(fā)生于脊髓的室管膜瘤患者OS和PFS均優(yōu)于顱內(nèi)管膜瘤患者，顱內(nèi)幕上室管膜瘤患者5年總生存率最低。幕上室管膜瘤生長緩慢，病程持續(xù)長，出現(xiàn)癥狀的時間較晚，臨床確診時腫塊常常較大，轉(zhuǎn)移播散風(fēng)險高，手術(shù)難度大。最近發(fā)現(xiàn)幕上室管膜瘤存在C11orf95-RELA融合基因，其預(yù)后更差[15]。幕下腫瘤病程易引起腦脊液回流受阻，早期出現(xiàn)頭痛、嘔吐等癥狀，能夠早發(fā)現(xiàn)早治療。

室管膜瘤的病理分級和腫瘤預(yù)后關(guān)系一直存在爭議[16]，一些學(xué)者認(rèn)為病理分級對患者OS和PFS無顯著影響[10]。本研究提示腫瘤病理分級與OS和PFS均無顯著相關(guān)性（均P>0.05）。Ki-67指數(shù)與細(xì)胞增殖密切相關(guān)，有研究顯示，進(jìn)展期室管膜瘤患者初始Ki-67指數(shù)高于未進(jìn)展患者[17]。Xi等[18]回顧性研究發(fā)現(xiàn)，Ki-67≥6%的患者無進(jìn)展生存時間明顯低于Ki-67<6%的患者。本研究發(fā)現(xiàn)Ki-67指數(shù)是影響OS的獨(dú)立危險因素（P<0.05），與文獻(xiàn)一致。

手術(shù)治療是室管膜瘤綜合治療的基礎(chǔ)，腫瘤的切除程度與總生存期密切相關(guān)[11-12]。最大限度的安全切除室管膜瘤，可以有效降低腫瘤負(fù)荷，延長腫瘤復(fù)發(fā)時間和患者的生存預(yù)期。本組患者中，達(dá)到全切除和未能全切除的患者5年OS分別為92.4%和44.4%，單因素與多因素分析均顯示，兩者差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.002，P=0.007）。

室管膜瘤術(shù)后局部放療可以取得生存效益[19]。本組25例患者術(shù)后進(jìn)行了放療，術(shù)后接受放療的患者OS優(yōu)于未行放化療的患者（P=0.039），并可作為影響預(yù)后的獨(dú)立因素（P=0.041）?；熕幬飳τ诔扇耸夜苣ち龅闹委熜Ч胁淮_定[20-21]。本研究表明，術(shù)后接受化療和未接受化療患者OS和PFS的差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（均P>0.05）。

綜上所述，腫瘤的部位、Ki-67指數(shù)、手術(shù)切除程度和術(shù)后是否放療是影響成人室管膜瘤預(yù)后的獨(dú)立因子。腫瘤位于幕上、Ki-67指數(shù)高的患者預(yù)后不良。手術(shù)盡可能的完全切除腫瘤及術(shù)后積極規(guī)范的放療，有助于延長患者的總生存時間。

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（收稿日期：2020-12-10）

[基金項(xiàng)目] 浙江省寧波市公益類科技計劃項(xiàng)目（2019C50042）