陳 新，熊英瓊，程紹民

(1.江西中醫(yī)藥大學(xué)，江西 南昌 330004；2.南昌大學(xué)第一附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，江西 南昌 330006)

急性缺血性卒中(acute ischemic stroke,AIS)是我國最常見的急性腦血管意外疾病，導(dǎo)致梗塞動脈供應(yīng)部位的腦組織缺血缺氧甚至壞死，造成相應(yīng)的神經(jīng)功能缺損表現(xiàn)，同時(shí)還對患者認(rèn)知功能、智能狀態(tài)產(chǎn)生較大的影響[1]。本病具有較高的死亡率和致殘率，對患者及社會均造成較大的危害[2]。急性期積極治療，促進(jìn)血管新生及側(cè)枝循環(huán)的建立，可以有效減少神經(jīng)功能的損害，提高患者后期生活質(zhì)量及改善其預(yù)后[3]。因此，尋求治療本病急性期的有效方法，對本病的治療具有重大的意義。丁苯酞是一種神經(jīng)保護(hù)劑，可以提高抗氧化酶活性，被用于腦缺血的多個(gè)病理環(huán)節(jié)，是急性缺血性卒中治療過程中的常用藥。通竅活血湯是活血化瘀、通竅活絡(luò)的代表方劑，最早記載于《醫(yī)林改錯(cuò)》，具有多種適應(yīng)證，臨床亦常用本方加減治療AIS[4]。實(shí)踐證明，二者聯(lián)合用于本病的治療，臨床療效明顯，不僅可以提高側(cè)枝循環(huán)開放率，同時(shí)對患者認(rèn)知功能及血液流變學(xué)就有較好的改善作用。本文研究通竅活血湯聯(lián)合丁苯酞治療AIS的療效，為AIS的治療提供有效方法和科學(xué)依據(jù)，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

本研究76例AIS病例均來源于2019年1月～2020年3月在江西省人民醫(yī)院就診患者。采用隨機(jī)數(shù)字表法，將76例患者隨機(jī)分為觀察組38例和對照組38例。觀察組男性21例，女性17例，平均(64.43±7.56)歲，缺血性卒中部位左側(cè)大腦半球23例，右側(cè)大腦半球11例，雙側(cè)4例；對照組男性23例，女性15例，平均(65.64±8.12)歲，缺血性卒中部位左側(cè)大腦半球21例，右側(cè)大腦半球12例，雙側(cè)5例。兩組基線資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。試驗(yàn)結(jié)束后，兩組均全部完成20 d的研究觀察，未出現(xiàn)脫落及退出病例。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)

西醫(yī)診斷參照《中國急性缺血性腦卒中診治指南(2018版)》[5]制定：(1)急性起病，突發(fā)全面或局灶性神經(jīng)功能缺損；(2)頭顱CT或 MRI檢查可見急性梗塞病灶，并排外腦出血、占位等其他顱腦病變。中醫(yī)診斷參照《中醫(yī)內(nèi)科常見病診療指南·中醫(yī)病證部分》[6]中中風(fēng)的診斷標(biāo)準(zhǔn)：以猝然昏仆，不省人事，半身不遂，口眼歪斜，言語不利為主證，輕者可無昏仆而僅見半身不遂及口眼歪斜等癥狀。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn)

(1)性別不限，年齡<75歲。(2)既往無腦卒中病史。(3)缺血性卒中發(fā)病時(shí)間<24 h。(4)無意識障礙，無吞咽功能障礙或吞咽功能輕度異常，但未影響正常服用中藥湯劑。(5)NIHSS 評分在2～12。(6)理解能力正常，能獨(dú)立完成量表評估。(7)經(jīng)醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn)

(1)其他原因引起的卒中者，如出血、占位等。(2)病情較重，嚴(yán)重意識障礙或需要基礎(chǔ)生命支持者。(3)對丁苯酞或通竅活血湯中任何成分過敏者。(4)惡性腫瘤晚期、嚴(yán)重肝腎功能不全患者。(5)精神異常，不能配合治療或不能完成正常療程者。(6)正在參加其他藥物臨床試驗(yàn)者。

1.5 脫落標(biāo)準(zhǔn)

(1)未按要求服藥，或在治療期間自行服用其他藥物者。(2)無理由或未經(jīng)同意自行中斷研究者。

1.6 治療方法

兩組均參照指南[5]制定治療方案，包括降壓、控糖、抗血小板聚集、營養(yǎng)神經(jīng)等。對照組予丁苯酞軟膠囊(石藥集團(tuán)恩必普藥業(yè)有限公司，國藥準(zhǔn)字H20050299，規(guī)格：0.1 g) 口服，每次0.2 g，3次/日，連續(xù)治療20 d。觀察組在此基礎(chǔ)上聯(lián)合通竅活血湯口服。通竅活血湯藥物組成：麝香0.15 g、當(dāng)歸尾15 g、紅花9 g、桃仁9 g、赤芍9 g、川芎9 g、丹參9 g，菖蒲 12 g，大棗7枚、老蔥3根(切碎)、生姜9 g(切碎)。若患者痰涎壅盛，苔滑膩，可加半夏9 g、橘紅9 g、竹茹9 g、膽南星9 g等化痰開竅，出現(xiàn)神疲、少氣自汗等癥，可加入黃芪20 g、黨參15 g益氣行血，若兼畏寒肢冷，寒象明顯加附子9 g、桂枝9 g溫經(jīng)活血。以上中藥，均統(tǒng)一來源于江西省人民醫(yī)院的中藥房，每劑藥物以清潔飲用水浸泡30 min，大火燒開煎煮2次，取汁約400 mL，混合后分早晚2次溫服。

1.7 觀察指標(biāo)

(1)側(cè)枝循環(huán)開放率:兩組分別于入院當(dāng)天及入組20 d后于放射科行頭顱CTA檢查，觀察顱內(nèi)血管側(cè)支循環(huán)建立情況，檢查前使用碘海醇靜脈推注碘海醇45 mL，使用Philip公司128排螺旋CT進(jìn)行檢查。掃描后應(yīng)用對應(yīng)軟件進(jìn)行后處理，觀察側(cè)枝循環(huán)是否開放，計(jì)算兩組治療后側(cè)枝循環(huán)開放率[7]。(2)NIHSS：本評分系統(tǒng)包含意識水平、視野、上下肢運(yùn)動、語言、構(gòu)音障礙等11項(xiàng)內(nèi)容，總分42分，0分表示神經(jīng)功能正常，42分表示缺損神經(jīng)功能嚴(yán)重缺損。(3)蒙特利爾認(rèn)知評分(MoCA)：本量表主要包含注意與集中、記憶力及定向力、語言、記憶、執(zhí)行功能、抽象思維等7大領(lǐng)域，完成本量表大約需要10 min，總分30分，患者最終得分≥26表示認(rèn)知能力正常，<26表示認(rèn)知功能下降或障礙。(4)MMSE[8]：該量表包含注意力、定向力、計(jì)算力、時(shí)間向力等7個(gè)方面共30題，每一題得分0～1分，總分為0～30分，測量成績與文化水平密切相關(guān)，正常界值劃分標(biāo)準(zhǔn)為：文盲>17分，小學(xué)>20分，初中及以上>24分。(5)血液流變學(xué)指標(biāo)(血漿黏度、纖維蛋白原及全血高、低切黏度)、VEGF。兩組患者均于治療前后采靜脈血，全自動血液流變分析儀測定血漿黏度、纖維蛋白原、全血黏度水平，采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測血清中VEGF含量[9]。(6)安全性指標(biāo)，治療前后分別檢測兩組患者血常規(guī)、及肝、腎功能等生化指標(biāo)，及是否出現(xiàn)其他不良反應(yīng)。

1.8 療效評價(jià)

臨床治愈:NFA評分降低>90%，病殘程度評定屬于0級。顯效:45%17%?？傆行?(痊愈+顯效+有效)/總數(shù)×100%。

1.9 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

使用SPSS22.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，其中計(jì)量資料比較采用t檢驗(yàn)，率的比較采用χ2檢驗(yàn)，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組臨床療效比較

治療后，觀察組中醫(yī)證候治愈數(shù)8例，顯效12例，有效15例，無效3例，總有效率為92.1%，對照組中醫(yī)證候治愈數(shù)2例，顯效10例，有效14例，無效10例，總有效率為73.7%，兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

2.2 兩組側(cè)枝循環(huán)開放率比較

治療后，觀察組共33例有側(cè)枝循環(huán)開放，5例無側(cè)枝循環(huán)開放，開放率為86.8%；對照組22例有側(cè)枝循環(huán)開放，16例無側(cè)枝循環(huán)開放，開放率為57.9%；明顯低于觀察組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

2.3 兩組NIHSS、MoCA、MMSE評分比較

治療前，兩組NIHSS評分均較高，MoCA、MMSE評分均較低，兩組間比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后兩組NIHSS評分均較治療前下降，MoCA、MMSE評分均較前升高，其中觀察組治療后NIHSS、MoCA、MMSE評分與治療前及對照組比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表1。

表1 兩組NIHSS、MoCA、MMSE評分比較(n=38,分，Tab 1 Comparison of NIHSS,MoCA,MMSE scores between the two groups (n=38,

2.4 兩組血液流變學(xué)指標(biāo)比較

治療前，兩組全血黏度、血漿黏度、纖維蛋白原水平均較高，兩組間比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后，兩組全血黏度、血漿黏度、纖維蛋白原水平均較治療前降低，其中觀察組治療后全血黏度、血漿黏度、纖維蛋白原水平與治療前及對照組比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表2。

表2 兩組血液流變學(xué)指標(biāo)比較Tab 2 Comparison of hemorheology between the

2.5 兩組VEGF水平比較

治療前，兩組VEGF水平均較低，兩組間比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后，兩組VEGF水平均較治療前升高，其中觀察組治療后VEGF水平與治療前及對照組比較,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表3。

表3 兩組VEGF水平比較Tab 3 Comparison of VEGF levels between the

2.6 不良反應(yīng)

兩組治療期間均未出現(xiàn)與服藥有關(guān)的腹瀉、煩躁、失眠、皮疹等不良反應(yīng),兩組治療前后肝腎功能均無明顯異常。

3 討論

急性缺血性卒中是在不良生活方式、種族、糖脂代謝異常、高血壓等多種因素影響下，引起腦動脈粥樣硬化、斑塊形成，血管壁增厚，繼而管腔狹窄、彈性下降，斑塊脫落，形成栓子，導(dǎo)致腦動脈栓塞而引發(fā)的一種疾病。近年來，隨著我國老齡化的加重，糖脂代謝紊亂、高血壓等代謝性疾病發(fā)病率的不斷上升，不健康生活方式的普遍化，急性缺血性卒中的發(fā)病率也不斷上升。西醫(yī)對本病重在預(yù)防，急性期藥物治療主要以抗凝、降纖、抗血小板聚集及其他對癥治療為主，但臨床療效不理想[10]。丁苯酞是一種較好的抗腦缺血藥物，能降低腦細(xì)胞內(nèi)鈣離子濃度，抑制谷氨酸和花生四烯酸釋放，增強(qiáng)抗氧化酶在體內(nèi)的活性，從而增加腦缺血區(qū)域的微小血管數(shù)量改善其循環(huán)能力，增加局部的血液供應(yīng)[11,12]。由于缺血性卒中的發(fā)生、發(fā)展涉及多機(jī)制，多位點(diǎn)，研究顯示，丁苯酞單獨(dú)應(yīng)用治療急性缺血性卒中效果并不是十分滿意。因此，本研究觀察組急性缺血性卒中患者在口服丁苯酞的同時(shí)予飲用通竅活血湯加減湯藥，觀察兩種藥物的聯(lián)合效應(yīng)。

急性缺血性卒中未合并神志改變者，屬于中醫(yī)學(xué)“中風(fēng)-中經(jīng)絡(luò)”范疇，本病多由于過勞，情志過極或飲食過飽或過饑等，造成肝、脾、腎等臟腑功能失調(diào)，氣血運(yùn)行紊亂，氣逆于上，血液隨之上逆，壅阻頭腦清竅，氣機(jī)不暢。血瘀在中風(fēng)病的發(fā)生發(fā)展過程中扮演著重要的角色。肢體經(jīng)脈功能受血液濡養(yǎng)方能維持正常功能，而血液的正常運(yùn)行受氣機(jī)影響，氣行則血行。若氣機(jī)不暢，血液淤滯，血行不暢，機(jī)體經(jīng)絡(luò)失于濡養(yǎng)，故見半身不遂，口眼歪斜，瘀血阻滯清竅，腦脈痹阻，可見表情遲鈍，言語不利等。急性缺血性卒中患者中醫(yī)瘀血病理因素與西醫(yī)學(xué)“高凝狀態(tài)”類似，所以瘀血阻滯是卒中最主要的發(fā)病基礎(chǔ)，治療上應(yīng)以活血化瘀通絡(luò)為主。通竅活血湯中麝香，性味芳香走竄，善通絡(luò)開竅，“能通諸竅之不利，開經(jīng)絡(luò)之壅遏并活血散結(jié)通絡(luò)”，當(dāng)歸等大隊(duì)活血藥，活血化瘀通絡(luò)，其中川芎-當(dāng)歸組合是治療缺血腦卒中的經(jīng)典藥對。蔥白、生姜合石菖蒲以通陽宣竅，大棗和胃。全方共湊活血化瘀,通竅活絡(luò)之功，貼合急性缺血性卒中瘀血阻絡(luò)的病機(jī)及病理，因而臨床收效良多。研究表明[13]，通竅活血湯能明顯改善缺血性中風(fēng)患者的神經(jīng)功能及生活質(zhì)量，具有較好的療效。另有研究顯示，通竅活血湯與阿司匹林具有協(xié)同效應(yīng)，治療缺血性卒中，與單純使用阿司匹林比較更有利于患者血流速度的恢復(fù)，同時(shí)還能改善血管內(nèi)脂類代謝，改善機(jī)體抗氧化功能,具有較好的療效，顯著改善患者生活照質(zhì)量[14，15]。同時(shí)現(xiàn)代藥理學(xué)亦證明，局灶性腦缺血再灌注大鼠在發(fā)病5 min后給予人工麝香灌胃，大鼠的神經(jīng)行為能力顯著改善，死亡率和腦梗死體積明顯降低[16]。當(dāng)歸-川芎藥對中含有當(dāng)歸多糖、川芎嗪、藁本內(nèi)酯等多種藥理成分，對缺血性卒中患者可起到抗炎、抗凋亡，促進(jìn)血管新生等作用[17]。紅花中含有較高濃度的羥基紅花黃色素能顯著改善改善微循環(huán)、調(diào)控血管平滑肌細(xì)胞代謝，廣泛應(yīng)用于缺血性卒中的治療[18]。丹參[19]中含有較高水平的參酮成分，具有擴(kuò)張血管改善微循環(huán)，加速組織的修復(fù)與血管再生的作用，能一定程度上亢血栓形成。本研究觀察組急性缺血性卒中患者在口服丁苯酞軟膠囊的基礎(chǔ)上予通竅活血湯口服，連續(xù)治療20 d后，總有效率為92.1%，對照組為73.7%，側(cè)枝循環(huán)開放率觀察組為86.8%，對照組為57.9%；MoCA、MMSE評分，較治療前及對照組均有明顯升高，NIHSS評分較治療前及對照組均有明顯降低。說明通竅活血湯聯(lián)合丁苯酞軟膠囊口服能明顯改善急性缺血性卒中患者側(cè)枝循環(huán)、神經(jīng)及認(rèn)知功能，且療效顯著。

全血高切黏度增加表明紅細(xì)胞的變形能力降低，全血低切黏度增加升高時(shí)提示紅細(xì)胞的聚集能力提高，血漿黏度升高提示血漿中大分子物質(zhì)容易在紅細(xì)胞周圍并與紅細(xì)胞相互聚集形成新的結(jié)構(gòu)。纖維蛋白原增加提示血小板黏附能力提高，血栓形成的風(fēng)險(xiǎn)加大[20，21]。本研究觀察組急性缺血性卒中患者在口服丁苯酞軟膠囊的基礎(chǔ)上予通竅活血湯口服，連續(xù)治療20 d后，血液流變學(xué)指標(biāo)(血漿黏度、纖維蛋白原及全血高、低切黏度)水平較治療前及對照組均有明顯降低。表明通竅活血湯聯(lián)合丁苯酞軟膠囊可顯著改善急性缺血性卒中患者血液流變學(xué)的異常狀態(tài)。

正常水平的VEGF不僅能刺激血管內(nèi)皮細(xì)胞大量增殖，進(jìn)而促進(jìn)新生血管的生成，而且可以促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞化生，成纖維細(xì)胞轉(zhuǎn)化，改善血管內(nèi)皮通透性，改善和穩(wěn)定血流動力學(xué)的[22]。VEGF水平的降低在很大程度上影響了缺血性卒中的預(yù)后[23]。本研究觀察組急性缺血性卒中患者在口服丁苯酞軟膠囊的基礎(chǔ)上予通竅活血湯口服，連續(xù)治療20 d后，VEGF水平較治療前及對照組均有明顯升高，綜上所述，通竅活血湯聯(lián)合丁苯酞軟膠囊口服能明顯改善AIS患者側(cè)枝循環(huán)、血液流變學(xué)、神經(jīng)及認(rèn)知功能，其機(jī)制可能與提高VEGF水平，促進(jìn)新生血管形成有關(guān)。