李冶

[摘要] 目的 分析磷霉素與加替沙星聯(lián)用治療肺結(jié)核合并下呼吸道感染的療效。 方法 在我院2019年1月至2020年4月診治的肺結(jié)核合并下呼吸道感染患者中選出142例為研究對(duì)象，采用隨機(jī)數(shù)字表法分為對(duì)照組與試驗(yàn)組，每組各71例，對(duì)照組應(yīng)用抗癆化療和加替沙星治療，試驗(yàn)組加用磷霉素治療，比較兩組的總有效率、血清炎癥細(xì)胞因子水平、臨床癥狀緩解時(shí)間及不良反應(yīng)發(fā)生率。 結(jié)果 兩組的總有效率比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）;試驗(yàn)組治療2周后的血清PCT、IL-6、CRP水平均低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）;試驗(yàn)組的臨床癥狀消失時(shí)間（發(fā)熱、咳嗽咳痰、肺部濕啰音）均短于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）;兩組不良反應(yīng)總發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。 結(jié)論 加替沙星聯(lián)合磷霉素配合抗癆化療方案用于肺結(jié)核合并下呼吸道感染治療中效果肯定，有助于促進(jìn)患者感染癥狀緩解，降低炎癥反應(yīng)，療效可靠安全。

[關(guān)鍵詞] 磷霉素;加替沙星;肺結(jié)核;下呼吸道感染;炎癥反應(yīng);不良反應(yīng)

[中圖分類號(hào)] R521? ? ? ? ? [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A? ? ? ? ? [文章編號(hào)] 1673-9701（2021）35-0016-04

Observation on the efficacy of fosfomycin combined with gatifloxacin injection on pulmonary tuberculosis complicated with lower respiratory tract infection

LI Ye

Integrated Lung Cancer Center， Shenyang Tenth People′s Hospital， Shenyang? ?110044， China

[Abstract] Objective To investigate the efficacy of fosfomycin combined with gatifloxacin on pulmonary tuberculosis complicated with lower respiratory tract infection. Methods A total of 142 patients with pulmonary tuberculosis complicated with lower respiratory tract infection treated in our hospital from January 2019 to April 2020 were selected as the study objects， and they were divided into the control group （n=71） and the experimental group （n=71） according to the random number table method. The control group was treated with conventional antituberculosis chemotherapy combined with gatifloxacin， while the experimental group was treated with fosfomycin on the basis of the control group. The total effective rate， serum inflammatory cytokines levels， clinical symptom relief time and incidence of adverse reactions were compared between the two groups. Results The total effective rate of the two groups was significantly different （P<0.05）. After 2 weeks of treatment， the levels of serum PCT， IL-6 and CRP in the experimental group were all lower than those in the control group，the difference was statistically significant （P<0.05）. The recovery time of body temperature， disappearance time of cough and expectoration， disappearance time of pulmonary moist rales in patients of the experimental group were all shorter than those of the control group，the difference was statistically significant （P<0.05）. There was no significant difference in the total incidence of adverse reactions between two groups （P>0.05）. Conclusion The application of fosfomycin combined with gatifloxacin injection in patients with pulmonary tuberculosis complicated with lower respiratory tract infection is effective， which is conducive to relieving the symptoms of infection and inflammatory reaction. Meanwhile， the combined medication is highly safe and worthy of promotion.

[Key words] Fosfomycin; Gatifloxacin; Pulmonary tuberculosis; Lower respiratory tract infection; Inflammatory reaction; Adverse reactions

由于肺結(jié)核是一種慢性的消耗型疾病，隨著病程的發(fā)展，患者多伴有免疫功能損傷;加上患者長期應(yīng)用抗結(jié)核藥物，因此極易出現(xiàn)下呼吸道感染并發(fā)癥。一旦合并下呼吸道感染，將會(huì)直接導(dǎo)致病情惡化，增加治療難度，嚴(yán)重時(shí)會(huì)危及患者的生命安全[1-3]。抗生素抗菌治療是治療的基礎(chǔ)和關(guān)鍵，磷霉素是近年來應(yīng)用的一種抗生素，其抗菌作用獨(dú)特，對(duì)于引起下呼吸道感染的常見病原菌有較好的抗菌活性，且該藥與其他常用抗生素之間無交叉耐藥性[4-5]。加替沙星則是氟喹諾酮類抗生素，在多種感染疾病中有廣泛應(yīng)用，抗菌效果顯著[6]。本研究探討磷霉素聯(lián)合加替沙星聯(lián)合治療肺結(jié)核伴下呼吸道感染的效果，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象

本組的142例研究對(duì)象來自沈陽市第十人民醫(yī)院2019年1月至2020年4月收診的患者，均經(jīng)檢查診斷為肺結(jié)核合并下呼吸道感染，以隨機(jī)數(shù)字表法將此142例患者分入兩組中，對(duì)照組71例，其中男41例，女30例，年齡24～52歲，平均（37.9±5.1）歲;初治肺結(jié)核28例，復(fù)治肺結(jié)核43例。試驗(yàn)組71例，其中男39例，女32例，年齡22～55歲，平均（38.4±5.3）歲;初治肺結(jié)核29例，復(fù)治肺結(jié)核42例。本研究經(jīng)沈陽市第十人民醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審批許可。兩組基線資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)

①經(jīng)細(xì)菌學(xué)檢查和影像學(xué)檢查確診為肺結(jié)核合并下呼吸道感染;②積極配合治療者;③近1周未使用過抗生素;④年齡18～59歲，性別不限。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn)

①合并慢阻肺、慢性支氣管炎等其他呼吸疾病者;②合并嚴(yán)重臟器組織功能不全者;③伴有精神疾病、癡呆、聾啞等缺陷者;④妊娠期、哺乳期、備孕期者。

1.4 方法

1.4.1 對(duì)照組? 入院確診后立即給予加替沙星注射液配合常規(guī)抗癆化療方案治療，并結(jié)合患者的臨床癥狀給予吸氧、平喘、化痰、維持水電解質(zhì)平衡等對(duì)癥支持治療，常規(guī)抗癆化療方案：對(duì)于初治肺結(jié)核患者采用2H3R3Z3E3/4H3R3方案，對(duì)于復(fù)治肺結(jié)核患者采用2H3R3Z3E3 S3/6H3R3E3方案，抗癆化療方案的療程均為6個(gè)月。在此基礎(chǔ)上，對(duì)照組患者應(yīng)用加替沙星氯化鈉注射液（重慶藥友制藥有限責(zé)任公司，國藥準(zhǔn)字 H20060654，規(guī)格：100 mL∶加替沙星0.2 g與氯化鈉0.9 g）靜滴，0.2 g/次，每日2次，用藥2周。

1.4.2 試驗(yàn)組? 在上述治療基礎(chǔ)上使用磷霉素，選用硫酸鏈霉素注射液（四川省長征藥業(yè)股份有限公司，國藥準(zhǔn)字 H51023730;規(guī)格：2 mL∶0.5 g）4～12 g/d給予患者靜脈滴注，對(duì)于病情嚴(yán)重者可增加劑量到16 g/d，分成2～3次靜滴，共治療2周。

1.5 觀察指標(biāo)及評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

①治療效果判定：于治療2周后進(jìn)行療效判定，臨床治愈：治療后咳嗽咳痰等下呼吸道感染癥狀均基本消失，且病原學(xué)結(jié)果為陰性。顯效：治療后下呼吸道感染的相關(guān)癥狀明顯減輕，但病原學(xué)檢測(cè)中尚未完全恢復(fù)正常。有效：治療后下呼吸道感染的相關(guān)癥狀有一定程度的減輕，病原學(xué)指標(biāo)改善不明顯。無效：在連續(xù)用藥72 h后病情依然無改善或呈進(jìn)行性發(fā)展[7]。②細(xì)胞因子：在治療前、治療2周后分別于晨起空腹抽取肘靜脈血5 mL，送檢驗(yàn)科檢驗(yàn)如下指標(biāo)：分離血清后應(yīng)用雙抗體夾心固相酶免疫試驗(yàn)及相關(guān)配套試劑盒檢測(cè)血清降鈣素原（PCT）水平和白介素-6（IL-6）水平，采用速率散射比濁法和配套試劑檢測(cè)C-反應(yīng)蛋白（CRP）水平。其中PCT和IL-6的試劑盒均購自瑞士羅氏診斷產(chǎn)品（上海）有限公司;CRP試劑盒購自美國貝克曼庫爾特有限公司;質(zhì)控品則均購自美國伯樂公司。③臨床癥狀緩解時(shí)間：記錄發(fā)熱、咳嗽咳痰及肺部濕啰音的消失時(shí)間。④安全性指標(biāo)：主要有惡心、失眠、皮炎、腹痛。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

收集整理數(shù)據(jù)資料，并輸入到SPSS 23.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件中進(jìn)行分析，其中計(jì)數(shù)資料以[n（%）]表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，組間比較采用t檢驗(yàn)，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者總有效率比較

試驗(yàn)組的總有效率高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見表1。

2.2 兩組患者血清炎癥細(xì)胞因子水平比較

治療2周后，兩組患者的血清炎癥細(xì)胞因子水平（IL-6、CRP、PCT）較治療前比較均有明顯降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）;其中試驗(yàn)組治療2周后的IL-6、CRP、PCT水平均低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見表2。

2.3 兩組患者臨床癥狀緩解時(shí)間比較

試驗(yàn)組患者的發(fā)熱消失時(shí)間、咳嗽咳痰消失時(shí)間及肺部濕啰音消失時(shí)間均短于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見表3。

2.4 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率比較

兩組患者治療期間的不良反應(yīng)主要為惡心、失眠、皮炎、腹痛，兩組發(fā)生的不良反應(yīng)均較為輕微，經(jīng)對(duì)癥處理后很快緩解，未影響治療療程，未停藥，組間的不良反應(yīng)總發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。見表4。

3 討論

肺結(jié)核是常見的呼吸系統(tǒng)慢性傳染病，一般經(jīng)痰液、飛沫傳播，是我國的第二大傳染性疾病，近年來隨著醫(yī)學(xué)技術(shù)的發(fā)展，肺結(jié)核的病死率降低，預(yù)后得以改善，但是每年新增的肺結(jié)核患者依然較多[8]。而肺結(jié)核患者易并發(fā)下呼吸道感染，其發(fā)病機(jī)制主要是：①結(jié)核分枝桿菌侵襲肺部對(duì)T淋巴細(xì)胞造成攻擊，削弱機(jī)體的免疫功能，致患者易并發(fā)下呼吸道感染。②肺結(jié)核患者長期使用抗癆化療方案治療會(huì)導(dǎo)致正常菌落環(huán)境破壞，從而使機(jī)體的免疫力下降，這使機(jī)體更容易在外界病原菌的侵襲下引發(fā)感染，甚至可能是體內(nèi)的正常菌群變成條件致病菌，誘發(fā)感染。③肺結(jié)核患者的病灶多為纖維化病變，毛細(xì)血管床減少，血液循環(huán)差，應(yīng)用抗結(jié)核藥物治療時(shí)難以達(dá)到理想的藥物濃度，進(jìn)而影響治療效果，延長治療療程，形成惡性循環(huán)。張?jiān)屏岬萚9]臨床調(diào)查研究指出，結(jié)核病的病程、累及病灶、累及肺野的程度等因素是誘發(fā)多重耐藥菌下呼吸道感染的危險(xiǎn)因素，臨床醫(yī)師應(yīng)結(jié)合患者的情況給予合理的有效預(yù)防措施和治療。呼吸衰竭是伴有下呼吸道感染肺結(jié)核患者的常見并發(fā)癥，嚴(yán)重時(shí)可致死。因此早期診斷并合理應(yīng)用抗生素治療，快速緩解下呼吸道感染的癥狀體征是十分必要的。

臨床實(shí)踐中發(fā)現(xiàn)，對(duì)于肺結(jié)核合并下呼吸道感染的患者，其致病菌多為細(xì)菌，其次是真菌。郭曉斐[10]對(duì)120例肺結(jié)核合并下呼吸道感染患者的痰標(biāo)本進(jìn)行細(xì)菌培養(yǎng)和藥敏試驗(yàn)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)患者的病原菌具有多樣性，其中占比例較高的有肺炎克雷伯菌、銅綠假單胞菌等，而且多重耐藥問題較為突出，臨床醫(yī)師用藥選擇時(shí)需結(jié)合細(xì)菌培養(yǎng)結(jié)果等合理用藥。智霞萍[11]對(duì)123例肺結(jié)核并發(fā)下呼吸道感染患者進(jìn)行細(xì)菌培養(yǎng)鑒定和耐藥性分析，發(fā)現(xiàn)病原菌以鮑曼不動(dòng)桿菌、肺炎克雷伯菌、銅綠假單胞菌等革蘭陰性菌為主，也有少數(shù)患者為真菌感染，且耐藥問題也較為突出。因此，在肺結(jié)核合并下呼吸道感染患者治療中，合理應(yīng)用抗生素對(duì)于患者下呼吸道感染癥狀快速緩解具有重要意義。加替沙星是氟喹諾酮類抗生素的一種，其主要是通過抑制病原體的拓?fù)洚悩?gòu)酶、DNA螺旋體來抑制細(xì)菌DNA復(fù)制和轉(zhuǎn)錄，從而達(dá)到顯著的抗菌效果。加替沙星的半衰期約為10 h，與傳統(tǒng)的氟喹諾酮類抗生素比較，加替沙星具有抗菌后效應(yīng)長、抗菌譜廣、穿透性好等優(yōu)點(diǎn)，其對(duì)細(xì)胞內(nèi)外的細(xì)菌具有強(qiáng)效殺菌作用，生物利用度高，且加替沙星還能提高拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅱ、Ⅳ突變能力，降低機(jī)體的耐藥性，預(yù)防耐藥問題發(fā)生，促進(jìn)患者早日康復(fù)[12-13]。加替沙星在肺結(jié)核合并下呼吸道感染患者中應(yīng)用能有效抑制下呼吸道的炎癥反應(yīng)，促進(jìn)病情控制，但是由于不少患者的下呼吸道感染對(duì)常見抗菌藥物存在一定耐藥性，因此部分肺結(jié)核合并下呼吸道感染患者單一應(yīng)用加替沙星的療效欠佳。另外，由于此類患者對(duì)常用抗生素存在一定耐藥性問題的現(xiàn)狀，本研究中試驗(yàn)組在加替沙星注射液使用的基礎(chǔ)上應(yīng)用磷霉素治療，結(jié)果顯示，試驗(yàn)組的總有效率高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）;且試驗(yàn)組患者的相關(guān)癥狀體征消失時(shí)間均短于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）;提示磷霉素聯(lián)合加替沙星有助于促進(jìn)患者下呼吸道感染癥狀緩解，促進(jìn)患者早日康復(fù)。試驗(yàn)組治療后的PCT、CRP、IL-6水平均低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）;兩組均未出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)，不良反應(yīng)總發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）;聯(lián)合用藥促進(jìn)患者下呼吸道炎癥反應(yīng)緩解，提高治療效果。磷霉素與其他常用的抗生素?zé)o交叉耐藥性問題，在應(yīng)用后能有效抑制細(xì)菌的細(xì)胞壁合成，從而發(fā)揮其抑菌作用，其抗菌譜較廣，對(duì)于下呼吸道感染中的常見病原體有較好的抑菌作用[14-15]。在安全性方面，磷霉素主要為胃腸道不適反應(yīng)等，偶見皮疹，一般不良反應(yīng)較少，安全性較高。而且臨床研究證實(shí)，磷霉素能破壞細(xì)菌的細(xì)胞壁，使聯(lián)合抗生素進(jìn)入細(xì)菌內(nèi)，增強(qiáng)抗菌效果，抑制炎癥因子，加速致病菌的清除，促進(jìn)患者早日康復(fù)。將磷霉素與加替沙星聯(lián)合起來應(yīng)用能發(fā)揮協(xié)同作用機(jī)制，提高抗菌效果，控制炎癥反應(yīng)，有效促進(jìn)患者盡早康復(fù)出院。

綜上所述，在肺結(jié)核合并下呼吸道感染的治療中，在常規(guī)抗癆化療方案的基礎(chǔ)上聯(lián)用加替沙星和磷霉素療效確切，促進(jìn)炎癥反應(yīng)控制，促進(jìn)患者下呼吸道感染癥狀緩解，且聯(lián)合用藥安全性高，值得推廣。

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（收稿日期：2021-02-27）