鄭棟杰，劉 娜，柳小彪，李桂馨

(1.河北醫(yī)科大學第二醫(yī)院普外科，河北 石家莊 050000； 2.天津市小淀醫(yī)院社區(qū)科，天津 300400； 3.天津醫(yī)科大學總醫(yī)院濱海醫(yī)院麻醉科，天津 300480)

燒傷是臨床上比較常見的一種損傷，目前，治療燒傷的主要措施是防止休克、抗感染、治療局部創(chuàng)面和康復。燒傷創(chuàng)面的處理是治療過程中的重中之重，創(chuàng)面愈合是一個連續(xù)、復雜并且有序的生物學過程，細胞、細胞外基質(zhì)及各種生長因子都參與其中，因此，加快創(chuàng)面愈合越來越受到廣泛的重視[1]。重組人粒細胞巨噬細胞集落刺激因子(recombinant human granulocyte-macrophage colony stimulating factor，rhGM-CSF)是一個被臨床廣泛應用的造血生長因子，其不僅可以促進中性粒細胞及巨噬細胞的增殖、分化，還可以激活免疫細胞產(chǎn)生補體從而提高免疫系統(tǒng)的功能[2-4]。由于rhGM-CSF能通過修復化療后骨髓抑制來升高血液中的白細胞水平，目前在臨床上主要被用于治療惡性腫瘤放化療后所致的白細胞減少癥、系統(tǒng)性紅斑狼瘡等疾病[5]。近年來，關于rhGM-CSF治療5-氟尿嘧啶化療后口腔潰瘍的效果也有報道[6]。但是，rhGM-CSF應用于化療后患者也會產(chǎn)生一些不良反應。與放化療后提高白細胞水平的應用途徑不同，rhGM-CSF在燒傷創(chuàng)面治療的應用途徑為外用。目前缺乏對rhGM-CSF應用于燒傷創(chuàng)面治療的效果、不良反應等方面的深入評價。本研究運用薈萃分析(Meta分析)方法，通過納入近年來關于rhGM-CSF治療燒傷創(chuàng)面的文獻，綜合評價rhGM-CSF治療燒傷創(chuàng)面的療效及不良反應，為臨床用藥提供相關循證醫(yī)學依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標準

1.1.1 研究類型：近3～4年來發(fā)表的關于rhGM-CSF治療燒傷后創(chuàng)面療效及不良反應的隨機對照試驗。

1.1.2 研究對象：18～60歲的燒傷患者；性別不限；燒傷總面積>5%;燒傷時間<48 h；無嚴重心、肺、肝、腎及血液、神經(jīng)系統(tǒng)疾病，無嚴重的營養(yǎng)不良，無創(chuàng)面的侵入性感染，無出血性疾病，無代謝紊亂性疾病，無糖尿?。唤?個月內(nèi)未參加過臨床試驗。排除有精神障礙、依從性差者；排除采用免疫抑制治療及對研究藥物過敏者；排除妊娠期、圍產(chǎn)期婦女及嚴重的器官功能障礙者；排除電擊或化學因素引起的燒傷者。

1.1.3 干預措施：研究組患者干預措施為于燒傷創(chuàng)面有計劃地應用rhGM-CSF，如有聯(lián)合應用抗菌藥物的情況則歸于研究組；對照組患者干預措施為常規(guī)處理。

1.1.4 結(jié)局指標：結(jié)局指標包括6～7 d創(chuàng)面愈合率、12～14 d創(chuàng)面愈合率、21 d創(chuàng)面愈合率、創(chuàng)面愈合時間、創(chuàng)面愈合總有效率以及不良反應。創(chuàng)面愈合指數(shù)=(治療前創(chuàng)面面積-治療后創(chuàng)面面積)/治療前創(chuàng)面面積×100%；總有效率=治療后創(chuàng)面愈合指數(shù)>60%的創(chuàng)面數(shù)/總病例數(shù)×100%。

1.1.5 排除標準：非隨機對照試驗；動物實驗；與本研究數(shù)據(jù)不符合或數(shù)據(jù)不全的文獻。

1.2 文獻檢索策略

通過計算機檢索中國知網(wǎng)、中國生物醫(yī)學文獻數(shù)據(jù)庫、維普數(shù)據(jù)庫、萬方數(shù)據(jù)庫、PubMed和Cochrane圖書館。文獻檢索時間為2016年1月至2019年12月。中文檢索詞包括“重組人粒細胞巨噬細胞集落刺激因子”“燒傷創(chuàng)面”“療效”和“不良反應”；英文檢索詞包括“rhGM-CSF”“burn wounds”“curative effect”和“adverse reaction”。

1.3 文獻篩選、資料提取與方法學質(zhì)量評價

篩選文獻時，首先閱讀文獻的題目和摘要，按照納入和排除標準選擇文獻，排除數(shù)據(jù)不符合本研究的文獻，最終確定納入的文獻。根據(jù)Cochrane協(xié)作網(wǎng)制定的相關規(guī)則，文獻數(shù)據(jù)的收集整理工作分別由2名作者獨立完成。提取的資料內(nèi)容主要包括：第一作者、發(fā)表年份等；樣本量；觀察指標。如在數(shù)據(jù)收集整理過程中存在有爭議的地方，由第三位研究者參與協(xié)助解決，最后達成一致。納入文獻的質(zhì)量由Cochrane Handbook制定的偏倚風險評估工具進行評價。評價內(nèi)容：(1)隨機分配及規(guī)范性；(2)分配隱藏；(3)結(jié)果數(shù)據(jù)完整性；(4)盲法；(5)選擇性報告研究結(jié)果；(6)其他偏倚來源。

1.4 統(tǒng)計學方法

采用Review Man 5.3軟件進行數(shù)據(jù)分析。二分類變量資料用相對危險度(RR)表示；連續(xù)性變量，如果度量衡單位相同，用加權(quán)均數(shù)差來表示，如果度量衡單位不同，則用標準化均數(shù)差來表示。以95%CI來表示各效應量。用I2來評價納入文獻的異質(zhì)性大小，當P>0.1且I2<50%時，結(jié)果采用固定效應模式合并分析；反之，則采用隨機效應模式合并分析。P<0.05表示差異有統(tǒng)計學意義。通過漏斗圖評估發(fā)表偏倚。

2 結(jié)果

2.1 文獻篩選流程與結(jié)果

文獻檢索共得到關于rhGM-CSF治療燒傷創(chuàng)面的相關文獻25篇；初步閱讀排除不符合標準的文獻后，剩余12篇文獻；剔除數(shù)據(jù)不符合的文獻，進一步閱讀全文后，共納入8篇文獻。文獻篩選流程與結(jié)果見圖1。

圖1 文獻篩選流程與結(jié)果Fig 1 Literature screening process and results

2.2 納入文獻的基本特征

納入的8篇文獻[7-14]涉及患者1 101例，其中，研究組患者551例，采用rhGM-CSF治療；對照組患者550例，采用常規(guī)處理。納入文獻的基本特征見表1。

表1 納入文獻的基本特征Tab 1 Basic characteristics of included literature

2.3 納入文獻的方法學質(zhì)量評價

納入的8篇文獻[7-14]均采用隨機分組，其中3篇[7-8，13]采用隨機數(shù)字表法，其他不確定具體方法；2篇文獻[10，12]描述采用盲法；8篇文獻均未描述是否采用隱蔽分組。納入文獻的方法學質(zhì)量評價見表2、圖2—3。

表2 納入研究的方法學質(zhì)量評價Tab 2 Quality evaluation of methodology of included literature

圖2 納入文獻的偏倚風險圖Fig 2 Risk of bias of included literature

圖3 納入文獻的偏倚風險總圖Fig 3 Summary of risk of bias of included literature

2.4 Meta分析結(jié)果

2.4.1 6～7 d創(chuàng)面愈合率：5篇文獻[7-9，11，13]報告了治療后6～7 d創(chuàng)面愈合率，異質(zhì)性分析結(jié)果顯示，各研究間存在統(tǒng)計學異質(zhì)性(P<0.000 01，I2=93%)，因此使用隨機效應模式進行分析。Meta分析結(jié)果表明，兩組患者6～7 d創(chuàng)面愈合率的差異有統(tǒng)計學意義(MD=10.32，95%CI=6.72～13.92，P<0.000 01)，研究組患者6～7 d創(chuàng)面愈合率明顯優(yōu)于對照組，見圖4。

2.4.2 12～14 d創(chuàng)面愈合率：5篇文獻[7-9，11，13]報告了治療后12～14 d創(chuàng)面愈合率，異質(zhì)性分析結(jié)果顯示，各研究間存在統(tǒng)計學異質(zhì)性(P=0.000 9，I2=79%)，因此使用隨機效應模式進行分析。Meta分析結(jié)果表明，兩組患者12～14 d創(chuàng)面愈合率的差異有統(tǒng)計學意義(MD=18.55，95%CI=15.50～21.60，P<0.000 01)，研究組患者12～14 d創(chuàng)面愈合率明顯優(yōu)于對照組，見圖5。

圖5 兩組患者12～14 d創(chuàng)面愈合率比較的Meta分析森林圖Fig 5 Meta-analysis of comparison of wound healing rate at 12 to 14 d between two groups

2.4.3 21 d創(chuàng)面愈合率：4篇文獻[7-8，11，13]報告了治療后21 d創(chuàng)面愈合率，異質(zhì)性分析結(jié)果顯示，各研究間無統(tǒng)計學異質(zhì)性(P=0.17，I2=40%)，因此使用固定效應模式進行分析。Meta分析結(jié)果表明，兩組患者21 d創(chuàng)面愈合率的差異有統(tǒng)計學意義(MD=18.96，95%CI=18.00～19.92，P<0.000 01)，研究組患者21 d創(chuàng)面愈合率明顯優(yōu)于對照組，見圖6。

圖6 兩組患者21 d創(chuàng)面愈合率比較的Meta分析森林圖Fig 6 Meta-analysis of comparison of wound healing rate at 21 d between two groups

2.4.4 創(chuàng)面愈合時間：8篇文獻[7-14]均報告了創(chuàng)面愈合時間，異質(zhì)性分析結(jié)果顯示，各研究間存在統(tǒng)計學異質(zhì)性(P<0.000 01，I2=87%)，因此使用隨機效應模式進行分析。Meta分析結(jié)果表明，兩組患者創(chuàng)面愈合時間的差異有統(tǒng)計學意義(MD=-5.57，95%CI=-6.35～-4.78，P<0.000 01)，研究組患者的創(chuàng)面愈合時間明顯短于對照組，見圖7。

圖7 兩組患者創(chuàng)面愈合時間比較的Meta分析森林圖Fig 7 Meta-analysis of comparison of wound healing time between two groups

2.4.5 創(chuàng)面愈合總有效率：4篇文獻[9，12-14]報告了創(chuàng)面愈合總有效率，異質(zhì)性分析結(jié)果顯示，各研究間無統(tǒng)計學異質(zhì)性(P=0.28，I2=22%)，因此使用固定效應模式進行分析。Meta分析結(jié)果表明，兩組患者創(chuàng)面愈合總有效率的差異有統(tǒng)計學意義(RR=1.11，95%CI=1.05～1.17，P=0.000 1)，研究組患者創(chuàng)面愈合總有效率明顯優(yōu)于對照組，見圖8。

圖8 兩組患者創(chuàng)面愈合總有效率比較的Meta分析森林圖Fig 8 Meta-analysis of comparison of total effective rate of wound healing between two groups

2.4.6 創(chuàng)面愈合不良反應：6篇文獻[7-10，12-13]報告了治療期間創(chuàng)面愈合不良反應發(fā)生情況，異質(zhì)性分析結(jié)果顯示，各研究間無統(tǒng)計學異質(zhì)性(P=0.59，I2=0%)，因此使用固定效應模式進行分析。Meta分析結(jié)果表明，兩組患者創(chuàng)面愈合不良反應發(fā)生情況的差異無統(tǒng)計學意義(RR=0.99，95%CI=0.98～1.01，P=0.31)，見圖9。

圖9 兩組患者創(chuàng)面愈合不良反應發(fā)生情況比較的Meta分析森林圖Fig 9 Meta-analysis of comparison of adverse drug reactions between two groups

2.4.7 發(fā)表偏倚評估：采用漏斗圖對燒傷創(chuàng)面愈合的總有效率和不良反應進行分析，由圖可見，各研究的點呈不完全對稱的倒漏斗形分布，結(jié)果顯示，各項研究文獻存在發(fā)表偏倚，見圖10—11。

圖10 創(chuàng)面愈合總有效率的發(fā)表偏倚漏斗圖Fig 10 Funnel plot of publication bias for total effective rate of wound healing

圖11 創(chuàng)面愈合不良反應的發(fā)表偏倚漏斗圖Fig 11 Funnel plot of publication bias for adverse drug reactions of wound healing

3 討論

燒傷創(chuàng)面愈合過程是一個十分復雜的病理生理過程，目前對于燒傷創(chuàng)面的治療思路首先是對患者全身情況及局部創(chuàng)面情況進行綜合評估，在條件允許的情況下盡量避免手術(shù)植皮治療，而使用外用藥治療，在降低治療費用的同時減輕患者疼痛。臨床上對燒傷創(chuàng)面的治療主要是在控制感染的前提下促進上皮組織修復，避免其產(chǎn)生嚴重損害。創(chuàng)面愈合由多種因子或細胞參與，如細胞因子、生長因子、修復細胞和炎癥細胞等，燒傷損傷發(fā)生后，中性粒細胞最早進入血液循環(huán)發(fā)揮抗炎吞噬作用，并促進生長因子的釋放，rhGM-CSF可刺激中性粒細胞活動從而降低創(chuàng)面感染率，促進創(chuàng)面愈合，并且能減少創(chuàng)面愈合過程中瘢痕增生[15]。近幾十年來，rhGM-CSF越來越受到人們的關注，已成功應用于多個臨床領域，其主要作用為：(1)促進粒細胞、單核巨噬細胞成熟和釋放，從而提高抗炎水平；(2)促進創(chuàng)面上皮和血管組織的增殖，加速創(chuàng)面修復：(3)調(diào)節(jié)一些生長因子的釋放，加速創(chuàng)面愈合[12]。

目前，rhGM-CSF主要用于治療放化療后的骨髓抑制，可有效提高白細胞及中性粒細胞水平。國內(nèi)的研究結(jié)果表明，rhGM-CSF可提高潰瘍愈合過程中的粒細胞、成纖維細胞和巨噬細胞水平，預防并減輕放化療引起的黏膜損傷，并在黏膜潰瘍創(chuàng)面愈合中發(fā)揮重要作用[16-17]。吳曉偉等[18]通過疼痛視覺模擬評分法評價了燒傷創(chuàng)面治療過程中使用rhGM-CSF后的疼痛情況，結(jié)果表明，rhGM-CSF可明顯減輕燒傷患者治療過程中的疼痛。目前，rhGM-CSF應用于化療后患者最常見的不良反應為發(fā)熱、寒戰(zhàn)、惡心、嘔吐、乏力、呼吸困難、腹瀉、皮疹、骨骼和肌肉疼痛以及感冒樣癥狀等[19-20]；也有研究證實該藥可致過敏性休克，但目前該不良反應報道較少[21]。rhGM-CSF應用于化療后患者多為注射給藥，而在燒傷創(chuàng)面的治療中多為外用，其效果和不良反應會有所不同。雖然rhGM-CSF用于燒傷創(chuàng)面的治療已經(jīng)比較普遍，但其綜合療效仍需進一步在臨床上證實。

本次Meta分析比較了研究組、對照組患者治療后6～7 d創(chuàng)面愈合率、12～14 d創(chuàng)面愈合率、21 d創(chuàng)面愈合率、創(chuàng)面愈合時間、創(chuàng)面愈合總有效率及不良反應等6項指標，結(jié)果顯示，兩組患者6～7 d創(chuàng)面愈合率(MD=10.32，95%CI=6.72～13.92，P<0.000 01)，12～14 d創(chuàng)面愈合率(MD=18.55，95%CI=15.50～21.60，P<0.000 01)、21 d創(chuàng)面愈合率(MD=18.96，95%CI=18.00～19.92，P<0.000 01)比較，差異均有統(tǒng)計學意義，研究組患者創(chuàng)面愈合率明顯優(yōu)于對照組。研究組患者創(chuàng)面愈合時間明顯短于對照組，差異有統(tǒng)計學意義(MD=-5.57，95%CI=-6.35～-4.78，P<0.000 01)，說明應用rhGM-CSF后明顯縮短了創(chuàng)面愈合時間；研究組患者創(chuàng)面愈合總有效率為對照組的1.11倍，差異有統(tǒng)計學意義(RR=1.11，95%CI=1.05～1.17，P=0.000 1)；兩組患者創(chuàng)面愈合不良反應發(fā)生情況比較，差異無統(tǒng)計學意義(RR=0.99，95%CI=0.98～1.01，P=0.31)。初步判定rhGM-CSF在燒傷創(chuàng)面治療中能加速創(chuàng)面愈合，效果明顯；而且由于其應用方式為外用，相對于注射至體內(nèi)，外用給藥幾乎無嚴重不良反應。所納入的8篇文獻共涉及1 101例患者，僅提及3例患者出現(xiàn)輕度局部刺激、紅腫、局部瘙癢、局部疼痛及紅疹等不適，因此，rhGM-CSF在燒傷創(chuàng)面治療中療效明顯，不良反應極少，主要為局部癥狀，安全可靠。

本研究也存在一些局限性，可能對論證的結(jié)果有影響。具體包括：(1)入選文獻的方法學質(zhì)量評價偏低，8篇文獻中僅3篇報告了隨機序列的產(chǎn)生方法，僅2篇說明采用了盲法，所有文獻均未提及是否分配隱匿，可能使Meta分析研究間的異質(zhì)性增加并降低研究效果的準確性。(2)盡管比較全面地檢索了中英文數(shù)據(jù)庫，但納入的文獻仍然以國內(nèi)發(fā)表的文獻為主，僅1篇為國外發(fā)表的文獻，納入文獻范圍相對局限，可能造成發(fā)表偏倚增大。(3)本研究中，如有聯(lián)合用藥的情況則歸于研究組，合用的藥物主要為抗菌藥物，仔細閱讀文獻后發(fā)現(xiàn)，3篇文獻中研究組患者應用了抗菌藥物，對照組患者在常規(guī)處理時也應用了等量的同種抗菌藥物，可能會對異質(zhì)性結(jié)果有影響。(4)研究對象因個體差異和換藥等處理的方法不同會對研究結(jié)果產(chǎn)生一些影響，但本研究在納入文獻時已盡最大努力避免上述問題。(5)據(jù)文獻報道，rhGM-CSF在預防白細胞減少癥的應用過程中，其給藥途徑為注射給藥，最常見的不良反應為發(fā)熱、寒戰(zhàn)、惡心、呼吸困難和腹瀉等。本研究最后對創(chuàng)面愈合不良反應進行了Meta分析，在此之前很少有研究深入探究外用rhGM-CSF治療燒傷創(chuàng)面后不良反應的問題。雖然本研究結(jié)果顯示，rhGM-CSF在燒傷創(chuàng)面治療中幾乎無嚴重不良反應，但是該結(jié)論有局限性，并且是暫時的結(jié)論，隨著rhGM-CSF在創(chuàng)面愈合的深入應用，不能預知以后是否會出現(xiàn)其他不良反應。

綜上所述，本研究通過對8篇隨機對照試驗文獻、1 101例患者進行綜合分析，雖然得出了一些結(jié)論，但是隨著rhGM-CSF在創(chuàng)面愈合中更廣泛的應用，還需要開展更大樣本、高質(zhì)量、多中心的研究，并規(guī)范實施隨機雙盲對照設計來驗證本研究的結(jié)果和結(jié)論，使rhGM-CSF更科學高效地應用于燒傷創(chuàng)面的治療。