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18F-AV1451 PET 在阿爾茨海默病中的臨床研究進展

2021-01-22 03:13:58蔡莉王穎楊海磊李彥生
關(guān)鍵詞:顳葉皮層探針

蔡莉 王穎 楊海磊 李彥生

天津醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院PET/CT 影像診斷科 300052

阿爾茨海默病(Alzheimer disease,AD)病因不清,但可以明確是多因素、多條病理途徑參與下的復(fù)雜神經(jīng)退行性腦疾病。其中,大腦神經(jīng)元細胞外β 淀粉樣蛋白(amyloid-β protein,Aβ)聚集形成的老年斑和神經(jīng)元突觸內(nèi)Tau 蛋白過磷酸化引起的神經(jīng)原纖維纏結(jié)(neurofibrillary tangles,NFTs)是AD 最為突出的病理學(xué)特征,因此成為AD 分子影像診斷的生物學(xué)標(biāo)志物和治療干預(yù)的有效靶點[1]。近年來,隨著以Aβ 為靶點的多種藥物不斷應(yīng)用于臨床試驗,以及多因素分析結(jié)果顯示Aβ沉積與認知障礙無明顯相關(guān)性,越來越多的研究者將目光投向了Tau 蛋白[2]。有證據(jù)表明,磷酸化的Tau 蛋白與神經(jīng)元變性、死亡和記憶障礙密切相關(guān),因此,以Tau 蛋白為靶點的PET 特異性分子探針極有可能成為有效探測AD 患者認知功能下降和疾病進展的標(biāo)志物,從而在AD 的早期診斷、療效監(jiān)測和發(fā)病機制研究中發(fā)揮獨特優(yōu)勢[3]。7-(6-[18F]氟-吡啶-3-基)-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚(18F-AV1451,18F-T807 或18F-Flortaucipir)是目前研究最多、臨床應(yīng)用最廣的Tau 蛋白分子探針[4]。我們以18F-AV1451 為代表,對Tau 蛋白PET 腦顯像在AD 臨床研究中的進展進行綜述。

1 Tau 蛋白分子探針和18F-AV1451 PET

迄今為止,已有5 種類型的Tau 蛋白分子探針被相繼研發(fā)并成功應(yīng)用于臨床(表1、圖1)。18F-AV1451 是第一代Tau 蛋白分子探針。臨床前研究數(shù)據(jù)顯示,18F-AV1451 對Tau 蛋白有很高的親和力、選擇性和特異性,同時具有合適的體內(nèi)藥代動力學(xué)特性[5]。人體PET 顯像結(jié)果表明,18FAV1451 在人腦中具有較好的動力學(xué)特征,穿透性佳且能被快速洗脫[6]。臨床試驗結(jié)果證實,通過18F-AV1451 檢測腦內(nèi)Tau 蛋白沉積能有效地區(qū)分認知功能受損的患者與認知正常的受試者,并能追蹤病情發(fā)展[7-8]。與其他Tau 蛋白相關(guān)神經(jīng)退行性病變,如進行性核上性麻痹和皮質(zhì)基底節(jié)變性相比,該探針對AD 引起的NFTs 更具特異性[9-11]。

表1 各類型Tau 蛋白分子探針及其特點Table 1 Characteristics of Tau protein PET molecular probes

圖1 幾種常用的Tau 蛋白分子探針的化學(xué)結(jié)構(gòu)式 圖中,18F-THK5317: ( S ) -6-[( 3-[18F]氟-2-羥基 ) 丙氧基]-2- ( 4-甲氨基苯基 ) 喹啉;18F-THK5351: ( S ) -6-[( 3-[18F]氟-2-羥基 ) 丙氧基]-2- ( 2-甲氨吡啶-5-基 ) 喹啉;18F-AV1451:7- ( 6-[18F]氟-吡啶-3-基 ) -5H-吡啶并[4,3-b]吲哚;11C-PBB3:{4-[3- ( 6-[11C]甲氨基 ) -吡啶基]-順丁二烯基}-6-羥基-苯并噻唑;18F-MK6240:6-[18F]氟-3- ( 1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基 ) -異喹啉-5-胺;18F-RO6958948:2- ( 6-[18F]氟-吡啶-3-基 ) -9H-二吡啶并[2,3-b; 3′,4′-d]吡咯Fig. 1 Chemical structures of commonly used Tau protein PET molecular probes

2 18F-AV1451 PET 與AD Braak 病理分期

眾所周知,腦內(nèi)AD 特異性病理改變先于認知損害出現(xiàn),即在出現(xiàn)臨床癥狀之前存在至少長達20 年的AD 臨床前期。在此期間,給予有效的干預(yù)會延緩甚至阻止癡呆癥狀的發(fā)生,因此需要一個可以監(jiān)測疾病進展的可靠臨床指標(biāo)。1991 年,兩位Braak[12]首次在83 例腦組織活檢樣本中明確了AD 病程中NFTs 在大腦區(qū)域中遵循一組有規(guī)律的路徑傳播,據(jù)此可將疾病分為6 個不同的階段(Ⅰ~Ⅵ期)。Ⅰ~Ⅱ期:NFTs 分布于經(jīng)內(nèi)嗅區(qū)和內(nèi)嗅區(qū)皮質(zhì),此時患者處于無癥狀期;Ⅲ~Ⅳ期:經(jīng)嗅區(qū)和內(nèi)嗅區(qū)皮質(zhì)嚴重受累,病變累及海馬區(qū),此時患者有輕度認知障礙(mild cognitive impairment,MCI);Ⅴ~Ⅵ期:NFTs 明顯累及顳葉及其他新皮質(zhì),患者則相繼出現(xiàn)不同程度的記憶障礙,即癡呆期。此后,Tau 蛋白PET 示蹤劑的研發(fā)使得NFTs 分布可視化,相應(yīng)PET 顯像研究進展迅速。2013 年,Chien 等[6]首先對3 例正常對照者、1 例MCI 患者和2 例不同程度AD 患者進行了18F-AV1451 PET 掃描,結(jié)果證實,該示蹤劑在腦內(nèi)的滯留模式與兩位Braak[12]的病理發(fā)現(xiàn)基本相符:正常對照者的簡易智力狀態(tài)檢查(mini-mental state examination,MMSE)=30 分,示蹤劑在標(biāo)準(zhǔn)化攝取值比值(standardized uptake value ratio,SUVR)=1.16 的 顳 葉 內(nèi) 側(cè)、海 馬 區(qū)(SUVR=1.17)和顳葉外側(cè)(SUVR=1.14)等主要腦區(qū)無沉積;MCI 患者的MMSE=26 分,18F-AV1451在顳葉內(nèi)側(cè)(SUVR=1.26)、海馬區(qū)(SUVR=1.23)、顳葉外側(cè)(SUVR=1.38)及頂葉(SUVR=1.21)等腦區(qū)輕度滯留,符合Braak 病理分期中的Ⅲ~Ⅳ期;輕度AD 患者的MMSE=21 分,18F-AV1451 在顳葉內(nèi)側(cè)(SUVR=1.60)、海馬區(qū)(SUVR=1.60)及顳葉外側(cè)(SUVR=1.74)沉積較多,在額葉(SUVR=1.30)和頂葉(SUVR=1.34)有少量沉積,而在枕葉(SUVR=1.01)無顯著沉積;重度AD 患者的MMSE=7 分,18F-AV1451 分 布 于 外 顳 葉(SUVR=1.80)、頂 葉(SUVR=1.80)和額葉(SUVR=1.46),枕葉(SUVR=1.13)也有輕度的顯像劑攝取,符合Braak 病理分期中的Ⅴ~Ⅵ期,但內(nèi)顳葉(SUVR=1.47)和海馬區(qū)(SUVR=1.44)的顯像劑攝取下降。當(dāng)時研究者認為,這可能是由于新皮質(zhì)的廣泛受累阻礙了內(nèi)側(cè)顳葉和海馬區(qū)對18F-AV1451 的攝取,但目前分析該病例很可能是一例非典型AD 患者。

2016 年,Schwarz 等[13]通 過18F-AV1451 PET顯像在一項173 例多樣本人體試驗中證實了Braak分期法,受試者包括42 例認知正常者(MMSE≥29 分)、87 例臨床診斷MCI 患者(MMSE≥24 分)和44 例AD 患者(MMSE≥10 分)。其中,有149 例(86%)受試者18F-AV1451 的沉積模式與Braak 分期相對應(yīng),即隨著病情加重,示蹤劑沉積從無到有,路徑為從內(nèi)嗅區(qū)皮層至整個內(nèi)側(cè)顳葉,隨后逐漸向外側(cè)顳葉、大腦后側(cè)延伸至視覺皮質(zhì)和整個新皮層。但是該研究結(jié)果也顯示,有16 例AD 患者Braak 分期較低,這提示18F-AV1451 PET 的靈敏度較低。然而,同年Lowe等[9]的一項放射自顯影聯(lián)合免疫組化技術(shù)研究結(jié)果顯示,18F-AV1451更傾向于與細胞內(nèi)成熟的NFTs 結(jié)合,而在MCI 或早期AD 的細胞內(nèi)更多的是非成熟NFTs 或細胞外游離NFTs,因此可能會造成與18F-AV1451的結(jié)合力降低。而非典型AD,即使在Braak Ⅵ期,海馬體中也只有很少的18F-AV1451 滯留,但在枕顳葉和顳下回皮層中表現(xiàn)出強烈的18F-AV1451 滯留,與免疫陽性的成熟NFTs 定位一致。由此可見,18F-AV1451 在AD中結(jié)合的變化確實是由Tau 蛋白沉積的部位和形式的變化所致,但18F-AV1451 PET 并不能完全反映Braak 病理分期中早期Tau 蛋白的進展。

另有研究結(jié)果表明,Tau 蛋白也可廣泛沉積在認知正常者的大腦中。來自梅奧醫(yī)學(xué)中心的一項迄今為止樣本最大的、對601 例認知正常者進行的18F-AV1451 PET 研究發(fā)現(xiàn),Tau 蛋白廣泛沉積在無認知障礙的正常老年人的新皮層區(qū)域,包括眶額上回、眶額中回、顳下回、內(nèi)嗅區(qū)皮層、海馬旁回、顳上回、島葉、頂下小葉、角回、枕下回和楔前葉等,尤其是杏仁核區(qū)(40%)[14]。研究者對與Braak分期相關(guān)的10 個區(qū)域進行了分析,結(jié)果發(fā)現(xiàn),Tau 蛋白沉積率由高至低的部位依次為杏仁核(Braak Ⅲ期)、內(nèi)側(cè)顳極(Braak Ⅲ~Ⅳ期)、顳下回(Braak Ⅳ期)、海馬(Braak Ⅲ期)、內(nèi)嗅皮層(Braak Ⅰ~Ⅱ期)、內(nèi)側(cè)顳葉(Braak Ⅳ期)、眶額上回(Braak Ⅴ期)、直回(Braak 分期未確定)、枕下回(Braak Ⅴ期)和梭回(Braak Ⅲ~Ⅳ期)。在認知正常組中,Tau 蛋白可以局灶性或彌漫性沉積,同時與年輕認知正常者(30~49 歲)相比,老年認知正常者(≥50 歲)在顳葉內(nèi)外側(cè)結(jié)構(gòu)及基底節(jié)區(qū)Tau 蛋白的沉積更多,但認知正常者大腦Tau 蛋白沉積率明顯低于遺忘性MCI 患者和AD 患者,特別是在顳葉、頂葉、后扣帶和額葉[15]。然而,另有研究結(jié)果顯示,顳葉內(nèi)側(cè),特別是內(nèi)嗅區(qū)皮層18F-AV1451的沉積與認知正常者的情景記憶損傷和主觀認知下降存在相關(guān)性[16-17]。因此,認知正常者的顳葉內(nèi)側(cè)中早期Tau 蛋白的沉積也許并非是一個良性事件,有可能預(yù)示著向AD 的發(fā)展,這還需要大樣本的縱向深入研究。

3 18F-AV1451 PET 與Aβ、年齡及認知的關(guān)系

越來越多的研究結(jié)果顯示,雖然AD 患者腦中同時存在Aβ 蛋白和Tau 蛋白,但是與認知功能障礙關(guān)系更加密切的是Tau 蛋白的沉積,兩種病理性蛋白的分布與認知及神經(jīng)變性的關(guān)系十分復(fù)雜[18]。在疾病早期,Aβ 的沉積速率和Tau 蛋白的傳播存在一個相互作用機制。Roberson 等[19]將Tau 基因敲除的小鼠和淀粉樣前體蛋白轉(zhuǎn)基因的小鼠雜交后發(fā)現(xiàn),降低Tau 蛋白水平可以保護神經(jīng)元細胞抵抗過量Aβ 產(chǎn)生的細胞毒性,這提示AD 的病理機制中Aβ 神經(jīng)元毒性可能需要Tau 蛋白來介導(dǎo),兩者的協(xié)同作用增強對細胞的毒性作用。此外,AD患者出現(xiàn)癥狀的年齡也會明顯影響18F-AV1451 的攝取模式。散發(fā)型早發(fā)性AD 患者表現(xiàn)出明顯更多的顳頂葉和額葉示蹤劑沉積,而晚發(fā)性AD 患者的示蹤劑沉積則局限于顳葉。為了明確深入地了解Aβ 蛋白、Tau 蛋白與認知變化的關(guān)系,Tosun等[20]對42 例正常老年人和40 例AD-MCI 患者行18F-AV1451 PET 和18F-Florbetapir PET,并進行2 年的追蹤檢查,結(jié)果發(fā)現(xiàn):(1)18F-AV1451 的結(jié)合力(SUVR)與受檢者的教育年限、性別及載脂蛋白E(ApoE)基因型無關(guān),但是與Aβ 和年齡存在變化的相關(guān)性,在基底節(jié)、顳葉、內(nèi)側(cè)眶額回、海馬及杏仁核,18F-AV1451 的SUVR 與年齡呈正相關(guān)(r=0.16,P=0.004);在內(nèi)側(cè)額葉,18F-AV1451 的SUVR 與年齡呈負相關(guān)。(2)在顳頂聯(lián)合區(qū)和楔前葉,Aβ 的聚集變化與18F-AV1451 的沉積明顯相關(guān),特別是在顳下回和頂下小葉區(qū)域。(3)Aβ 年度變化不能獨立解釋任何認知或臨床癥狀的變化,但在Aβ 陰性(Aβ?)組內(nèi),18F-AV1451 的沉積模式能夠解釋48%的MMSE 變化(P<10?4)和23%的復(fù)合記憶分數(shù)變化(P=0.02);在Aβ 陽性(Aβ+)組內(nèi),18F-AV1451 的沉積模式能夠解釋32%的復(fù)合記憶分數(shù)變化(P=0.002)。Pontecorvo 等[21]也發(fā)現(xiàn),18F-AV1451 分布的范圍和程度在Aβ+的受試者中有很大的差異。雖然新皮層Tau 蛋白的滯留始終與Aβ+一致,但不是所有的Aβ+受試者18F-AV1451 的SUVR 都增高,而且Aβ+組內(nèi)18F-AV1451 結(jié)合增加也與認知損傷相關(guān)。這些結(jié)果印證了是Tau 蛋白纏結(jié),而不是Aβ 聚集率與認知和臨床癥狀相關(guān),同時增加的Aβ 聚集率和Tau 蛋白沉積并非局灶性關(guān)聯(lián),這提示Aβ 沉積對AD 的病理性發(fā)展可能是一種遠隔效應(yīng)。

另一項對50~85 歲早期AD 患者(MMSE>20分)進行Aβ(18F-AV45)和Tau(18F-AV1451)PET聯(lián)合顯像的多中心研究結(jié)果顯示,年齡與Tau 蛋白沉積在內(nèi)嗅皮層、丘腦、海馬、海馬旁回、枕葉、頂葉和額葉等多個腦區(qū)呈顯著負相關(guān):年輕的輕度AD 患者Tau 蛋白沉積相對多,而老年輕度AD患者雖然皮層中Tau 蛋白沉積較少,但6 個月內(nèi)認知惡化速度較年輕AD 患者更快。因此,研究者認為年輕患者患病可能始于Tau 蛋白病理性沉積,之后的病情進展則依賴于多種病理學(xué)機制[22]。但是,Iaccarino 等[23]對30 例Aβ+的中度AD 患者行18F-AV1451、11C-匹茲堡化合物B(11C-Pittsburg compound B,11C-PIB )PET 和MRI 對照顯像發(fā)現(xiàn),18F-AV1451 的攝取水平與大腦灰質(zhì)峰值在枕葉內(nèi)側(cè)回和枕下回在體素水平上呈負相關(guān),而11C-PIB的攝取水平與減少的灰質(zhì)體積無相關(guān)性,這說明在中度AD 中,同樣是Tau 蛋白的進展導(dǎo)致了局部神經(jīng)退行性病變。

對以遺忘為核心癥狀的典型AD 的大量研究結(jié)果證實,認知損傷的進展與來自內(nèi)側(cè)顳葉(內(nèi)嗅皮層、海馬旁回和海馬結(jié)構(gòu))的Tau 蛋白的病理性擴展一致,并導(dǎo)致早期情景性記憶障礙進展,伴隨失語、失用和失認。除此之外,還有一些患者被尸檢證實為非典型AD,如邏輯變異型原發(fā)性進行性失語(logopenic variant of primary progressive aphasia,LvPPA)、后部皮層萎縮(posterior cortical atrophy,PCA)和額葉變異型AD[24]。目前認為,病理性Tau 蛋白沉積部位的不同可能會導(dǎo)致臨床癥狀的不同[25]。為了印證該論點,Ossenkoppele 等[26]對5 例典型AD 患者以及12 例非典型AD 患者(包括7 例PCA 和5 例LvPPA 患者)分別行18F-AV1451 PET 和11C-PIB PET,結(jié)果證實,18F-AV1451 PET顯示出與臨床表型一致的局部沉積:在典型遺忘型AD 中,18F-AV1451 明顯沉積在內(nèi)側(cè)顳葉和外側(cè)顳頂葉;PCA 的沉積在后部區(qū)域;LvPPA 的沉積在左側(cè)腦半球的語言中樞,1 例表型為執(zhí)行功能、視空間和語言功能障礙但情景記憶保留的患者,Tau 蛋白彌漫分布于除內(nèi)側(cè)顳葉外的大腦皮層。而11C-PIB 則全腦彌漫沉積,典型AD 和非典型AD 間的差異無統(tǒng)計學(xué)意義。這充分證明了Tau 蛋白的病理性沉積與神經(jīng)退化的模式及AD 的臨床表型密切相關(guān)。Xia 等[27]的研究也得出了類似結(jié)論。

在18F-AV1451 PET 的橫向研究結(jié)果顯示Tau蛋白沉積反映疾病嚴重程度和臨床表型變化的基礎(chǔ)上,Cho 等[28]對AD 患者腦皮質(zhì)Tau 蛋白沉積的長程變化及其與認知功能減退的關(guān)系進行了縱向研究。該研究納入了31 例MCI 患者和24 例AD患者,每例均完成Tau 和Aβ 的基線PET 掃描(18F-AV1451 PET 和18F-Florbetaben PET)、MRI 和神經(jīng)生理測驗,對所有受試者在2 年后進行了相同的評估。結(jié)果顯示,MCI 組和AD 組在2 年間整體大腦皮質(zhì)18F-Florbetaben 的SUVR 無明顯變化,而18F-AV1451 的SUVR 分別增加了0.06(2.9%)和0.19(8.0%)。MCI 與增加的中下顳葉皮質(zhì)中Tau蛋白優(yōu)勢聚集有關(guān),而AD 顯示外側(cè)顳葉皮質(zhì)中Tau 蛋白聚集增多。MCI 組中向AD 進展的、整體認知功能惡化的患者存在廣泛皮質(zhì)區(qū)的進展性Tau 蛋白聚集,而認知功能未惡化者外側(cè)顳葉皮質(zhì)中僅有輕微的Tau 蛋白的SUVR 升高,這說明整體認知功能和語言功能的惡化與新皮質(zhì)中Tau 蛋白聚集進展有關(guān)。由此可見,18F-AV1451 PET 可用于監(jiān)測AD 進展。

4 18F-AV1451 PET 與腦功能網(wǎng)絡(luò)

目前,有很多假說試圖解釋Aβ 和Tau 蛋白在腦部的傳播及分布,最突出的即網(wǎng)絡(luò)退變假說[29-30]。該假說認為,神經(jīng)退行性疾病病理性蛋白的播散沿著功能網(wǎng)絡(luò)進行,相關(guān)功能網(wǎng)絡(luò)的崩塌反過來又會加劇臨床癥狀。過去10 年來,多模態(tài)影像研究結(jié)果已經(jīng)提供了確鑿的證據(jù)支持網(wǎng)絡(luò)退變假說:Aβ 沉積區(qū)域和神經(jīng)功能網(wǎng)絡(luò),特別是默認模式網(wǎng)絡(luò)(default mode network, DMN)存在一定的空間重疊,并且DMN 區(qū)域Aβ 沉積量的增加,在無癥狀個體中可以作為早期AD 的標(biāo)志[31-32]。那么Tau 蛋白是否同樣按照功能網(wǎng)絡(luò)來傳播?AD 嚙齒類動物模型實驗結(jié)果證實,細胞外的Tau 蛋白磷酸化可通過刺激M1/M3 毒蕈堿受體導(dǎo)致細胞內(nèi)鈣離子受體活性增強,進一步使細胞外Tau 蛋白發(fā)生胞吞現(xiàn)象,繼而按照類似朊蛋白的傳播方式,通過神經(jīng)元軸突將Tau 蛋白錯誤折疊的能力傳播至其他神經(jīng)元,影響連接的腦區(qū),最終導(dǎo)致嚴重的神經(jīng)退行性病變[33-34]。Hoenig 等[35]對22 例遺忘型AD 患者的18F-AV1451 PET 數(shù)據(jù)進行獨立成分分析,結(jié)果探測到10 個獨立的Tau 蛋白病理網(wǎng)絡(luò),分別為左側(cè)顳葉外側(cè)腦回網(wǎng)絡(luò)、左側(cè)前中央腦回網(wǎng)絡(luò)、右側(cè)楔前葉網(wǎng)絡(luò)、右側(cè)枕上回網(wǎng)絡(luò)、左側(cè)梭狀回網(wǎng)絡(luò)、左側(cè)后扣帶回皮層網(wǎng)絡(luò)、右側(cè)楔葉網(wǎng)絡(luò)、右側(cè)額葉內(nèi)側(cè)和眶回網(wǎng)絡(luò)、右側(cè)顳上回網(wǎng)絡(luò)和左側(cè)海馬旁回網(wǎng)絡(luò)。它們與高功能連接區(qū)域相吻合,空間上類似于已經(jīng)確立的語言網(wǎng)絡(luò)、額葉控制網(wǎng)絡(luò)、DMN、視空間網(wǎng)絡(luò)和海馬網(wǎng)絡(luò)。Tau 蛋白病理網(wǎng)絡(luò)與相應(yīng)的Tau 蛋白依賴性種子功能網(wǎng)絡(luò)有一定的重疊(Dice 相似系數(shù):0.13~0.57),后者與靜息態(tài)功能網(wǎng)絡(luò),特別是DMN 也有重疊(Dice 相似系數(shù):0.42~0.56)。有趣的是,這種空間相似性在腹側(cè)和背側(cè)DMN 最高,在語言、初級和高級視覺網(wǎng)絡(luò)以及海馬網(wǎng)絡(luò)相似性也很顯著。Hansson 等[36]的研究結(jié)果亦顯示,AD 患者的Tau 蛋白病理性沉積模式與多個認知相關(guān)網(wǎng)絡(luò)有關(guān),Tau 蛋白顯著沉積的區(qū)域與背側(cè)注意網(wǎng)絡(luò)重疊,同時具有較高的視覺、邊緣和DMN 網(wǎng)絡(luò)成分。以上結(jié)果表明,Tau 蛋白并非只分布在某個特定網(wǎng)絡(luò),而是遵循著幾個獨立的網(wǎng)絡(luò)路徑,在大腦不同區(qū)域內(nèi)連續(xù)發(fā)展。另有研究結(jié)果顯示,Tau 蛋白相關(guān)網(wǎng)絡(luò)的局部(如顳葉)破壞會導(dǎo)致代償性Tau 負荷轉(zhuǎn)移至后部DMN 以及與Aβ 和網(wǎng)絡(luò)崩塌有關(guān)的其他網(wǎng)絡(luò)節(jié)點[37]。因此,未來縱向研究功能連接網(wǎng)絡(luò)和Tau 蛋白病理網(wǎng)絡(luò)之間的關(guān)聯(lián)對闡明Tau 蛋白病理傳播模式,明確Aβ 和Tau 蛋白沉積的先后順序和相互作用形式,以及在網(wǎng)絡(luò)水平深入探求AD 發(fā)生發(fā)展的機制非常重要。

5 18F-AV1451 的局限性

18F-AV1451 是第一代Tau 蛋白探針,存在不足。多項體內(nèi)實驗結(jié)果顯示,18F-AV1451 在一些腦區(qū)有“脫靶”現(xiàn)象,特別是在基底節(jié)、中腦黑質(zhì)和脈絡(luò)叢區(qū)域有明顯的非特異性攝取[9,38]。雖然體外研究結(jié)果顯示,18F-AV1451 對大腦高表達的單胺氧化酶B(monoamine oxidase-B,MAO-B)有著與Tau蛋白相似的親和力[39],并且可能是造成“脫靶”的原因,但是Hansen 等[40]在使用和不使用MAO-B抑制劑的非癡呆帕金森病患者PET 掃描之間沒有觀察到18F-AV1451 沉積的顯著差異,這說明人體內(nèi)18F-AV1451 與MAO-B 的結(jié)合并不明顯。而鐵敏感的MRI 證實,AD 患者和正常對照組受試者的尾狀核、殼核和蒼白球?qū)?8F-AV1451 的非特異性攝取與這些部位的鐵沉積有關(guān)[41]。中腦黑質(zhì)對18F-AV1451 的非特異性攝取可能與多巴胺能神經(jīng)元黑色素聚集有關(guān)[38]。此外,18F-AV1451 在脈絡(luò)叢的濃集會嚴重影響鄰近海馬結(jié)構(gòu)的定量分析[9]。因此,關(guān)于18F-AV1451 的爭議一直不斷,臨床和科學(xué)研究需要更靈敏、更特異的示蹤劑來反映Tau 蛋白在腦內(nèi)的病理性聚集。第二代Tau 示蹤劑(如18F-MK6420、18F-RO69558948 和18F-PI2620)的體外實驗結(jié)果顯示,它們很少或不受“脫靶”影響,目前已初步應(yīng)用于臨床,具有良好的發(fā)展?jié)摿蛻?yīng)用前景[42-44]。

6 小結(jié)與展望

利用Tau 蛋白分子探針,通過先進的PET 影像技術(shù),以非侵入性方式顯示病理性Tau 蛋白的產(chǎn)生、分布與變化,對于臨床診斷和研究各類型Tau 蛋白相關(guān)的癡呆疾病,特別是對于AD 具有重要的作用。2018 年4 月,美國國家老年化研究所(老年癡呆癥協(xié)會)提出了新的AD 研究框架。該框架建議,通過神經(jīng)病理學(xué)或生物標(biāo)志物對AD 進行生物學(xué)定義,提出只有同時具備Aβ 沉積和Tau 蛋白沉積兩項特征才能稱之為AD,而不再僅依賴于臨床癥狀,從而將生物標(biāo)志物的重要性提高到前所未有的高度[45]。研發(fā)更為特異的Tau 蛋白分子探針,有助于深入理解Tau 蛋白病變的進展與認知損害之間的關(guān)系及其在各類型AD 中的發(fā)病機制,還可以有效監(jiān)測AD 的進展、評估靶向療效和預(yù)后,因而具有巨大的臨床和科研潛力。鑒于AD 的復(fù)雜性,多種PET 分子影像探針聯(lián)合應(yīng)用,或?qū)ET 與其他診斷手段,如腦脊液檢測和功能MRI相結(jié)合,將成為未來AD 早期診斷及機制研究的重要趨勢,并對AD 治療藥物的研發(fā)起到積極的推動作用。

利益沖突 本研究由署名作者按以下貢獻聲明獨立開展,不涉及任何利益沖突。

作者貢獻聲明 蔡莉負責(zé)命題的提出、綜述的撰寫;王穎、楊海磊負責(zé)綜述的修訂;李彥生負責(zé)綜述的審閱。

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