李莎恩，陳仲春，段付軍，張永昕#

(1.中國(guó)人民解放軍南部戰(zhàn)區(qū)空軍醫(yī)院門診部，廣東 廣州 510602； 2.中國(guó)人民解放軍南部戰(zhàn)區(qū)空軍醫(yī)院藥劑科，廣東 廣州 510602； 3.中國(guó)人民解放軍南部戰(zhàn)區(qū)空軍醫(yī)院空勤科，廣東 廣州 510602)

近年來(lái)，隨著我國(guó)建筑業(yè)、交通業(yè)的不斷發(fā)展，高空墜落、交通事故等高能量損傷因素成為骨折的主要病因[1]。有統(tǒng)計(jì)結(jié)果顯示，在交通傷院前急救患者中，四肢骨折患者占25.7%(1 144/4 452)[2]。該類骨折創(chuàng)傷常合并其他損傷，臨床治療方案中早期首選手術(shù)治療骨折，但容易發(fā)生切口感染、骨不連等并發(fā)癥[3]。骨肽注射液含多種活性肽及微量元素，具有抗炎、鎮(zhèn)痛、改善局部腫脹、促進(jìn)骨代謝與新骨形成的作用，是促進(jìn)骨折愈合的有效藥物之一[4-5]。近年來(lái)，有關(guān)骨肽注射液治療四肢骨折的臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(randomized controlled trial，RCT)不斷增加，但尚缺乏多中心的研究。故本研究采用薈萃分析(Meta分析)方法，對(duì)骨肽注射液治療術(shù)后四肢骨折，促進(jìn)骨折愈合的有效性進(jìn)行系統(tǒng)評(píng)價(jià)，以期為臨床用藥提供循證依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 研究類型：臨床RCT研究，可無(wú)盲法干預(yù)。

1.1.2 研究對(duì)象：經(jīng)手術(shù)治療的四肢骨折患者。

1.1.3 干預(yù)措施：在手術(shù)切開復(fù)位和抗感染治療的基礎(chǔ)上，觀察組患者的干預(yù)措施為使用骨肽注射液，對(duì)照組患者為不使用骨肽注射液；兩組患者可同時(shí)使用藥物或其他治療。

1.1.4 結(jié)局指標(biāo)：(1)臨床療效。骨折愈合標(biāo)準(zhǔn)參照《外科學(xué)》(7版)[6]，①局部無(wú)壓痛及縱向叩擊痛；②局部無(wú)異?；顒?dòng)；③X線檢查顯示骨折處有連續(xù)骨痂，骨折線已模糊；④功能測(cè)定，在解除外固定情況下，上肢能平舉1 kg重物達(dá)1 min，下肢能徒手連續(xù)步行3 min且≥30步，連續(xù)觀察2周，骨折處不變形，則觀察的第1日即為臨床愈合時(shí)間。以愈合時(shí)間比同類骨折臨床愈合時(shí)間提前>1/3為治愈；愈合時(shí)間比同類骨折臨床愈合時(shí)間提前1/4～1/3為顯效；愈合時(shí)間比同類骨折臨床愈合時(shí)間提前1/5～<1/4為有效；愈合時(shí)間與同類骨折臨床愈合時(shí)間相同為無(wú)效。好轉(zhuǎn)率=治愈率+顯效率+有效率。(2)安全性，根據(jù)不良反應(yīng)發(fā)生情況進(jìn)行評(píng)估。

1.1.5 排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)重復(fù)文獻(xiàn)；(2)非中文、英文文獻(xiàn)；(3)綜述、Meta分析以及臨床報(bào)道；(4)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)；(5)病理性骨折；(6)干預(yù)措施不是骨肽注射液或不以骨肽注射液為主要干預(yù)措施；(7)陳舊性骨折；(8)保守治療；(9)數(shù)據(jù)不完整；(10)非RCT或試驗(yàn)設(shè)計(jì)不合理等。

1.2 文獻(xiàn)檢索策略

以“手術(shù)”“四肢骨折”“骨肽注射液”“骨肽”“麥金瀝”和“左悅”等為中文檢索詞，以“Fracture of extremities”“Ossotide for Injection”和“randomized controlled trial”等為英文檢索詞，構(gòu)建檢索式，系統(tǒng)地對(duì)中國(guó)知網(wǎng)(CNKI)、維普數(shù)據(jù)庫(kù)(VIP)、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)服務(wù)系統(tǒng)(SinoMed)、萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)(Wanfang)、中國(guó)臨床試驗(yàn)注冊(cè)中心(ChiCTR)、PubMed、EMBase以及Cochrane圖書館等中英文數(shù)據(jù)庫(kù)進(jìn)行主題、摘要和關(guān)鍵詞檢索。檢索時(shí)間為從建庫(kù)至2020年3月。檢索語(yǔ)言為中文和英文。

1.3 資料提取與質(zhì)量評(píng)價(jià)

由2名研究人員獨(dú)立對(duì)最終納入的文獻(xiàn)的基本特征進(jìn)行提取，包括作者、發(fā)表年份、研究設(shè)計(jì)、樣本例數(shù)、男女比例、年齡和骨折部位等內(nèi)容。數(shù)據(jù)提取后，交叉核對(duì)內(nèi)容，若有分歧，則尋求第三方協(xié)助。使用改良Jadad質(zhì)量計(jì)分法對(duì)納入的文獻(xiàn)進(jìn)行方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)，分別對(duì)隨機(jī)序列產(chǎn)生、分配隱藏、盲法及撤出或退出等項(xiàng)目進(jìn)行評(píng)分，每項(xiàng)根據(jù)不恰當(dāng)(0分)、不清楚(1分)和恰當(dāng)(2分)評(píng)分，總分1～3分為低質(zhì)量文獻(xiàn)，總分4～7分為高質(zhì)量文獻(xiàn)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用Stata 15.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，計(jì)數(shù)資料使用優(yōu)勢(shì)比(OR)表示；區(qū)間估計(jì)采用95%置信區(qū)間(CI)。異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果顯示，各研究間具有同質(zhì)性時(shí)(P>0.1，I2≤50%)，使用固定效應(yīng)模型合并分析；各研究間存在異質(zhì)性時(shí)(P≤0.1，I2>50%)，使用隨機(jī)效應(yīng)模型合并分析。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。繪制倒漏斗圖，評(píng)估發(fā)表偏倚，并進(jìn)行Begg’s偏倚檢驗(yàn)。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)篩選流程與結(jié)果

參照制定的檢索策略檢索各數(shù)據(jù)庫(kù)，共檢索出683篇文獻(xiàn)，最終納入符合分析要求的臨床RCT文獻(xiàn)5篇[7-11]。文獻(xiàn)篩選流程與結(jié)果見(jiàn)圖1。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程與結(jié)果Fig 1 Literature screening process and results

2.2 納入文獻(xiàn)的相關(guān)資料

納入的5篇文獻(xiàn)[7-11]共涉及444例患者，其中觀察組患者222例，對(duì)照組患者222例，文獻(xiàn)基線基本一致。納入文獻(xiàn)的基本特征見(jiàn)表1；納入研究中兩組患者的臨床療效見(jiàn)表2。

表1 納入文獻(xiàn)的基本特征Tab 1 Basic characteristics of included literature

表2 納入研究中兩組患者的臨床療效Tab 2 Clinical efficacy of two groups included in the study

2.3 質(zhì)量評(píng)價(jià)結(jié)果

采用改良Jadad質(zhì)量計(jì)分法對(duì)納入的5篇文獻(xiàn)[7-11]進(jìn)行質(zhì)量評(píng)估，其中1篇[7]為高質(zhì)量文獻(xiàn)，其余4篇[8-11]為低質(zhì)量文獻(xiàn)；僅1篇文獻(xiàn)[7]是通過(guò)隨機(jī)數(shù)表法產(chǎn)生隨機(jī)數(shù)列，其他研究未提及產(chǎn)生隨機(jī)數(shù)列的方式；5篇文獻(xiàn)均未對(duì)盲法及安慰劑等予以報(bào)告，未提及分配隱藏，不確定是否實(shí)行了分配隱藏；因藥物使用無(wú)法進(jìn)行盲法實(shí)施，5篇文獻(xiàn)的Jadad評(píng)分偏低，但仍為當(dāng)前較佳數(shù)據(jù)，見(jiàn)表3。

表3 納入研究的改良Jadad質(zhì)量評(píng)分Tab 3 Improved Jadad quality scoring included in the study

2.4 Meta分析結(jié)果

2.4.1 臨床療效：5篇文獻(xiàn)[7-11]均報(bào)告了好轉(zhuǎn)率，各研究間無(wú)異質(zhì)性(P=0.822，I2<50%)，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示，使用骨肽注射液輔助用于四肢骨折術(shù)后的觀察組患者的好轉(zhuǎn)率顯著優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(OR=2.62，95%CI=1.84～3.73，P<0.01)，見(jiàn)圖2。

圖2 兩組患者好轉(zhuǎn)率比較的Meta分析森林圖Fig 2 Meta-analysis of comparison of improvement rate between two groups

2.4.2 安全性：在納入的5篇文獻(xiàn)[7-11]中，有2篇報(bào)告了不良反應(yīng)，由于不良反應(yīng)病例數(shù)較少、病種不一致，故未做Meta分析。冀勝輝[8]的研究結(jié)果顯示，觀察組40例患者中，僅有1例發(fā)生輕度皮疹，不良反應(yīng)發(fā)生率為2.50%；蔡明[10]的研究結(jié)果顯示，觀察組43例患者中，有2例發(fā)生輕度皮疹，不良反應(yīng)發(fā)生率為4.65%；上述不良反應(yīng)癥狀均較輕微，對(duì)癥處理或調(diào)整輸液速度后癥狀消失，其余文獻(xiàn)均未報(bào)告不良反應(yīng)。

2.4.3 發(fā)表偏倚評(píng)估：針對(duì)好轉(zhuǎn)率繪制漏斗圖，由圖中可以看出，各項(xiàng)研究的點(diǎn)分布均勻、對(duì)稱，見(jiàn)圖3。經(jīng)Begg’s偏倚檢驗(yàn)，P=0.221>0.1，意味著本研究中選擇的5篇文獻(xiàn)不存在發(fā)表偏倚。

圖3 好轉(zhuǎn)率的發(fā)表偏倚漏斗圖Fig 3 Funnel plot of publication bias of improvement rate

3 討論

骨折是指骨結(jié)構(gòu)的連續(xù)性被破壞，主要表現(xiàn)為局部腫脹、疼痛、畸形和運(yùn)動(dòng)受限等。最新的研究結(jié)果顯示，新型冠狀病毒肺炎疫情期間，急診骨折患者數(shù)較以往增長(zhǎng)不明顯，約占急診患者總數(shù)的42.7%(2 783/6 519)；骨折患者中，四肢骨折患者占比為70.3%[12]。四肢骨折造成的周圍神經(jīng)及血管損傷，短期內(nèi)就會(huì)給患者的日常工作、學(xué)習(xí)及生活帶來(lái)極大的不便，嚴(yán)重時(shí)可引起深靜脈血栓[13]。在骨折愈合期間，不同階段需要接受的治療也不盡相同，治療方式不當(dāng)，會(huì)引起愈合不良或畸形愈合，遺留功能障礙[14]。造成以上后果的原因主要與患者年齡、骨折部位及類型、手術(shù)方式、合并內(nèi)科疾病以及不恰當(dāng)?shù)腻憻挼认嚓P(guān)[15]。高能損傷因素造成的四肢骨折往往合并其他損傷，通過(guò)手術(shù)治療四肢骨折，不僅能避免局部損傷程度的加重，同時(shí)也利于其他合并損傷的治療恢復(fù)。但是經(jīng)手術(shù)治療后，骨折局部血供再次受到損傷，而骨肽注射液可明顯改善局部血液循環(huán)，利于營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)的運(yùn)輸利用[16]。四肢骨折使用的內(nèi)固定材料以及手術(shù)刺激均會(huì)引起不同程度的炎癥反應(yīng)，而骨肽注射液可明顯改善炎癥因子水平，減輕疼痛等術(shù)后副作用[17]。同時(shí)，骨肽注射液可誘導(dǎo)成骨細(xì)胞的分化，改善骨代謝水平[18]。此外，骨肽注射液主要成分為有機(jī)鈣、磷、無(wú)機(jī)鈣、無(wú)機(jī)鹽、微量元素和氨基酸等，能提供骨折愈合過(guò)程中需要的原料[19]。骨肽注射液的多重作用不僅作用于局部，同時(shí)可協(xié)助全身情況的改善，為骨折的愈合創(chuàng)造了良好的條件。

本次Meta分析結(jié)果顯示，觀察組患者骨折愈合的好轉(zhuǎn)率顯著優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(OR=2.62，95%CI=1.84～3.73，P<0.01)，表明使用骨肽注射液能促進(jìn)術(shù)后四肢骨折愈合?？赡苁且?yàn)楣请淖⑸湟罕旧砗泄钦塾线^(guò)程需要的原料，同時(shí)能改善局部循環(huán)，利于原料的運(yùn)輸，還可減少早期局部炎癥反應(yīng)，促進(jìn)成骨細(xì)胞的骨化，利于骨痂形成并逐漸愈合。骨肽注射液的多種作用不僅利于患者接受，更能提高患者對(duì)后續(xù)治療方案的依從性。本研究納入的文獻(xiàn)中，有2篇報(bào)告觀察組患者發(fā)生皮疹的不良反應(yīng)，且不良反應(yīng)癥狀均較輕微，對(duì)癥處理或調(diào)整輸液速度后癥狀消失。發(fā)生以上不良反應(yīng)主要考慮骨肽注射液是直接進(jìn)入循環(huán)系統(tǒng)，存在應(yīng)激性大、容易導(dǎo)致電解質(zhì)紊亂等缺點(diǎn)[20]；其次，與患者年齡、藥物過(guò)敏史及基礎(chǔ)病史有關(guān)[21]。本研究的對(duì)象有青年患者，也有一定比例的老年患者，老年患者可能存在基礎(chǔ)疾病，同時(shí)有聯(lián)合用藥情況，但總體不良反應(yīng)病例數(shù)較少，程度較輕，均表明骨肽注射液對(duì)人群適應(yīng)性普遍較好，與其他藥物聯(lián)合應(yīng)用時(shí)安全性較高。

本研究的不足之處：(1)納入的文獻(xiàn)均為中文文獻(xiàn)，且符合分析的文獻(xiàn)數(shù)量少，無(wú)英文文獻(xiàn)，文獻(xiàn)質(zhì)量不是很高，4篇文獻(xiàn)的Jadad量表總分為3分，雖研究中提到了隨機(jī)分組，但具體隨機(jī)化方法的描述不夠全面，分配隱藏、盲法等情況均不清楚；(2)各研究治療時(shí)間不盡相同，有4篇文獻(xiàn)為14 d，有1篇文獻(xiàn)為30 d；(3)各研究觀察組及對(duì)照組之間的手術(shù)方式可能不同，存在一定偏倚；(4)各研究未明確交待研究對(duì)象是否合并其他疾病。因此，今后應(yīng)開展高質(zhì)量的多中心、雙盲RCT研究，更加有力地論證骨肽注射液輔助用于四肢骨折術(shù)后的療效；鑒于其安全性高，只要無(wú)使用禁忌證，建議在臨床中根據(jù)患者實(shí)際情況使用，在使用過(guò)程中密切觀察藥品不良反應(yīng)。