莫娟梅，張順榮，于起濤，寧瑞玲，李瓊謙，甘芷川，歐桂

肺癌是我國發(fā)病率和病死率最高的惡性腫瘤[1]，肺癌中有約85%屬于非小細胞肺癌(non-small cell lung cancer，NSCLC)。目前表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑(epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitor,EGFR-TKIs)已成為EGFR敏感型突變NSCLC患者的首選一線治療，但部分患者治療期間有明顯皮疹、腹瀉等不良反應，部分患者存在耐藥問題，使其在臨床應用遇到瓶頸。中醫(yī)藥(含壯藥)的深入研究也為NSCLC治療提供了重要路徑，有文獻報道指出通過中醫(yī)藥輔助治療NSCLC，可改善靶向藥物耐藥問題，同時提高治療安全性[2]，積極開展中西醫(yī)結(jié)合治療肺癌研究具有較大的現(xiàn)實意義。本研究觀察壯藥扶正復方聯(lián)合EGFR-TKIs治療晚期EGFR敏感型突變NSCLC的效果及對患者生活質(zhì)量的影響。報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 將2018年9月-2019年7月廣西國際壯醫(yī)醫(yī)院腫瘤科收治且符合納入標準的NSCLC患者150例納入研究，通過隨機數(shù)字表法分為聯(lián)合組和單一組各75例。聯(lián)合組男49例，女26例，年齡33～74(53.80±6.95)歲。單一組男50例，女25例，年齡34～76(53.84±6.92)歲。2組患者一般資料比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，具有可比性。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會審核批準，患者或家屬知情并簽字同意。

1.2 納入與排除標準 納入標準：(1)經(jīng)組織學或細胞學診斷為NSCLC伴EGFR敏感型突變(外顯子19缺失或外顯子21 L858R點突變)患者；(2)按國際抗癌聯(lián)盟(UICC)第8版肺癌TNM分期為ⅢB或Ⅳ期NSCLC患者；(3)至少有1個可測量病變與適當器官功能；(4)符合《中醫(yī)診療方案(2017版)》中肺癌肺脾氣虛證辨證分型；(5)預計生存期超過3個月；(6)患者年齡≥18歲。排除標準：(1)已接受靶向治療或使用其他抗腫瘤藥物治療；(2)合并不穩(wěn)定全身疾?。?3)合并其他惡性腫瘤；(4)合并自身免疫性疾病；(5)精神異常、智力障礙；(6)對所用藥物存在過敏。

1.3 治療方法 單一組采用EGFR-TKIs治療：依據(jù)不同患者EGFR突變情況及患者個人意愿，給予吉非替尼片[AstraZeneca UK Limited(英國)生產(chǎn)，注冊證號J20140142]250 mg口服，每天1次；或鹽酸厄洛替尼片(Delpharm Milano S.r.l.生產(chǎn)，注冊證號J20170030)150 mg口服，每天1次；或鹽酸?？颂婺崞?貝達藥業(yè)股份有限公司生產(chǎn)，國藥準字H20110061)125 mg口服，每天3次。當患者疾病進展或出現(xiàn)不可耐受不良反應則停止用藥。聯(lián)合組在單一組治療的基礎(chǔ)上聯(lián)合壯藥扶正復方治療：五指毛桃60 g，黃花倒水蓮30 g，黃芩10 g，每天1劑，水煎服，分早晚2次餐后溫服。2組患者均治療至腫瘤進展或出現(xiàn)不可耐受不良反應則停止。

1.4 觀察指標與方法 治療4周后，比較2組患者治療效果、治療前后免疫指標、中醫(yī)證候評分、生活質(zhì)量評分及藥物不良反應；隨訪15個月，比較2組無進展生存期(PFS)。免疫指標包括CD3+、CD4+、CD8+，采集空腹靜脈血4 ml，抗凝處理后通過流式細胞儀及試劑盒說明書測定。中醫(yī)證候評分參照《中藥新藥臨床研究指導原則》評價，分值0～3分，分值高則癥狀越嚴重[3]。生活質(zhì)量評分采用癌癥患者生命質(zhì)量測定量表(EORTC QLQ-C30)評估，主要包括總體健康狀況、軀體功能、角色功能、情緒功能、認知功能及社會功能，每項0～100分，分值高則對應功能越好[4]。PFS是指從接受治療開始至疾病進展或發(fā)生任何原因死亡的時間；OS是指從隨機化開始至因任何原因引起死亡的時間(失訪患者為最后一次隨訪時間；研究結(jié)束時仍然存活患者為隨訪結(jié)束日)。藥物不良反應參照CTCAE 4.0版進行評價。

1.5 療效評定標準[5]參考實體瘤RECIST 1.1版評價治療效果。完全緩解(CR)：病灶完全消失，病理性淋巴結(jié)短軸值<10 mm；部分緩解(PR)：所有病灶半徑總和減少>30%；病變穩(wěn)定(SD)：病灶既達不到緩解標準，也不符合進展標準；病變進展(PD)：病變兩徑乘積增大>20%。評價為CR或PR的患者必須在至少4周后重復評估確認?？陀^緩解率(ORR)=(CR+PR)/總例數(shù)×100%，疾病控制率(DCR)=(CR+PR+SD)/總例數(shù)×100%。

2 結(jié) 果

2.1 治療效果比較 2組患者ORR比較差異無統(tǒng)計學意義(57.33% vs. 53.33%，χ2=0.243，P=0.622)；聯(lián)合組患者DCR為88.00%，高于單一組的73.33%，差異有統(tǒng)計學意義(χ2=5.172，P=0.023)。見表1。

表1 2組患者治療效果比較 [例(%)]

2.2 治療前后免疫指標比較 2組患者治療前CD3+、CD4+及CD8+水平比較差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；2組患者治療4周后，CD3+、CD4+及CD8+水平均高于治療前，且聯(lián)合組高于單一組，差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.01)。見表2。

表2 2組患者治療前后免疫指標比較

2.3 治療前后中醫(yī)證候評分比較 2組患者治療前中醫(yī)證候評分比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；2組患者治療4周后中醫(yī)證候評分均低于治療前，且聯(lián)合組低于單一組，差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.01)。見表3。

表3 2組患者治療前后中醫(yī)證候評分比較分)

2.4 治療前后生活質(zhì)量評分比較 2組患者治療前總體健康狀況、軀體功能、角色功能、情緒功能、認知功能及社會功能評分比較差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；2組患者治療4周后總體健康狀況、軀體功能、角色功能、情緒功能、認知功能及社會功能評分均高于治療前，且聯(lián)合組高于單一組，差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.01)。見表4。

表4 2組患者治療前后生活質(zhì)量評分比較分)

2.5 PFS比較 隨訪15個月，聯(lián)合組患者PFS為(11.25±1.22)個月，長于單一組的(8.39±1.19)個月，差異有統(tǒng)計學意義(t=14.533，P=0.000)。

2.6 不良反應比較 聯(lián)合組患者治療期間各項不良反應發(fā)生率均低于單一組，差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。見表5。

表5 2組患者治療期間不良反應比較 [例(%)]

3 討 論

近年來，肺癌發(fā)病率與病死率均呈明顯升高趨勢，其中NSCLC是肺癌的主要類型[6]。通過對NSCLC的相關(guān)中西醫(yī)結(jié)合的臨床研究，可更好地為治療肺癌提供依據(jù)，指導NSCLC患者科學治療，兼顧臨床用藥的安全性與有效性。結(jié)合當前研究，靶向藥物是治療晚期NSCLC的重要方法之一，其中大部分NSCLC患者有EGFR突變，影響治療效果[7]，且證實80%以上的突變?yōu)橥怙@子19缺失或外顯子21 L858R點突變[8-9]。與傳統(tǒng)化療方法相比，EGFR-TKIs治療EGFR敏感突變型NSCLC患者總有效率明顯提高，但較多患者在治療一定時間后存在明顯疾病進展，即存在新EGFR-TKIs耐藥問題，造成實際治療效果不理想[10]。部分患者治療期間出現(xiàn)嚴重的不良反應，因耐受性問題被迫停止用藥[11]。

中醫(yī)藥聯(lián)合靶向藥物治療可延緩靶向藥物的耐藥時間，還可減輕靶向藥物治療帶來的皮疹、腹瀉、間質(zhì)性肺炎等不良反應，改善患者的生活質(zhì)量[12]，這為靶向藥物聯(lián)合中醫(yī)藥(含壯藥)治療腫瘤提供新思路。壯醫(yī)藥作為中醫(yī)藥的一部分，其在治療惡性腫瘤及減輕放化療的不良反應方面有獨特優(yōu)勢，根據(jù)壯醫(yī)天人合一的思想，“三氣”“三道”“兩路”的基本理論及虛毒致病論確立了壯醫(yī)藥治療腫瘤的三大基本原則：調(diào)氣、解毒、補虛[13]。

本研究對EGFR敏感型NSCLC在常規(guī)一線應用EGFR-TKIs治療基礎(chǔ)上，同時擬定具有益氣扶正、補虛解毒功效的壯藥扶正復方(五指毛桃、黃花倒水蓮、黃芩)聯(lián)合治療晚期NSCLC，旨在發(fā)揮壯醫(yī)藥在腫瘤治療方面的應用價值?，F(xiàn)代藥理學研究分析顯示，五指毛桃中有重要的補骨脂素，其具有較好的抑制腫瘤、免疫調(diào)節(jié)、抗菌、抗病毒、抗凝血等功效[14]；黃花倒水蓮是廣西常用的一種藥材，其具有補益，強壯及散瘀功效，該藥物主要成分為黃花倒水蓮總皂苷，研究證實其具有抗炎及增強免疫功效[15]。研究指出[16]，黃芩能對輔助T細胞產(chǎn)生刺激，提高紅細胞C3b受體活性，可作為抗腫瘤或化療藥物的增效減毒劑，綜合上述三種中藥藥效有利于改善患者免疫功能，提高抗腫瘤效果。近年來，中醫(yī)藥在NSCLC臨床治療方面的研究逐漸增多，使中藥輔助治療NSCLC逐漸得到重視。葛小紅[17]研究指出，中醫(yī)和胃扶正三聯(lián)療法輔助治療NSCLC可降低化療相關(guān)性惡心嘔吐，提高患者生活質(zhì)量；賀佐梅等[18]從中醫(yī)角度對NSCLC病案證素進行分析，為中醫(yī)治療NSCLC奠定基礎(chǔ)；其他學者在文獻中也證實益氣法、中醫(yī)辨證、中藥等相關(guān)方法在NSCLC輔助治療方面的作用，為常規(guī)NSCLC及基因突變型NSCLC的治療提供更多依據(jù)[19-21]。

本研究結(jié)果顯示，2組患者ORR比較差異無統(tǒng)計學意義；聯(lián)合組患者DCR高于單一組，證實聯(lián)合壯藥扶正復方能提高治療效果，分析這與壯藥的增效作用有關(guān)。本研究中2組患者治療4周后CD3+、CD4+及CD8+水平均高于治療前，且聯(lián)合組高于單一組；2組患者治療4周后中醫(yī)證候評分均低于治療前，總體健康狀況、軀體功能、角色功能、情緒功能、認知功能及社會功能評分均高于治療前，且聯(lián)合組降低/升高幅度大于單一組；聯(lián)合組患者治療期間各項不良反應發(fā)生率均低于單一組。提示壯藥扶正復方能夠調(diào)節(jié)患者免疫功能，充分依靠患者自身免疫調(diào)節(jié)功能，提高對藥物不良反應的抵抗能力，從而減少藥物不良反應，延長患者生存時間。聯(lián)合組患者PFS長于單一組，證實聯(lián)合壯藥扶正復方能延長患者生存時間。鞠立霞等[22]指出，EGFR敏感突變型NSCLC治療期間通過分階段中藥輔助治療，可減輕不良反應，改善生存質(zhì)量，延遲患者對EGFR-TKIs耐藥發(fā)生時間。另有研究顯示，EGFR敏感型突變NSCLC患者使用中醫(yī)輔助治療能減少不良反應[23-24]，這與本文部分研究結(jié)論高度一致，證實壯藥在晚期EGFR敏感型突變NSCLC輔助治療方面的應用價值和潛力。

綜上所述，壯藥扶正復方聯(lián)合EGFR-TKIs治療晚期EGFR敏感型突變型NSCLC效果較好，可提高生活質(zhì)量及免疫功能，且減少不良反應，具有重要的推廣價值。