郭玲瓏， 陳建宏， 姜小艷， 張春虹， 李京偉， 黃彬

（1.廣州中醫(yī)藥大學(xué)第四臨床醫(yī)學(xué)院，廣東廣州 510006；2.深圳市中醫(yī)院，廣東深圳 518000）

慢性膽囊炎是膽囊結(jié)石或急性膽囊炎反復(fù)發(fā)作所致的膽囊慢性炎癥，與細(xì)菌感染、膽汁淤積、胰液反流膽管等因素密切相關(guān)[1]。國內(nèi)研究[2]顯示，成人慢性膽囊炎、膽囊結(jié)石患病率分別為0.78%～3.91%和2.3%～6.5%，且隨年齡增長而不斷上升，已成為影響人們生活質(zhì)量的消化系統(tǒng)疾病之一。西醫(yī)治療慢性膽囊炎主要采用對(duì)癥治療，但療效較差且容易復(fù)發(fā)[3]。中藥治療慢性膽囊炎療效顯著，復(fù)發(fā)率低，能有效抑制氧化應(yīng)激和炎癥反應(yīng)，改善胃腸道功能和肝膽功能[4-5]。膽胃舒顆粒是深圳市中醫(yī)院脾胃科所研制的中藥制劑，在治療慢性膽囊炎、膽囊息肉和預(yù)防膽囊結(jié)石等方面療效顯著，其機(jī)制可能與降低膽囊壁血管活性腸肽受體基因表達(dá)，促進(jìn)膽囊收縮，增強(qiáng)膽汁排泄有關(guān)[6-7]。臍針是齊永教授發(fā)明的一種在臍部實(shí)行針刺的新型針刺方法，據(jù)臨床觀察，臍針治療慢性膽囊炎有一定的優(yōu)勢[8]。基于此，本研究將膽胃舒顆粒與臍針療法相結(jié)合，探討其治療肝膽氣滯型慢性膽囊炎的臨床療效及對(duì)血清腫瘤壞死因子α（TNF-α）和瘦素（LEP）水平的影響，現(xiàn)將研究結(jié)果報(bào)道如下。

1 對(duì)象與方法

1.1研究對(duì)象及分組選取2017年9月至2020年1 月深圳市中醫(yī)院脾胃科門診部收治的100 例肝膽氣滯型慢性膽囊炎患者為研究對(duì)象，根據(jù)就診先后順序，采用隨機(jī)數(shù)字表將患者隨機(jī)分為觀察組和對(duì)照組，每組各50 例。本研究符合醫(yī)學(xué)倫理學(xué)要求并通過深圳市中醫(yī)院倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)。

1.2診斷標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn) 按照《中國慢性膽囊炎、膽囊結(jié)石內(nèi)科診療共識(shí)意見》（2018年）[2]制定。①反復(fù)發(fā)作的右上腹不適或鈍痛，可向右肩部放射；②伴有反酸、噯氣、燒心、惡心、腹脹、飯后飽脹等消化不良癥狀，進(jìn)食油膩或高蛋白食物后加重；③病程特點(diǎn)為急性發(fā)作和緩解交替；④膽囊區(qū)有壓痛和（或）叩擊痛；⑤彩超表現(xiàn)為膽囊壁增厚（壁厚≥3 mm）、毛糙，膽囊體積縮小或正常，也可略有增大，可伴有膽囊結(jié)石；⑥膽囊造影可見膽囊縮小、膽囊收縮不良，可伴有膽囊結(jié)石。滿足⑤或⑥再加①～④中任意2項(xiàng)便可確診。

1.2.2 中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn) 按照《膽囊炎中醫(yī)診療專家共識(shí)意見》（2017 年）[9]制定，中醫(yī)證型為肝膽氣滯型。主癥:右脅脹痛或隱痛，癥狀隨情緒轉(zhuǎn)變而緩解或加重；次癥:惡心、嘔吐、噯氣、反酸、脘腹脹滿，進(jìn)食油膩食物后加重，舌淡紅，苔薄白或膩，脈弦。主癥加次癥任意兩項(xiàng)即可確診。

1.3納入標(biāo)準(zhǔn)①符合上述慢性膽囊炎診斷標(biāo)準(zhǔn)；②中醫(yī)證型為肝膽氣滯型；③年齡在30～70歲之間；④自愿參加本研究，并已簽署知情同意書的患者。

1.4排除標(biāo)準(zhǔn)①年齡＜30 歲或＞70 歲的患者；②合并有消化性潰瘍、慢性胃炎、慢性胰腺炎、腸梗阻、肝炎、肝膽腫瘤的患者；③急性單純性膽囊炎、急性化膿性膽囊炎、急性壞疽性膽囊炎和膽囊穿孔的患者；④伴有心腦肝腎等臟器損害及造血系統(tǒng)、免疫系統(tǒng)功能障礙的患者；⑤精神病患者；⑥妊娠期或哺乳期女性；⑦治療前1周采取其他治療措施的患者；⑧依從性差，未按規(guī)定進(jìn)行治療，或因其他原因而脫落的患者。

1.5治療方法

1.5.1 對(duì)照組 給予口服膽胃舒顆粒治療。用法:膽胃舒顆粒（深圳市中醫(yī)院院內(nèi)制劑；方藥組成:柴胡15 g，白芍20 g，郁金15 g，三七5 g，香附15 g，黃芪15 g，白術(shù)15 g，海螵蛸20 g，金錢草15 g，雞內(nèi)金15 g，蒲公英15 g，甘草5 g；規(guī)格:每袋20 g），每次1袋，每天1次，晚餐后0.5 h用溫開水沖服，療程為1個(gè)月。

1.5.2 觀察組 給予膽胃舒顆粒聯(lián)合臍針治療。①中藥治療:與對(duì)照組相同。②臍針治療:選用華佗牌0.25 mm × 0.25 mm 一次性無菌針灸針，取震、巽、離、坎位，平刺捻轉(zhuǎn)進(jìn)針15～22 mm，留針30 min，每周3次，療程為1個(gè)月。

1.6觀察指標(biāo)

1.6.1 中醫(yī)證候評(píng)分 參考《膽囊炎中醫(yī)診療專家共識(shí)意見》（2017 年）[9]制定，包括右上腹脹痛或隱痛、厭油膩、脘腹脹滿、噯氣、舌質(zhì)淡紅、舌苔薄白或膩、脈弦。按照證候分級(jí)（0、Ι、Ⅱ、Ⅲ）分別計(jì)為0、1、2、3 分，分?jǐn)?shù)與疾病嚴(yán)重程度呈正比。

1.6.2 膽囊功能 分別于治療前后測定膽囊壁厚度和膽囊收縮功能，膽囊壁厚度在空腹時(shí)使用B超測定，膽囊收縮功能=（脂肪餐后膽囊容積－餐前膽囊容積）/餐前膽囊容積×100%。

1.6.3 實(shí)驗(yàn)室指標(biāo) 在治療前后分別抽取2 組患者的空腹靜脈血，應(yīng)用酶聯(lián)免疫吸附法（ELISA）測定患者血清TNF-α和LEP水平。

1.7療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則（試行）》[10]，采用尼莫地平法計(jì)算:中醫(yī)證候積分減少率=（治療前積分－治療后積分）/治療前積分× 100%。痊愈:中醫(yī)證候積分減少≥95%，超聲顯示膽囊大小和功能、膽囊壁厚度恢復(fù)正常；顯效:70%≤中醫(yī)證候積分減少＜95%，超聲提示膽囊大小和功能、膽囊壁厚度明顯改善；有效:30%≤中醫(yī)證候積分減少＜70%，超聲提示膽囊大小和功能、膽囊壁厚度有所改善；無效:中醫(yī)證候積分減少＜30%，癥狀、體征和超聲檢查均無明顯改善?？傆行?（痊愈例數(shù)+顯效例數(shù)+有效例數(shù)）/總病例數(shù)×100%。

1.8統(tǒng)計(jì)方法應(yīng)用SPSS 26.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)的統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)量資料用均數(shù)± 標(biāo)準(zhǔn)差（x ± s）表示，組間比較采用兩獨(dú)立樣本t 檢驗(yàn)，組內(nèi)治療前后比較采用配對(duì)t 檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料用率或構(gòu)成比表示，組間比較采用Fisher χ2檢驗(yàn)。以P ＜0.05 表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 2組慢性膽囊炎患者脫落情況及基線資料比較治療期間，觀察組與對(duì)照組均脫落2例，實(shí)際完成試驗(yàn)各48 例，占入組病例的96%。觀察組48 例患者中，男35 例，女13 例；年齡32～68 歲，平均（49.35 ± 7.58）歲；病程3 個(gè)月～5 年，平均（21.63 ± 6.81）個(gè)月。對(duì)照組48 例患者中，男30 例，女18 例；年齡35～70 歲，平均（51.67 ±6.04）歲；病程3 個(gè)月～5 年，平均（23.56±4.52）個(gè)月。2 組患者的性別、年齡、病程等基線資料比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＞0.05），具有可比性。

2.2 2組慢性膽囊炎患者治療前后中醫(yī)證候評(píng)分比較表1 結(jié)果顯示:治療前，2 組患者的右上腹脹痛或隱痛、脘腹脹滿、厭油膩、噯氣、舌質(zhì)淡紅、舌苔薄白或膩、脈弦等中醫(yī)證候評(píng)分比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＞0.05）。治療后，2 組患者的各項(xiàng)中醫(yī)證候評(píng)分均較治療前明顯降低（P ＜0.05），且觀察組對(duì)各項(xiàng)中醫(yī)證候評(píng)分的降低作用均明顯優(yōu)于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＜0.05）。

2.3 2組慢性膽囊炎患者臨床療效比較表2結(jié)果顯示:治療1 個(gè)月后，觀察組的總有效率為93.75%（45/48），對(duì)照組為79.17%（38/48），組間比較，觀察組的療效優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＜0.05）。

2.4 2組慢性膽囊炎患者治療前后膽囊功能比較表3 結(jié)果顯示:治療前，2 組患者的膽囊壁厚度和膽囊收縮功能比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＞0.05）。治療后，2 組患者的膽囊壁厚度均較治療前縮小，膽囊收縮功能均較治療前增強(qiáng)（P ＜0.05），且觀察組對(duì)膽囊壁厚度的縮小作用及對(duì)膽囊收縮功能的增強(qiáng)作用均明顯優(yōu)于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＜0.05）。

表1 2組慢性膽囊炎患者治療前后中醫(yī)證候評(píng)分比較Table 1 Comparison of TCM syndrome scores in chronic cholecystitis patients of the two groups before and after treatment （±s，分）

表1 2組慢性膽囊炎患者治療前后中醫(yī)證候評(píng)分比較Table 1 Comparison of TCM syndrome scores in chronic cholecystitis patients of the two groups before and after treatment （±s，分）

①P ＜0.05，與治療前比較；②P ＜0.05，與對(duì)照組治療后比較

組別觀察組對(duì)照組舌苔薄白或膩、脈弦2.19±0.57 1.23±0.43①②2.29±0.46 1.79±0.54①例數(shù)（例）48 48 48 48時(shí)間治療前治療后治療前治療后右上腹痛2.65±0.48 1.13±0.53①②2.54±0.50 1.81±0.64①脘腹脹滿2.31±0.59 1.13±0.67①②2.23±0.47 1.58±0.54①厭油膩1.83±0.56 0.81±0.39①②1.92±0.45 1.15±0.36①噯氣2.13±0.44 1.10±0.43①②2.25±0.57 1.63±0.49①

表2 2組慢性膽囊炎患者臨床療效比較Table 2 Comparison of the clinical efficacy in chronic cholecystitis patients of the two groups before and after treatment [例（%）]

表3 2組慢性膽囊炎患者治療前后膽囊功能比較Table 3 Comparison of the gallbladder fucntion in chronic cholecystitis patients of the two groups before and after treatment （±s）

表3 2組慢性膽囊炎患者治療前后膽囊功能比較Table 3 Comparison of the gallbladder fucntion in chronic cholecystitis patients of the two groups before and after treatment （±s）

①P ＜0.05，與治療前比較；②P ＜0.05，與對(duì)照組治療后比較

膽囊收縮功能（%）39.33±2.50 60.44±4.19①②38.52±2.85 50.06±4.75①組別觀察組對(duì)照組例數(shù)（例）48 48 48 48時(shí)間治療前治療后治療前治療后膽囊壁厚度（mm）3.56±0.65 2.31±0.59①②3.50±0.55 2.75±0.44①

2.5 2組慢性膽囊炎患者治療前后血清TNF-α和LEP水平比較表4 結(jié)果顯示:治療前，2 組患者血清TNF-α 和LEP 水平比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＞0.05）。治療后，2 組患者血清TNF-α 和LEP 水平均較治療前明顯降低（P ＜0.05），且觀察組對(duì)血清TNF-α 和LEP 水平的降低作用均明顯優(yōu)于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＜0.05）。

表4 2組慢性膽囊炎患者治療前后血清TNF-α和LEP水平比較Table 4 Comparison of serum TNF-α and LEP levels in chronic cholecystitis patients of the two groups before and after treatment （±s）

表4 2組慢性膽囊炎患者治療前后血清TNF-α和LEP水平比較Table 4 Comparison of serum TNF-α and LEP levels in chronic cholecystitis patients of the two groups before and after treatment （±s）

①P ＜0.05，與治療前比較；②P ＜0.05，與對(duì)照組治療后比較

LEP（μg·L-1）9.65±1.58 5.42±0.68①②9.67±1.45 7.05±0.72①組別觀察組對(duì)照組例數(shù)（例）48 48 48 48時(shí)間治療前治療后治療前治療后TNF-α（ng·L-1）58.61±10.12 42.72±7.35①②58.50±10.38 51.21±7.47①

3 討論

慢性膽囊炎是臨床較為常見的一種消化系統(tǒng)疾病，可分為結(jié)石性膽囊炎和非結(jié)石性膽囊炎。約70%的慢性膽囊炎患者無明顯臨床癥狀，較常見的癥狀為反復(fù)發(fā)作的右上腹不適或右上腹痛，進(jìn)食油膩、高蛋白飲食后易發(fā)作?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)治療結(jié)石性慢性膽囊炎以膽囊切除術(shù)為主要手段，而非結(jié)石性慢性膽囊炎則以抗感染、鎮(zhèn)痛、調(diào)節(jié)電解質(zhì)平衡等對(duì)癥治療為主。據(jù)國外報(bào)道，在膽囊切除術(shù)患者中，慢性膽囊炎占92.8%[11]。膽囊切除術(shù)不僅能引起膽道損傷、膽瘺、胃腸道損傷、感染、膽總管結(jié)石殘留或復(fù)發(fā)等術(shù)后并發(fā)癥，還有相當(dāng)一部分患者會(huì)出現(xiàn)膽囊切除術(shù)后綜合征[12]，而消炎抗菌西藥則存在耐藥及容易反復(fù)的缺點(diǎn)，因此，如何改善膽囊功能和炎癥反應(yīng)，降低復(fù)發(fā)率是治療慢性膽囊炎的關(guān)鍵問題。

在祖國醫(yī)學(xué)中，可將慢性膽囊炎歸屬于“膽脹”“脅痛”“腹痛”“黃疸”等范疇?！鹅`樞·脹論》記載:“膽脹者，脅下痛脹，口干苦，善太息?！辈粌H首次提出了膽脹這一名稱，還描述了膽脹的癥狀。而《靈樞·邪氣藏符病形》則更加詳盡地描述了膽囊疾病的臨床表現(xiàn):“膽病者，善太息，口苦，嘔宿汁，心下澹澹，恐人將捕之，嗌中吤吤然，數(shù)唾?！爆F(xiàn)代醫(yī)家多認(rèn)為，膽脹是由于氣滯、血瘀、濕熱等因素導(dǎo)致肝絡(luò)失和，膽失通降，從而引起脅痛，治療當(dāng)以疏肝利膽、理氣通腑為主[13]?！秱摗分械拇蟛窈鷾?、茵陳蒿湯、大陷胸湯均為治療膽脹的有效方劑。據(jù)臨床報(bào)道，婁靜等[4]使用柴芍疏肝利膽排石湯治療膽結(jié)石合并慢性膽囊炎患者療效顯著，不僅能有效緩解臨床癥狀，還能改善肝膽脾胃功能，降低復(fù)發(fā)率。顧瑞等[14]利用柴胡桂枝干姜湯加味治療膽熱脾寒型慢性膽囊炎療效確切，能減輕機(jī)體的炎癥反應(yīng)，改善膽囊和胃腸功能。趙潤元等[5]采用柴金化瘀方治療慢性膽囊炎，在癥狀評(píng)分、彩超及證候療效、生活質(zhì)量改善方面均明顯優(yōu)于消炎利膽片。陳靜等[15]采用大柴胡顆粒治療肝膽郁熱型慢性膽囊炎安全有效，在中醫(yī)證候評(píng)分、超聲墨菲征變化和安全性方面均明顯優(yōu)于利膽片。

膽胃舒顆粒作為深圳市中醫(yī)院研發(fā)的中藥制劑，在臨床上應(yīng)用多年，治療慢性膽囊炎（可伴有膽囊結(jié)石）、膽囊息肉療效顯著。本研究所用膽胃舒顆粒中，柴胡、香附疏肝解郁，郁金涼血散瘀，白芍?jǐn)筷幦岣?，三七活血散瘀，黃芪、白術(shù)益氣健脾，海螵蛸制酸止痛，金錢草利膽排石，雞內(nèi)金通淋化石，蒲公英清熱利濕，全方合用，共奏疏肝利膽、活血健脾之功效。吳洪娟等[16]在臨床研究中發(fā)現(xiàn)，金錢草水煎劑可緩解膽囊結(jié)石患者臨床癥狀，減少結(jié)石數(shù)量和縮小結(jié)石體積，認(rèn)為可能與其增加血清膽囊素收縮受體（CCK-A）、降低血管活性腸肽（VIP）水平有關(guān)?，F(xiàn)代藥理研究[17]表明，大黃能促進(jìn)膽囊和膽管收縮，清除膽小管內(nèi)淤積的膽汁，并使奧狄括約肌松弛，因而能促進(jìn)膽汁排泄。周方[18]研究發(fā)現(xiàn)，大黃素能通過上調(diào)多藥耐藥相關(guān)蛋白3（MRP3）和P-糖蛋白（P-gp）的表達(dá)而減少膽汁酸的蓄積。莫湘等[19]研究發(fā)現(xiàn)，柴胡、郁金等清熱利膽中藥能下調(diào)血清TNF-α 和LEP水平，促進(jìn)膽囊功能恢復(fù)。

臍針通過在臍部施行針術(shù)，從而達(dá)到平衡陰陽、祛除疾病的目的，一般分為壓痛點(diǎn)進(jìn)針法、皮下結(jié)節(jié)進(jìn)針法、八卦定位進(jìn)針法、五行生克制化進(jìn)針法[20]。本研究在治療慢性膽囊炎時(shí)選用的則是運(yùn)用最廣泛的八卦定位進(jìn)針法，即是將人體臍部看作一個(gè)后天八卦圖，震、巽分別對(duì)應(yīng)肝、膽，根據(jù)“凡病源于臟，凡病落于臟”的原則，先針刺震、巽位，達(dá)到疏肝利膽通腑的作用。離、坎分別對(duì)應(yīng)心、腎，離、坎并用，稱作“水火既濟(jì)”，由于臍部的解剖關(guān)系使任脈處于半交通半閉塞狀態(tài)，任脈行至臍部時(shí)繞道而行，應(yīng)用水火既濟(jì)可交通心腎，疏通經(jīng)絡(luò)，因此，針刺離、坎可起到消炎利膽的作用。綜上，治療慢性膽囊炎選取震、巽、離、坎，可利膽通腑、交通心腎，與膽胃舒顆粒聯(lián)合使用效果更佳。

現(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究認(rèn)為，慢性膽囊炎與膽管動(dòng)力異常、脂質(zhì)代謝障礙密切相關(guān)[21]。TNF-α是由單核巨噬細(xì)胞產(chǎn)生的一種促炎細(xì)胞因子，廣泛參與機(jī)體的免疫反應(yīng)和炎癥反應(yīng)，TNF-α 升高可引起白細(xì)胞介素1（IL-1）、白細(xì)胞介素6（IL-6）等炎癥因子的釋放，并促使白細(xì)胞聚集于病灶處，進(jìn)一步加重炎癥反應(yīng)。血清中的TNF-α 水平與疾病嚴(yán)重程度的關(guān)系已被證實(shí)[22]，可反映機(jī)體的炎癥程度。瘦素是由脂肪細(xì)胞分泌的一種蛋白質(zhì)分子肽類激素，研究[23]表明，瘦素可通過激活NF-κB 參與炎癥反應(yīng)，還可能通過調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝從而參與慢性膽囊炎的發(fā)展，故可用來評(píng)估疾病的進(jìn)展與預(yù)后。

本研究結(jié)果表明，觀察組的總有效率顯著高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＜0.05）；同時(shí)，治療后2 組的中醫(yī)證候評(píng)分、膽囊壁厚度、血清TNF-α 和LEP 水平均顯著低于治療前，膽囊收縮功能顯著優(yōu)于治療前，且觀察組的各項(xiàng)指標(biāo)改善情況均明顯優(yōu)于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＜0.05）。表明膽胃舒顆粒聯(lián)合臍針治療肝膽氣滯型慢性膽囊炎比單獨(dú)應(yīng)用膽胃舒顆粒療效更確切，其在改善膽囊收縮功能、縮小膽囊壁厚度、下調(diào)血清TNF-α和LEP水平等方面作用更明顯。