鄧鑫，劉海元

(中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)院婦產(chǎn)科,國(guó)家婦產(chǎn)疾病臨床研究中心，北京 100730)

據(jù)報(bào)道，2018年全球新發(fā)子宮內(nèi)膜癌病例382 069例，新增死亡病例89 929例[1]。近年來，子宮內(nèi)膜癌的發(fā)病率逐漸年輕化。據(jù)報(bào)道，40歲以下的患者約占所有內(nèi)膜癌患者的5%，其中有超過70%的患者確診前尚未生育[2]，這部分患者的生育愿望非常強(qiáng)烈。因此，子宮內(nèi)膜癌的保育治療一直是研究重點(diǎn)。2020年世界衛(wèi)生組織(WHO)將子宮內(nèi)膜增生分為兩類：無非典型性增生和非典型性增生/子宮內(nèi)膜上皮內(nèi)瘤變(EIN)[3]。EIN[4]是子宮內(nèi)膜癌的癌前病變，大部分患者表現(xiàn)為子宮異常出血。有研究發(fā)現(xiàn)，WHO分類系統(tǒng)和主觀EIN分類系統(tǒng)具有相似的預(yù)后價(jià)值。然而，EIN標(biāo)準(zhǔn)似乎更敏感，因此更適合于選擇需要治療的女性[5]。病理學(xué)診斷為EIN的患者接受子宮切除術(shù)時(shí)約40%～43%并發(fā)子宮內(nèi)膜癌[6-7]。EIN治療的選擇需要綜合病變嚴(yán)重程度、患者生育要求及進(jìn)展為子宮內(nèi)膜癌的風(fēng)險(xiǎn)，具體方法包括藥物治療和手術(shù)治療。傳統(tǒng)的治療多采用藥物治療，即孕激素療法，但孕激素的治療周期長(zhǎng)，不良反應(yīng)較多，且容易復(fù)發(fā)。手術(shù)治療多用于孕激素治療無效或同時(shí)存在子宮內(nèi)膜癌的患者，一般進(jìn)行全子宮切除術(shù)。但隨著患者生育需求的增加，越來越多的人要求保留生育功能。

一、宮腔鏡診刮術(shù)

宮腔鏡能直接觀察宮腔形態(tài)，對(duì)可疑病灶進(jìn)行直視下活檢，有助于發(fā)現(xiàn)較小的或早期病變。在以往的治療中，宮腔鏡多用來診斷或評(píng)估非手術(shù)治療的療效。分段診刮是診斷子宮內(nèi)膜癌的常用方法。在子宮內(nèi)膜癌的保守治療中，診刮在獲取病理組織的同時(shí)還能刮除病灶。由于診刮具有盲目性，超過50%的患者不能完成全面的診刮，漏診率很高[8]，約15%的內(nèi)膜癌患者因漏刮而漏診[9]。而宮腔鏡診刮較盲刮的診斷準(zhǔn)確率更高。Agostini等[10]發(fā)現(xiàn)，宮腔鏡在子宮內(nèi)膜非典型性增生患者中對(duì)腺癌的漏診率僅為6%。宮腔鏡診刮術(shù)不僅可以提高病理診斷的準(zhǔn)確率，還能在宮腔鏡直視下去除病灶，同時(shí)避免損傷病灶周圍正常內(nèi)膜。目前宮腔鏡診刮還用于監(jiān)測(cè)子宮內(nèi)膜增生和內(nèi)膜癌治療效果，一般推薦在藥物治療后每3～6個(gè)月進(jìn)行宮腔鏡下活檢評(píng)估病變內(nèi)膜情況[11]。

二、子宮內(nèi)膜消融術(shù)

子宮內(nèi)膜消融術(shù)主要是通過物理或化學(xué)的方法破壞或切除子宮內(nèi)膜及淺肌層以防止內(nèi)膜再生，可用于治療異常子宮出血[12]，這對(duì)渴望保留子宮或高危手術(shù)候選的患者是有益的，但該方法有嚴(yán)格的適應(yīng)癥。Moulder等[13]明確提出子宮內(nèi)膜增生是消融術(shù)的禁忌癥，治療前需通過宮腔鏡等檢查對(duì)患者進(jìn)行嚴(yán)格篩選，剔除子宮內(nèi)膜病變及其他不適合此手術(shù)的患者。

三、宮腔鏡電切術(shù)

宮腔鏡電切術(shù)是采用連續(xù)硬膜外麻醉或全身麻醉，采用1.5%甘氨酸溶液為膨?qū)m液、膨?qū)m壓力一般為70 mmHg，在宮腔鏡直視下以5 mm的環(huán)形電極切除腫瘤或增生區(qū)域、病變附近的子宮內(nèi)膜(4～5 mm)以及病變下淺肌層(切除肌層深度約2～3 mm)。

目前國(guó)內(nèi)外已有一些關(guān)于宮腔鏡手術(shù)治療子宮內(nèi)膜增生及早期子宮內(nèi)膜癌的報(bào)道[2，14-24]。但是子宮內(nèi)膜的再生能力很強(qiáng)，單純的病灶切除容易引起復(fù)發(fā)，而與藥物治療相結(jié)合，不僅可以提高治療的有效率，還能降低復(fù)發(fā)率，并減少不良反應(yīng)。電切術(shù)有嚴(yán)格的適應(yīng)癥，包括以下幾點(diǎn)：(1)組織學(xué)證實(shí)的子宮內(nèi)膜不典型增生(ACH)或分化良好的無肌層浸潤(rùn)的雌激素相關(guān)的子宮內(nèi)膜癌(EEC)G1期；(2)影像學(xué)檢查無可疑宮外受累征象；(3)年齡<45歲；(4)有強(qiáng)烈的保留生育意愿；(5)無孕激素治療或妊娠禁忌癥；(6)未懷孕；(7)治療依從性好。

2005年Mazzon等[20]報(bào)道了一例經(jīng)宮腔鏡下病灶切除聯(lián)合口服孕激素治療后完全緩解的子宮內(nèi)膜癌病例，并首次提出宮腔鏡下三步切除法(即切除病變、病變附近子宮內(nèi)膜以及病變下子宮肌層)。該患者31歲，宮腔鏡活檢病理診斷為子宮內(nèi)膜高分化腺癌，無肌層浸潤(rùn)和切緣浸潤(rùn)，F(xiàn)IGO分期IA期，雌孕激素受體均為陽性?；颊呔芙^切除子宮，在充分知情同意后進(jìn)行了宮腔鏡下子宮內(nèi)膜癌切除+病變附近子宮內(nèi)膜切除+病變下子宮肌層切除，術(shù)后經(jīng)病理學(xué)證實(shí)切緣陰性且無肌層浸潤(rùn)。術(shù)后第5天開始口服甲地孕酮(160 mg/d)治療6個(gè)月，3個(gè)月后宮腔鏡內(nèi)膜活檢提示子宮內(nèi)膜增生，6個(gè)月后宮腔鏡內(nèi)膜活檢提示增生期子宮內(nèi)膜伴一小簇腺瘤性子宮內(nèi)膜增生，10個(gè)月后宮腔鏡內(nèi)膜活檢提示陰性。隨訪33個(gè)月，隨訪結(jié)束時(shí)宮腔鏡內(nèi)膜活檢結(jié)果顯示陰性，超聲提示內(nèi)膜厚度正常，隨訪期間完成了生育。一項(xiàng)回顧性研究評(píng)估了36例接受宮腔鏡下腫瘤切除術(shù)聯(lián)合激素治療的子宮內(nèi)膜癌患者，治療有效率為88.9%，復(fù)發(fā)率為11.1%[26]。一項(xiàng)包含3例子宮內(nèi)膜癌的研究發(fā)現(xiàn)1例(4.3%)復(fù)發(fā)，在服用醋酸甲地孕酮6個(gè)月后出現(xiàn)子宮內(nèi)膜不典型增生，繼續(xù)接受了3個(gè)月的醋酸甲地孕酮治療，達(dá)到完全緩解，再3個(gè)月后自然懷孕并足月分娩一個(gè)健康的嬰兒，目前沒有復(fù)發(fā)的證據(jù)[2]。Mazzon等[16]報(bào)道了6例IA期子宮內(nèi)膜癌，宮腔鏡電切術(shù)聯(lián)合孕激素治療的有效率達(dá)100%，隨訪期間無一例復(fù)發(fā)。

早在1999年就有報(bào)道指出，子宮內(nèi)膜切除術(shù)治療子宮內(nèi)膜增生是有效的，研究包含了73例患者，切除深度為4～5 mm(包括2～3 mm子宮肌層)，隨訪9～87個(gè)月后，治療有效率達(dá)93.2%(68/73)[28]。劉玉環(huán)等[15]提倡年輕、有生育要求、無法耐受子宮全切術(shù)的ACH患者首選宮腔鏡電切術(shù)。他們報(bào)道了21例ACH患者經(jīng)宮腔鏡切除病灶及病灶下 2～3 mm 子宮肌層，治療有效率達(dá) 83.33%，且術(shù)后無一例進(jìn)展為子宮內(nèi)膜癌。De Marzi等[2]報(bào)道了20例宮腔鏡電切術(shù)后接受孕激素治療的ACH患者，治療有效率達(dá)100%，隨訪期間無復(fù)發(fā)病例。Tock等[25]進(jìn)行了一項(xiàng)回顧性研究，共18例患者，其中EIN占50%(n=9)，中位年齡32.5歲(18～41歲)，中位隨訪時(shí)間為40.7個(gè)月(5～180個(gè)月)，所有患者在宮腔鏡電切術(shù)后接受了GnRHa治療3個(gè)月。在9例EIN患者中，7例(78%)達(dá)到完全治愈，2例(22%)治療前后病情無變化，其中3例(33%)出現(xiàn)復(fù)發(fā)，4例(44%)成功妊娠。所有患者術(shù)后均未發(fā)現(xiàn)宮腔粘連，甚至在宮腔鏡下進(jìn)行的長(zhǎng)期隨訪中也沒有發(fā)現(xiàn)粘連。

傳統(tǒng)的保留生育功能治療多采用大劑量孕激素療法。一項(xiàng)包含14項(xiàng)151例ACH的薈萃分析結(jié)果顯示，大劑量孕激素治療的有效率為86%，復(fù)發(fā)率為26%，活產(chǎn)率為26%[27]。而宮腔鏡電切術(shù)聯(lián)合孕激素治療的治愈率為100%，復(fù)發(fā)率為14%，活產(chǎn)率為21.7%(其中15例還在嘗試妊娠，2例因年輕尚不打算生育)[16]。與單純服用孕激素的患者相比，接受手術(shù)加孕激素治療的患者其治愈率明顯提高、復(fù)發(fā)率明顯降低[17]。雖然因?yàn)闃颖玖枯^少，這種直接的比較在統(tǒng)計(jì)學(xué)上可能不具有太強(qiáng)的說服力。但這至少可以說明，宮腔鏡聯(lián)合孕激素是一種可行的治療方法。黃永芳等[22]回顧分析了90例非典型增生患者的資料，將其分為實(shí)驗(yàn)組(宮腔鏡聯(lián)合孕激素治療)和對(duì)照組(僅使用孕激素治療)，實(shí)驗(yàn)組患者的總有效率為95.89%，高于對(duì)照組的71.43%，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。Giampaolino等[29]回顧分析了69例患者(其中14例為EEC，55例為ACH)的臨床資料，51例(92.7%)治愈，2例(3.9%)復(fù)發(fā)，10例(40%)成功妊娠，這和我們前面的結(jié)論一致。

目前電切術(shù)主要存在以下幾個(gè)問題：(1)手術(shù)是否會(huì)引起宮腔粘連從而影響生育。宮腔粘連是宮腔鏡手術(shù)的主要長(zhǎng)期并發(fā)癥，其發(fā)生率隨手術(shù)類型、手術(shù)范圍、手術(shù)適應(yīng)證和患者年齡的不同而不同。2015年，De Marzi等[2]回顧了 23例45歲以下希望保留生育能力的患者的資料，其中3例(13%)為子宮內(nèi)膜樣上皮細(xì)胞G1期，20例(87%)為ACH，均在充分知情同意后進(jìn)行宮腔鏡手術(shù)，18例(78.3%)術(shù)后甲地孕酮160 mg/d治療3個(gè)月，2例(8.7%)術(shù)后放置曼月樂，3例(13%)單純性子宮內(nèi)膜增生術(shù)后甲地孕酮20 mg/d治療3個(gè)月，3例EC患者甲地孕酮160 mg/d治療平均4個(gè)月后完全緩解，對(duì)于不典型復(fù)雜型增生，大劑量孕激素治療平均3個(gè)月后得到緩解，中位隨訪時(shí)間為25個(gè)月(8～37個(gè)月)，所有病例術(shù)后隨訪均未發(fā)現(xiàn)宮腔粘連。(2)手術(shù)是否會(huì)引起腫瘤擴(kuò)散至腹腔。有報(bào)道稱在宮腔鏡檢查過程中惡性細(xì)胞擴(kuò)散到腹膜腔內(nèi)[30]。由于腹膜細(xì)胞學(xué)陽性結(jié)果的預(yù)后意義尚不清楚，可以認(rèn)為，腹膜細(xì)胞學(xué)陽性結(jié)果只有在存在宮外轉(zhuǎn)移的情況下才會(huì)對(duì)存活率產(chǎn)生不利影響，而如果疾病僅限于子宮，則不會(huì)對(duì)存活率產(chǎn)生不利影響[16]。

有人提出，既然影像學(xué)檢查已經(jīng)表明病變無肌層浸潤(rùn)，那么術(shù)中切除病變下淺肌層是否多余。Ben-Shachar等[31]報(bào)道了一例拒絕手術(shù)要求保守治療的年輕子宮內(nèi)膜樣腺癌患者，而MRI顯示子宮肌層浸潤(rùn)，最后患者同意進(jìn)行分期手術(shù)。然而，最終的病理結(jié)果顯示肌層無浸潤(rùn)。有研究認(rèn)為，經(jīng)陰道超聲診斷子宮內(nèi)膜癌肌層浸潤(rùn)的準(zhǔn)確性與MRI相當(dāng)[32]，而且有助于區(qū)分低度惡性腫瘤和高度惡性腫瘤以及術(shù)前腫瘤浸潤(rùn)[33]。因此，我們有理由認(rèn)為，在希望保留生育能力的女性中，經(jīng)陰道超聲和MRI聯(lián)合檢查在檢測(cè)子宮肌層浸潤(rùn)方面可能更準(zhǔn)確。事實(shí)上，只有通過宮腔鏡檢查，我們才能確保病變附近的子宮內(nèi)膜和肌層是否受累，從而調(diào)整手術(shù)范圍；而且，通過對(duì)比術(shù)前和術(shù)后的宮腔鏡檢查，可以大致確認(rèn)是否已經(jīng)清除肉眼殘留腫瘤。

總之，宮腔鏡直視下內(nèi)膜切除可以充分取樣，明確肌層是否受累，評(píng)估病灶附近的子宮內(nèi)膜邊緣和病灶下的肌層，切除病理性子宮內(nèi)膜，以提高孕激素治療的療效，縮短緩解時(shí)間，減少疾病復(fù)發(fā)。但是這些研究的樣本量都很小，所以還需要更大的隊(duì)列和隨機(jī)臨床試驗(yàn)來進(jìn)一步評(píng)估這種聯(lián)合治療的有效性和安全性。

四、子宮切除術(shù)

雖然目前藥物治療以及宮腔鏡聯(lián)合藥物治療EIN的有效率很高，但子宮切除術(shù)能徹底治愈EIN，因此，對(duì)于無生育要求的EIN患者首選治療方法是全子宮切除術(shù)。關(guān)于保守治療的研究，建議這些患者在完成生育后6個(gè)月內(nèi)切除子宮，妊娠失敗患者也被建議立即切除子宮[2]。

但在很多宮腔鏡手術(shù)聯(lián)合藥物治療的研究中，在足夠長(zhǎng)的隨訪期內(nèi)，通過保守治療治愈的EIN/EC患者在完成生育后拒絕切除子宮，長(zhǎng)期隨訪宮腔鏡監(jiān)測(cè)評(píng)估病情穩(wěn)定無復(fù)發(fā)。

EIN患者行子宮切除術(shù)時(shí)，約40%～43%患者同時(shí)合并子宮內(nèi)膜癌，雖然大部分的惡性程度不高。有研究發(fā)現(xiàn)，子宮內(nèi)膜厚度和年齡是并發(fā)子宮內(nèi)膜癌的最強(qiáng)預(yù)測(cè)因子，術(shù)前診斷為復(fù)雜性子宮內(nèi)膜增生且子宮內(nèi)膜厚度≥2 cm的患者，在子宮切除時(shí)患子宮內(nèi)膜癌的幾率提高了4.0倍[95%CI：(1.6，10.1)][34]。因此對(duì)于子宮內(nèi)膜厚度≥2 cm的EIN患者，我們需要引起重視。

臨床上也不推薦子宮次全切除術(shù)，因?yàn)楸Ａ魧m頸可能漏掉患者原本合并的其他惡性疾病，而且會(huì)增加以后患病的可能性[35]。也不推薦子宮粉碎術(shù)，因?yàn)樗赡茉斐蓾撛趷盒越M織播散，降低患者長(zhǎng)期生存率；而且粉碎會(huì)破壞病理標(biāo)本，導(dǎo)致大體的病理學(xué)特點(diǎn)、碎塊間及碎塊與子宮之間的關(guān)系以及切緣都無法明確，很難進(jìn)行精確的評(píng)估。

五、總結(jié)與展望

EIN的傳統(tǒng)治療是藥物治療，宮腔鏡手術(shù)是一個(gè)新的治療方向。越來越多的研究發(fā)現(xiàn)，藥物聯(lián)合手術(shù)治療不僅可以提高療效，還能減少?gòu)?fù)發(fā)、增加妊娠成功率，同時(shí)并未明顯增加不良反應(yīng)。但是目前的證據(jù)來自對(duì)小樣本患者的觀察性隊(duì)列研究，長(zhǎng)期隨訪很少，仍存在很多問題和爭(zhēng)議，需要更好的隨機(jī)對(duì)照研究來證實(shí)手術(shù)的有效性。