彭冬紅，張亞平，鐘寶亮

(華中科技大學(xué)附屬精神衛(wèi)生中心/武漢市精神衛(wèi)生中心精神科，湖北 武漢 430000)

氯氮平是具有5-羥色胺(5-HT)受體/多巴胺受體拮抗作用的高效抗精神病藥，其功效優(yōu)于許多第1代和第2代抗精神病藥[1-2]。氯氮平被廣泛用于精神分裂癥的治療，但其功效和安全性仍不令人滿意。許多精神分裂癥患者的氯氮平治療效果較差，其中多數(shù)患有與氯氮平相關(guān)的心臟代謝異常，例如體重增加、血脂異常等[3-4]，這可能導(dǎo)致其無法持續(xù)使用氯氮平。氯氮平與阿立哌唑聯(lián)合應(yīng)用是精神分裂癥的一線治療方案。阿立哌唑與其他藥物的不同之處在于，在治療精神分裂癥患者癥狀的基礎(chǔ)上，對(duì)體重和糖脂代謝影響較小[5]。隨著肥胖癥被公認(rèn)為一種嚴(yán)重危害健康的疾病，抗精神病藥使用導(dǎo)致的體重增加引起了人們的重視[6]。精神分裂癥患者中超重和肥胖癥的患病率很高。盡管躁動(dòng)、焦慮、頭痛和失眠是阿立哌唑的常見不良反應(yīng)，但其不太可能引起體重增加或血脂異常[7]。單用阿立哌唑的效果往往不能讓人滿意，但聯(lián)合其他藥物又有代謝綜合征(metabolic syndrome，MS)的隱患。阿立哌唑聯(lián)合氯氮平的臨床試驗(yàn)結(jié)果表明，該方案可減輕精神病癥狀和在一定程度上減少體重增加[8]。因此，本研究探討了氯氮平聯(lián)合阿立哌唑在精神分裂癥患者M(jìn)S中的應(yīng)用價(jià)值，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 資料來源

選取2017年7月1日至2018年6月30日于華中科技大學(xué)附屬精神衛(wèi)生中心就診的120例精神分裂癥患者作為研究對(duì)象，進(jìn)行回顧性分析。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)病歷資料完整；(2)符合精神分裂癥診斷標(biāo)準(zhǔn)；(3)入院前至少2周未服用過抗精神病相關(guān)藥物。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)病歷資料不完整者；(2)合并其他精神疾病者；(3)有阿立哌唑或氯氮平不良反應(yīng)史者。將患者隨機(jī)分為氯氮平組、阿立哌唑組和聯(lián)合治療組。氯氮平組40例，其中男性21例，女性19例；年齡19～47歲，平均(24.3±6.5)歲。阿立哌唑組40例，其中男性18例，女性22例；年齡21～49歲，平均(23.6±7.2)歲。聯(lián)合治療組40例，其中男性20例，女性20例；年齡18～48歲，平均(24.2±5.6)歲。三組患者一般資料的均衡性較高，具有可比性。

1.2 方法

氯氮平組患者給予氯氮平片(規(guī)格：25 mg)口服治療，首次劑量為1次25 mg，1日3次，治療2周后逐漸增加劑量至1次100～150 mg，1日3次。阿立哌唑組患者給予阿立哌唑片(規(guī)格：5 mg)治療，初始劑量為1次5～10 mg，1日1次，治療2周后逐漸增加劑量至1次30 mg，1日1次。聯(lián)合治療組患者給予氯氮平聯(lián)合阿立哌唑治療，氯氮平的用藥方法同氯氮平組，阿立哌唑的用藥方法同阿立哌唑組。三組患者的療程均為16周。有睡眠障礙者給予苯二氮或安坦類藥物，限制給藥劑量，有其他不良反應(yīng)者對(duì)癥處理。

1.3 觀察指標(biāo)

(1)比較兩組患者治療前和治療4、8、16周后的陽性和陰性癥狀量表(positive and negative syndrome scale，PANSS)評(píng)分。(2)于治療前和治療16周后觀察三組患者代謝相關(guān)指標(biāo)(空腹血糖、甘油三酯、高密度脂蛋白及體重指數(shù))水平的變化。(3)比較三種治療方案對(duì)患者M(jìn)S發(fā)生率的影響。MS的診斷標(biāo)準(zhǔn)依據(jù)中華醫(yī)學(xué)會(huì)糖尿病學(xué)分會(huì)(2004年)的標(biāo)準(zhǔn)[9]。(4)比較兩組患者治療4、8、16周后的副反應(yīng)量表(treatment emergent symptom scale，TESS)評(píng)分。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 三組患者治療前后PANSS評(píng)分比較

治療前，三組患者的PANSS評(píng)分、陽性癥狀和陰性癥狀評(píng)分的差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療4周后，三組患者的PANSS評(píng)分、陰性癥狀評(píng)分明顯低于治療前；治療8、16周后，三組患者的PANSS評(píng)分、陰性癥狀以及陽性癥狀評(píng)分明顯低于治療前；治療4周后，聯(lián)合治療組的PANSS評(píng)分和陰性癥狀評(píng)分明顯低于氯氮平組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；治療8、16周后，聯(lián)合治療組患者的PANSS評(píng)分、陰性癥狀評(píng)分以及陽性癥狀評(píng)分明顯低于氯氮平組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；治療4周后，聯(lián)合治療組與阿立哌唑組PANSS評(píng)分、陰性癥狀評(píng)分的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療8、16周后，聯(lián)合治療組患者的PANSS評(píng)分、陽性癥狀評(píng)分以及陰性癥狀評(píng)分明顯低于阿立哌唑組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表1。

2.2 三組患者治療前后代謝相關(guān)指標(biāo)水平比較

治療前，三組患者空腹血糖、血脂及體重指數(shù)等代謝相關(guān)指標(biāo)水平的差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療16周后，聯(lián)合治療組患者的空腹血糖、甘油三酯及體重指數(shù)水平明顯低于氯氮平組，高密度脂蛋白水平明顯高于氯氮平組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，而與阿立哌唑組比較的差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；阿立哌唑組患者空腹血糖、甘油三酯及體重指數(shù)水平明顯低于氯氮平組，高密度脂蛋白水平明顯高于氯氮平組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表2。

2.3 三組患者治療后MS發(fā)生情況比較

治療4周后，三組均有患者出現(xiàn)MS。聯(lián)合治療組、氯氮平組和阿立哌唑組的MS發(fā)生率分別為7.5%(3/40)、32.5%(13/40)和5%(2/40)。聯(lián)合治療組的MS發(fā)生率明顯低于氯氮平組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=7.813，P=0.005)；但是與阿立哌唑組比較的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.213，P=0.644)。

2.4 三組患者治療后TESS評(píng)分比較

三組患者治療4、8及16周后TESS評(píng)分組間比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見表3。

表3 三組患者治療后TESS評(píng)分比較分)Tab 3 Comparison of TESS scores among three groups before and after treatment scores)

3 討論

在過去的十年中，隨著第2代抗精神病藥的應(yīng)用增加，人們越來越擔(dān)心某些藥物與代謝紊亂有關(guān)，如體重增加、糖尿病和血脂異常等[10]。這些代謝紊亂與心血管疾病之間具有密切的關(guān)聯(lián)。

體重增加是長期的健康隱患，特別是當(dāng)表現(xiàn)為腹內(nèi)肥胖時(shí)，因?yàn)槠渑c胰島素抵抗以及隨之而來的代謝反應(yīng)(如甘油三酯升高，引發(fā)糖尿病和高血壓)有關(guān)，增加了心血管疾病的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[11-12]。同時(shí)，可影響精神分裂癥患者的整體生活質(zhì)量，對(duì)患者的自尊心造成影響[13]。因此，在規(guī)劃治療方案時(shí)，必須認(rèn)真考慮精神分裂癥患者體重增加的程度和影響。體重指數(shù)是國際常用的衡量人體胖瘦程度以及是否健康的標(biāo)準(zhǔn)。因此，本研究將體重指數(shù)作為衡量患者有無代謝紊亂的指標(biāo)之一。阿立哌唑可激動(dòng)多巴胺D1、D2、D3受體，同時(shí)擁有拮抗突觸后多巴胺D2受體和激動(dòng)突觸前多巴胺D2受體的作用，可部分拮抗或激動(dòng)5-HT1A受體，對(duì)5-HT2A呈完全拮抗作用，是一種新型的喹啉酮衍生物。有研究報(bào)道，患者使用阿立哌唑?qū)w重、脂質(zhì)、血糖等代謝指標(biāo)無明顯影響[14]。這可能與阿立哌唑有持續(xù)抑制多巴胺D2受體的作用有關(guān)[15]。本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，治療16周后，聯(lián)合治療組患者的空腹血糖、甘油三酯及體重指數(shù)等代謝相關(guān)指標(biāo)水平明顯低于氯氮平組，高密度脂蛋白水平明顯高于氯氮平組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，而與阿立哌唑組比較的差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。代謝失調(diào)最初表現(xiàn)為體重增加，可迅速導(dǎo)致肥胖，并發(fā)血脂異常和糖耐量降低，可能發(fā)展為2型糖尿病。其進(jìn)一步的后果可能是心血管疾病，可能導(dǎo)致合并糖尿病的精神疾病患者的預(yù)期壽命縮短和因心血管疾病致死的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加[16-17]。因此，抗精神病藥引起的代謝紊亂為臨床關(guān)注的重點(diǎn)之一，多通過MS的存在來評(píng)估。本研究結(jié)果顯示，聯(lián)合治療組、阿立哌唑組患者的MS發(fā)生率明顯低于氯氮平組，表明聯(lián)合治療方案在控制代謝失調(diào)上明顯優(yōu)于奧氮平單藥治療，且與阿立哌唑單藥治療的效果相當(dāng)。

PANSS評(píng)分是一種有效評(píng)估精神分裂癥患者陰性、陽性以及一般癥狀嚴(yán)重程度的評(píng)分。本研究結(jié)果表明，治療8周后聯(lián)合治療組患者的PANSS評(píng)分、陽性癥狀和陰性癥狀評(píng)分較單一藥物治療組明顯降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示相比單一藥物治療，氯氮平聯(lián)合阿立哌唑治療可以顯著改善精神分裂癥患者的陽性癥狀、陰性癥狀和一般癥狀。同時(shí)，三組患者TESS評(píng)分的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，說明氯氮平聯(lián)合阿立哌唑治療與單一藥物治療相比，未增加藥物的副作用，相對(duì)安全。這也與本研究的假設(shè)相符合，單獨(dú)使用阿立哌唑或許可以控制MS發(fā)生率和不良反應(yīng)發(fā)生率，但精神分裂癥患者病情復(fù)雜，臨床上使用單一藥物治療可能出現(xiàn)耐藥性、不能達(dá)到預(yù)期效果等情況。

綜上所述，氯氮平與阿立哌唑聯(lián)合治療精神分裂癥的效果優(yōu)于氯氮平、阿立哌唑單藥治療，患者的MS發(fā)生率低于氯氮平單藥治療。