林存山，劉潔，楊曉莉

作者單位： 810000 西寧市，青海省人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科(林存山、楊曉莉)，急診內(nèi)科(劉潔)

急性腦梗死是一種嚴重影響人類健康的疾病，具有高致殘率、高病死率和高復發(fā)率的特點。針對急性腦梗死，靜脈溶栓是目前最有效的治療方法之一。作為急性腦梗死溶栓的常用藥物，阿替普酶溶栓后出現(xiàn)腦出血轉(zhuǎn)化、缺血再灌注損傷等不良反應嚴重影響溶栓的成功率。而依達拉奉能夠減輕再灌注損傷，抑制阿替普酶誘導出血轉(zhuǎn)化，并通過清除氧自由基等發(fā)揮腦保護的作用。本文通過檢索PubMed、VIP、CNKI數(shù)據(jù)庫，對阿替普酶聯(lián)合依達拉奉治療急性腦梗死隨機臨床對照試驗進行Meta分析，系統(tǒng)評價阿替普酶聯(lián)合依達拉奉治療急性腦梗死的療效及安全性。

1 資料與方法

1.1 納入及排除標準 納入標準：(1)干預措施及研究類型：依達拉奉聯(lián)合阿替普酶治療急性腦梗死的隨機臨床對照試驗；(2)納入患者類型：符合腦梗死診斷標準[1]；無溶栓禁忌證，患者及家屬了解溶栓相關事宜，并簽署知情同意書；(3)結(jié)局指標：參照全國第4屆腦血管病學術會議制定的腦卒中患者臨床神經(jīng)功能缺損程度評分標準，結(jié)局指標主要包括基本痊愈率、顯效率、有效率、總有效率、不良反應、NIHSS評分。排除標準：(1)排除重復文獻、納入研究較少、結(jié)局指標不符合的文獻；(2)有腦梗死靜脈溶栓禁忌證等患者，如嚴重肝腎功能不全、精神疾病、顱內(nèi)出血等病史等，詳見2007年美國成人缺血性腦卒中急性期處理指南制定的標準[2]。

1.2 文獻檢索 檢索“急性腦梗死”“阿替普酶”“依達拉奉”及其同義詞、商品名，計算機檢索中文科技期刊數(shù)據(jù)庫(VIP,1989-2019.03.10)、中國知網(wǎng)(CNKI,1980-2019.03.10)、PubMed(建庫-2019.03.10)，并手工篩查納入文獻的參考文獻。

1.3 資料提取 根據(jù)Cochrane系統(tǒng)評價手冊5.0版制定質(zhì)量評價提取表，指標包括隨機、分配隱藏、盲法、資料的完整性、選擇性報道和其他偏倚。制定基本特征數(shù)據(jù)提取表，提取內(nèi)容主要包括：文獻信息、患者信息、干預措施、方法學特征、研究結(jié)果等。

1.4 統(tǒng)計學方法 2名操作者獨自完成文獻篩選、質(zhì)量評價和數(shù)據(jù)提取，分歧通過討論或提交第三方處理。應用RevMan 5.3分析軟件進行統(tǒng)計分析。分類變量采用相對危險度(RR)及其95%可信區(qū)間(CI)表示，P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義；連續(xù)性變量采用標準平均差(SMD)其95%可信區(qū)間(CI)表示，P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。異質(zhì)性分析采用卡方檢驗，P>0.10為研究間無異質(zhì)性，反之亦然。并通過亞組分析(不同對照組干預措施)或敏感性分析(不同統(tǒng)計分析模型)，探索異質(zhì)性的可能原因。

2 結(jié) 果

2.1 文獻篩選結(jié)果 將3個數(shù)據(jù)庫檢索得到的171篇文獻，按照排除標準進行篩選，最終納入8項研究[3-10]篩選流程見圖1。

圖1 文獻篩選流程

2.2 納入研究的基本特征 8項研究的患者數(shù)量在50～115例范圍內(nèi)；試驗組均采用依達拉奉用量均為30 mg，阿替普酶0.6～0.9 mg/kg，治療時間為7～14 d。有5項研究[3-7]報道了依達拉奉聯(lián)合阿替普酶治療急性腦梗死患者的總有效率、顯效率、有效率的結(jié)果；所有研究均報道了NIHSS評分；2項研究[4，7]道了有不良反應發(fā)生。各研究的基本特征見表1。

表1 納入研究的基本特征

2.3 納入研究的質(zhì)量評價 納入的8項研究均為隨機對照試驗，均有詳細的納入/排除標準，結(jié)局指標數(shù)據(jù)完整，但均未報道隨機分配方法。7項研究[3-9]報道基礎治療情況，8項研究均報道未發(fā)現(xiàn)有其他偏倚來源。納入研究的方法學質(zhì)量評價見表2。

表2 納入研究的質(zhì)量評價

2.4 Meta分析結(jié)果

2.4.1 總有效率：5項研究[3-7]報道了總有效率結(jié)果。

異質(zhì)性檢驗結(jié)果:χ2=9.10，P=0.06，I2=56%，各研究間有異質(zhì)性，應用隨機效應模型分析，見圖2。由圖2可知，Z=4.92，P<0.00001,[RR=1.31，95%CI(1.18,1.46)]。結(jié)果表明，阿替普酶聯(lián)合依達拉奉治療急性腦梗死的總有效率高于單用組，且差異有統(tǒng)計學意義。

圖2 2組治療急性腦梗死總有效率的Meta分析森林圖

2.4.2 基本痊愈率：3項研究[4，6-7]報道了基本痊愈率結(jié)果。異質(zhì)性檢驗結(jié)果:χ2=0.75，P=0.69，I2=0%，各研究間具有同質(zhì)性，應用固定效應模型分析，見圖3。由圖3可知，Z=1.65，P=0.10,[OR=1.72，95%CI(0.90，3.26)]。結(jié)果表明，阿替普酶聯(lián)合依達拉奉治療急性腦梗死的基本痊愈率高于單用組，差異有統(tǒng)計學意義。

圖3 2組治療急性腦梗死基本痊愈率的Meta分析森林圖

2.4.3 顯效率：5項研究[3-7]報道了顯效率結(jié)果。異質(zhì)性檢驗結(jié)果: χ2=2.16，P=0.71，I2=0%，各研究具有同質(zhì)性，應用固定效應模型分析，見圖4。由圖4可知，Z=3.00，P=0.003，[OR=2.03，95%CI(1.28，3.23)]。結(jié)果表明，阿替普酶聯(lián)合依達拉奉治療急性腦梗死的顯效率高于單用組，差異有統(tǒng)計學意義。

圖4 2組治療急性腦梗死顯效率的Meta分析森林圖

2.4.4 有效率：5項研究[3-7]報道了有效率結(jié)果。異質(zhì)性檢驗結(jié)果：χ2=7.81，P=0.10,I2=49%，各研究間具有同質(zhì)性，應用固定效應模型分析，見圖5。由圖5可知，Z=0.01，P=0.99，[OR=1.00，95%CI(0.66,1.51)]。結(jié)果表明，阿替普酶聯(lián)合依達拉奉治療急性腦梗死的有效率高于單用組，差異有統(tǒng)計學意義。

圖5 2組治療急性腦梗死有效率的Meta分析森林圖

2.4.5 NIHSS評分：8項研究[3-10]均報道了NIHSS評分結(jié)果。異質(zhì)性檢驗結(jié)果:χ2=130.63，P<0.00001,I2=95%，表明各研究間有明顯異質(zhì)性，用隨機效應模型分析，見圖6。由圖6可知，Z=4.13，P<0.00001,[RR=-1.69，95%CI(-2.5，-0.89) ]。結(jié)果表明，阿替普酶聯(lián)合依達拉奉治療急性腦梗死的NIHSS評分低于單用組，差異有統(tǒng)計學意義。

圖6 2組治療急性腦梗死NIHSS評分的Meta分析森林圖

2.4.6 不良反應發(fā)生率：2項研究(4、7)報道了不良反應發(fā)生率。不良反應包括腦出血、一過性肝功能損害，對癥處理后均恢復，試驗組和對照組差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。

3 討 論

急性腦梗死患者在溶栓時間窗內(nèi)給予阿替普酶，阿替普酶通過賴氨酸殘基與纖維蛋白結(jié)合，并在血栓部位激活纖溶酶原，從而溶解局部血栓，使梗死部位血管再通[11-13]。依達拉奉具有強效的抗氧化能力，而且能夠高效通過血腦屏障，通過清除氧自由基抑制脂質(zhì)氧化反應，抑制黃嘌呤氧化酶、次黃嘌呤氧化酶，減輕氧化應激對血管內(nèi)皮的損害，并抑制遲發(fā)型神經(jīng)元死亡。大量臨床研究表明阿替普酶聯(lián)合依達拉奉能夠明顯降低溶栓后顱內(nèi)出血、腦缺血再灌注損傷、血管再閉塞等溶栓并發(fā)癥的發(fā)生[14-15]。

在腦缺血、溶栓后腦再灌注過程中，促炎因子大量釋放纖溶酶、水解酶，使金屬機制蛋白酶活化、含量增加，活化的金屬機制蛋白酶加快血管基底層及內(nèi)皮細胞中緊密連接蛋白降解，血腦屏障通透性增加，導致腦水腫及甚至出血轉(zhuǎn)化。同時氧化應激反應通過活性氧直接損傷細胞膜中的脂質(zhì)、蛋白質(zhì)及蛋白質(zhì)酶類、DNA，還可通過轉(zhuǎn)錄因子影響NF-KB直接造成細胞損傷。金屬基質(zhì)蛋白酶和氧化應激同時也可誘發(fā)細胞凋亡[16-19]。Lukic-Panin等[20]研究顯示，依達拉奉能夠有效減少金屬基質(zhì)蛋白酶的表達及氧化應激對血腦屏障的破壞。緊密連接中的閉合蛋白和膠原蛋白，在單用RT-PA溶栓中表達降低，而在阿替普酶聯(lián)合依達拉奉組中明顯修復。

溶栓后顱內(nèi)出血是溶栓最常見的并發(fā)癥，溶栓治療導致顱內(nèi)出血的機制尚不清楚，可能與血腦屏障破壞、血管壁損傷、溶栓藥物繼發(fā)的纖溶作用等有關。Yagi等[21]研究證明依達拉奉通過抑制血管內(nèi)皮細胞中金屬機制蛋白酶和NF-KB的表達，降低氧化應激對脂質(zhì)、DNA、蛋白質(zhì)的損害，保護血腦屏障。減少溶栓后顱內(nèi)出血的發(fā)生。Yamaguchi等[22]大規(guī)模隊列研究也顯示阿替普酶聯(lián)合依達拉奉可以有效改善閉塞動脈的再通率，減少溶栓后36 h顱內(nèi)出血的發(fā)生率。從而提高溶栓的安全性。

本研究通過對阿替普酶聯(lián)合依達拉奉治療急性腦梗死的臨床對照研究數(shù)據(jù)進行歸類提取、有效指標合并、異質(zhì)性檢驗等，從而對阿替普酶聯(lián)合依達拉奉治療急性腦梗死的綜合效應進行定量分析。研究結(jié)果顯示，阿替普酶聯(lián)合依達拉奉治療急性腦梗死的總有效率、顯效率、有效率、NIHSS評分明顯優(yōu)于單用阿替普酶或常規(guī)治療。安全性方面，僅有2項研究[4，7]報道了不良反應，主要包括腦出血、一過性肝功能損害等，無詳細報道不良反應病例，試驗組和對照組差異無統(tǒng)計學意義。

但本研究納入對象的數(shù)量、質(zhì)量、研究樣本數(shù)等均有局限性，對研究結(jié)果的可靠性產(chǎn)生了一定的影響。阿替普酶聯(lián)合依達拉奉治療急性腦梗死的療效和安全性，有待大樣本隨機對照試驗進行進一步評價。