趙園園，譚光波，梁成照

(1.湖南中醫(yī)藥大學(xué)，湖南 長沙 410208；2.湖南省中醫(yī)藥研究院呼吸科，湖南 長沙 410013)

慢性阻塞性肺疾病(Chronic obstructive pulmonary disease,COPD)是一種慢性、老年性疾病，多與煙草長期刺激氣道及肺部有關(guān)。每年有超過300萬的患者死于該病[1],是全世界慢性致死的主要原因。隨著人口老齡化和危險(xiǎn)因素的持續(xù)暴露，在未來的幾十年內(nèi)該病的發(fā)生率仍會(huì)居高不下。對于該病的治療，西醫(yī)以抗感染、止咳祛痰、解痙平喘等對癥支持治療為主，但患者肺功能仍進(jìn)一步下降，嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量。中醫(yī)認(rèn)為COPD后期多病及肺、腎，以咳嗽、動(dòng)則氣喘、胸悶、咯痰為主要表現(xiàn)，臨床辨證大多符合中醫(yī)“肺腎氣虛”的特點(diǎn)。有學(xué)者在常規(guī)治療基礎(chǔ)上加中醫(yī)補(bǔ)肺益腎治療，取得了較好的治療效果，但缺乏系統(tǒng)科學(xué)的分析。本研究對補(bǔ)肺益腎法治療COPD臨床療效進(jìn)行系統(tǒng)評價(jià),希望為補(bǔ)肺益腎法的臨床應(yīng)用提供循證醫(yī)學(xué)證據(jù)和進(jìn)一步的研究方向。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)納入標(biāo)準(zhǔn)

(1)研究類型：隨機(jī)對照研究(RCT)，文獻(xiàn)語種僅限中英文。(2)研究對象：參照《內(nèi)科學(xué)(第8版)》[2]、《慢性阻塞性肺疾病中醫(yī)診療指南(2011版)》[3]中COPD相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)及肺腎兩虛證型,年齡、性別、病程及病變程度等不限。(3)干預(yù)措施：對照組為抗感染、解痙平喘及止咳化痰等常規(guī)治法，試驗(yàn)組在對照組的基礎(chǔ)上加用補(bǔ)肺益腎中藥。(4)結(jié)局指標(biāo)：肺功能指標(biāo)FEV1、FEV1/FVC；中醫(yī)證候積分[4]；生活質(zhì)量評分；T淋巴細(xì)胞亞群(CD3、CD4、CD8、CD4/CD8)；血清免疫球蛋白(IgA、IgM、IgG)；6分鐘步行試驗(yàn)(6 MWD)；CAT；不良反應(yīng)：腹瀉、心慌、口渴、胃腸不適等。凡采用上述兩項(xiàng)或多項(xiàng)指標(biāo)的研究均被納入。

1.2 文獻(xiàn)排除標(biāo)準(zhǔn)

標(biāo)題重復(fù)或數(shù)據(jù)資料不全、僅有摘要無全文的文獻(xiàn)，試驗(yàn)組非補(bǔ)肺益腎法或未設(shè)置對照組，患者有嚴(yán)重心腦血管、肝腎系統(tǒng)疾病、精神病病史等，綜述、個(gè)案分析、體外實(shí)驗(yàn)、名醫(yī)經(jīng)驗(yàn)等非隨機(jī)對照研究的文獻(xiàn)。

1.3 檢索策略

計(jì)算機(jī)檢索CNKI、VIP、WanFang、Cochrane Library、EMbase、PubMed等各個(gè)數(shù)據(jù)庫，檢索時(shí)間從建庫至2020年3月，所有檢索策略經(jīng)過反復(fù)多次預(yù)檢索后確定。用主題詞+自由詞的方式檢索“慢性阻塞性肺疾病”、“慢阻肺”、“阻塞性肺病”、“COPD”、“補(bǔ)肺益腎”、“肺腎同調(diào)”、“金水相生”等關(guān)鍵詞。

1.4 資料提取與質(zhì)量評價(jià)

使用Endnote X8軟件初步篩選標(biāo)題重復(fù)的文獻(xiàn)，由兩名研究人員根據(jù)納入與排除標(biāo)準(zhǔn)獨(dú)立選擇試驗(yàn),進(jìn)行資料提取，交叉核對,當(dāng)產(chǎn)生分歧則協(xié)商解決或請第三方協(xié)助處理。采用Excel 2010軟件提取資料，提取內(nèi)容為第一作者、標(biāo)題、發(fā)表年份、病例數(shù)、療程、干預(yù)措施、結(jié)局指標(biāo)、不良反應(yīng)、隨機(jī)分配方法等。質(zhì)量評價(jià)采用 Cochrane手冊推薦的“偏倚風(fēng)險(xiǎn)評估表”，具體為：隨機(jī)序列產(chǎn)生；分配結(jié)果隱藏；盲法；不完整結(jié)果數(shù)據(jù)；選擇性報(bào)告；其他偏倚。每篇文獻(xiàn)根據(jù)上述內(nèi)容逐條做出low risk，high risk和unclear risk。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

使用Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的Rev Man5.3軟件進(jìn)行Meta分析。計(jì)數(shù)資料采用比值比(OR) ，計(jì)量資料采用均數(shù)(MD)，并給出95%可信區(qū)間(CI)表示。各研究結(jié)果間的異質(zhì)性用χ2檢驗(yàn)，若研究具有同質(zhì)性(P>0.10，I2<50%)，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析；反之(P<0.10，I2>50%)，則采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析，必要時(shí)進(jìn)行亞組分析或敏感性分析。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果

檢索各大數(shù)據(jù)庫共獲得文獻(xiàn)1 408篇，其中中文文獻(xiàn)1 296篇，英文文獻(xiàn)112篇，根據(jù)納排標(biāo)準(zhǔn)，去除1 387篇，最終納入21篇RCT，均為中文。文獻(xiàn)篩選流程如圖1。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程圖Fig 1 Literature screening flowchart

2.2 納入文獻(xiàn)的基本特征及質(zhì)量評價(jià)

21項(xiàng)RCT[5-25]共計(jì)COPD患者1 520例，其中試驗(yàn)組764例，對照組756例。納入樣本量為40～113例。干預(yù)措施有6項(xiàng)研究療程為1個(gè)月內(nèi)[6,12,15,19,21,24,25]，有5項(xiàng)研究療程為2個(gè)月[9,11,14,18,25]，有10項(xiàng)研究療程為3個(gè)月及以上[5,7，8,10,13,16，17,20,22，23]。21項(xiàng)研究的試驗(yàn)組均明確標(biāo)明為補(bǔ)肺益腎中藥，對照組均為常規(guī)用藥。見表1。20項(xiàng)研究均報(bào)告了肺功能[5，6,8-25],6項(xiàng)研究報(bào)告了6 MWD[5,7,10,14,16,21],6項(xiàng)研究[5,7,10,14,16,21]報(bào)告了CAT，5項(xiàng)研究[9，10,13,20,25]報(bào)告T淋巴細(xì)胞亞群，2項(xiàng)研究[20,25]報(bào)告了血清免疫球蛋白，4項(xiàng)研究[8,12,17,23]報(bào)告了生活質(zhì)量評分，9項(xiàng)研究[5,7,11,13-15,19,22，23]報(bào)告了中醫(yī)癥候積分，13項(xiàng)研究[5，6，8，10，11,13，14,17，18,21-24]報(bào)告了不良反應(yīng)。見表1。

表1 納入文獻(xiàn)的基本特征Tab 1 Basic characteristics of included literature

9項(xiàng)研究說明用隨機(jī)數(shù)字表法評為“l(fā)ow risk”[7，8,10,14,16,19，20,22，23]，12項(xiàng)研究提及“隨機(jī)”，但未說明具體方法評為“unclear risk”[5，6,9,11-13,15,17，18,21,24，25]，9項(xiàng)提及分配結(jié)果隱藏評為“l(fā)ow risk”[7，8,10,14,16,19，20,22，23]，12項(xiàng)未提及分配結(jié)果隱藏評為“unclear risk”[5，6,9,11-13,15,17，18,21,24，25],7項(xiàng)提及盲法評為“l(fā)ow risk”[8,10,14,16,19,22，23]，14項(xiàng)未提及盲法評為“unclear risk”[5-7,9,11-13,15,17，18,20，21,24，25]，9項(xiàng)研究均未提到脫落受試者，不完整結(jié)果數(shù)據(jù)均評為“l(fā)ow risk”[8,12,15,17-21,25]，12項(xiàng)研究提及病例脫落評為“high risk”[5-7,9-11,13，14,16,22-24]，21項(xiàng)研究選擇性結(jié)果報(bào)道均評為“l(fā)ow risk”[5-25]，21項(xiàng)研究均無法判斷其他偏倚來源評為“unclear risk”[5-25]。見圖2。

圖2 偏倚風(fēng)險(xiǎn)總結(jié)Fig 2 Summary of risk of bias

2.3 肺功能

17項(xiàng)研究[5,6,8-10,12-16,18-20,22-25]報(bào)告FEV1%的比較，納入研究具有異質(zhì)性(P<0.000 01，I2=96%)，因此采用隨機(jī)效應(yīng)模型，Meta 分析結(jié)果顯示：實(shí)驗(yàn)組與對照組比較，肺功能好轉(zhuǎn)[MD=1.96，95%CI(1.29,2.64),Z=5.70,P<0.000 01]有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。14項(xiàng)研究[5,8,9,11-13,15,17-21,23-24]報(bào)告FEV1/FVC的比較，納入研究具有異質(zhì)性(P<0.000 01，I2=97%)，因此采用隨機(jī)效應(yīng)模型，Meta 分析結(jié)果顯示：FEV1/FVC改善[MD=3.79，95%CI(1.85,5.72),Z=3.83,P=0.000 1]，肺功能方面加用補(bǔ)肺益腎中藥后優(yōu)于一般常規(guī)治療，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見圖3。

Fig 3 Forest plot of lung function

2.4 6 MWD

6項(xiàng)研究[5,7,10,14,16,21]均報(bào)告了6 MWD，對其進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)，結(jié)果P<0.000 01，I2=92%，表明各研究之間異質(zhì)性較大，經(jīng)敏感性分析后未找到異質(zhì)性來源，選擇隨機(jī)效應(yīng)模型，合并效應(yīng)量[WMD=39.83，95%CI(18.10,61.56),Z=3.59,P=0.000 3],Meta 分析結(jié)果顯示6 MWD方面加用補(bǔ)肺益腎中藥后優(yōu)于一般常規(guī)治療，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見圖4。

圖4 6 MWD森林圖Fig 4 Forest plot of 6 MWD

2.5 CAT

6項(xiàng)研究[5,7,10,14,16,21]均報(bào)告了CAT，但研究間具有高度異質(zhì)性(P<0.000 01，I2=94%)。對這6篇文獻(xiàn)逐一剔除，進(jìn)行敏感性分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，去除張志剛[14]的研究后，其余研究間的異質(zhì)性明顯降低(P=0.10，I2=48%)。仔細(xì)閱讀文獻(xiàn)后發(fā)現(xiàn)，該研究兩組樣本量較小(29例/組)，數(shù)據(jù)異常，因此不予使用。對剩余5篇研究的數(shù)據(jù)進(jìn)行Meta 分析,結(jié)果顯示在CAT方面加用補(bǔ)肺益腎中藥后優(yōu)于一般常規(guī)治療，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[WMD=-1.68，95%CI(-2.05,-1.30),Z=8.68,P<0.000 01]。見圖5。

圖5 CAT森林圖Fig 5 Forest plot of CAT

2.6 T淋巴細(xì)胞亞群(CD3、CD4、CD8、CD4/CD8)

3項(xiàng)研究[10,20,25]報(bào)告CD3的比較，納入研究具有異質(zhì)性(P=0.10，I2=56%)，經(jīng)敏感性分析以后未找到異質(zhì)性來源，采用隨機(jī)效應(yīng)模型，Meta 分析結(jié)果顯示：實(shí)驗(yàn)組與對照組比較，CD3改善[MD=7.67，95%CI(2.29,13.05),Z=2.79,P=0.005]有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。5項(xiàng)研究[9-10,13,20,25]報(bào)告CD4(P<0.000 01，I2=88%)、CD8(P<0.000 01，I2=98%)的比較，納入研究具有異質(zhì)性，采用隨機(jī)效應(yīng)模型，Meta 分析結(jié)果顯示：實(shí)驗(yàn)組與對照組比較，CD4改善[MD=5.01，95%CI(2.24,7.78),Z=3.54,P=0.000 4]有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義、CD8無改善[MD=-4.31，95%CI(-7.96,-0.65),Z=2.31,P=0.02]，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。3項(xiàng)研究[13,20,25]均報(bào)告了CD4/CD8，納入研究具有異質(zhì)性(P=0.002，I2=83%)，采用隨機(jī)效應(yīng)模型，Meta分析結(jié)果顯示：實(shí)驗(yàn)組與對照組比較，CD4/CD8改善[MD=0.39，95%CI(0.09,0.69),Z=2.58,P=0.01]有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。說明在CD3、CD4和CD4/CD8方面加用補(bǔ)肺益腎中藥后優(yōu)于一般常規(guī)治療，而在降低CD8方面沒有效果。見圖6。

圖6 T淋巴細(xì)胞亞群森林圖Fig 6 Forest plot of T lymphocyte subsets

2.7 免疫球蛋白(IgA、IgM、IgG)

2項(xiàng)研究[20,25]報(bào)告IgA(P=0.68，I2=0%)、IgM(P=0.20，I2=38%)、IgG(P=0.31，I2=3%)的比較，納入研究不具有異質(zhì)性，因此采用固定效應(yīng)模型，Meta 分析結(jié)果顯示：實(shí)驗(yàn)組與對照組比較，IgA改善[MD=0.59，95%CI(0.43,0.75),Z=7.18,P<0.000 01]、IgM改善[MD=0.30，95%CI(0.23,0.37),Z=8.19,P<0.000 01]、IgG改善[MD=1.75，95%CI(1.29,2.22),Z=7.40,P<0.000 01]有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。說明在免疫球蛋白方面加用補(bǔ)肺益腎中藥后優(yōu)于一般常規(guī)治療。見圖7。

圖7 免疫球蛋白森林圖Fig 7 Forest plot of Immunoglobulin

2.8 生活質(zhì)量評分

3項(xiàng)研究[8,12,23]均報(bào)告了生活質(zhì)量評分，對其進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)，結(jié)果P=0.89，I2=0%，表明各研究之間沒有異質(zhì)性，因此選擇固定效應(yīng)模型，合并效應(yīng)量(WMD=-5.90，95%CI(-8.95,-2.85),Z=3.79,P=0.000 1),Meta 分析結(jié)果顯示生活質(zhì)量方面補(bǔ)肺益腎中藥優(yōu)于一般常規(guī)治療，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見圖8。

圖8 生活質(zhì)量評分森林圖Fig 8 Forest plot of quality of life score

2.9 中醫(yī)癥候積分

12項(xiàng)研究[5,7,10，11,13，14,15,18，19,22-24]均報(bào)告了中醫(yī)癥候積分，對其進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)，結(jié)果P<0.000 01，I2=93%，表明各研究之間異質(zhì)性較大，經(jīng)敏感性分析后未找到異質(zhì)性來源，選擇隨機(jī)效應(yīng)模型，合并效應(yīng)量[WMD=-3.43，95%CI(-4.93，-1.93),Z=4.49,P<0.000 01]，Meta 分析結(jié)果顯示在中醫(yī)癥候方面補(bǔ)肺益腎中藥優(yōu)于一般常規(guī)治療，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見圖9。

Fig 9 Forest plot of TCM Syndrome Score

2.10 安全性評價(jià)

13項(xiàng)研究[5,6,8,10，11,13，14,17，18,21-24]報(bào)告了不良反應(yīng)，8篇文獻(xiàn)[5,7，8,11,13,21，22,24]未具體說明出現(xiàn)的不良反應(yīng)。4例[6,10,14,23]試驗(yàn)組報(bào)告出現(xiàn)不同程度的頭痛、咽部不適、口渴、腹瀉等不適癥狀，1例[10]對照組報(bào)告出現(xiàn)頭痛、腹瀉等不適癥狀。所出現(xiàn)的不良反應(yīng)均未影響治療進(jìn)程，繼續(xù)服藥后癥狀自行消失。

3 討論

COPD在中醫(yī)范疇里屬于“喘證”、“肺脹”一類，其病因病機(jī)多因?yàn)槁钥却磸?fù)發(fā)作，日久不愈，其后導(dǎo)致肺主氣功能失調(diào)，影響其宣發(fā)肅降，肺氣壅滯肺間，肺氣脹滿，而成肺脹之病。其病位在肺，與腎有密切關(guān)系。中醫(yī)認(rèn)為肺主氣，腎主納氣，兩者不可分割，只有腎的納氣功能正常才能協(xié)助肺之清氣下歸于腎為人體所用。該病屬于慢性病，病程長，由肺及腎，腎氣虛，固攝無權(quán)，氣不歸元，于是出現(xiàn)呼多吸少，呼吸表淺，氣不得續(xù)，動(dòng)則喘甚等臨床癥狀。西醫(yī)目前對于該病一般采取抗感染、解痙平喘、提高免疫力等對癥支持治療，但仍不能有效阻止患者肺功能的下降，但中醫(yī)通過大量的臨床研究證實(shí)，補(bǔ)肺益腎中藥對于該病的急性加重期和緩解期都具有一定療效，除了改善相關(guān)臨床癥狀，還能一定程度地阻止患者肺功能的下降，明顯提高生活質(zhì)量。

通過對篩選的21篇文獻(xiàn)進(jìn)行Meta分析及系統(tǒng)評價(jià)可以看出在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上加用補(bǔ)肺益腎法后可以明顯改善患者肺功能、降低中醫(yī)癥候積分、提高生活質(zhì)量、調(diào)節(jié)免疫球蛋白、提高6 MWD、改善CAT，從而改善呼吸道癥狀，延長生存期。但是本研究也存在一定的局限性，如：(1)納入研究的文獻(xiàn)均為中文文獻(xiàn)，部分文獻(xiàn)對于隨機(jī)方法、盲法使用、分配隱藏未做出明確說明，質(zhì)量偏低，從而影響研究結(jié)果的可信度；(2)樣本量相對較少，缺少灰色文獻(xiàn)的檢索，缺乏大樣本、設(shè)計(jì)嚴(yán)謹(jǐn)?shù)亩嘀行碾S機(jī)對照試驗(yàn)；(3)在研究過程中,作者未提及納入患者病情的輕重程度、GOLD分級和原始基線數(shù)據(jù)，因而無法真正體現(xiàn)傳統(tǒng)中醫(yī)藥的療效。(4)本文對照組涉及的治法雖均為常規(guī)治療，但仍不完全一致，會(huì)產(chǎn)生一定的誤差。在今后的研究中，針對補(bǔ)肺益腎法治療COPD開展大樣本、高質(zhì)量、多中心的RCT試驗(yàn)進(jìn)行論證，合理使用盲法和對照，事先估計(jì)樣本量，加強(qiáng)對灰色文獻(xiàn)的檢索，減少偏倚，以期待為科研和臨床提供更深層次的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。