余仙娟 汝觸會(huì) 何 飛 黃曉穎

結(jié)核是女性不孕的主要原因之一，體外受精胚胎移植（in vitro fertilization-embryo transfer，IVFET）是不孕婦女獲得妊娠的主要方法，孕母結(jié)核可通過(guò)垂直傳播感染胎兒導(dǎo)致先天性結(jié)核（congenital tuberculosis，CTB），IVF-ET 后CTB 較為罕見(jiàn)。CTB 患兒臨床癥狀及影像學(xué)變化缺乏特異性，易導(dǎo)致誤診延誤治療。本文就溫州醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院收治的IVF-ET 后CTB 雙胞胎和文獻(xiàn)報(bào)道的18 例CTB患兒臨床資料及母親病史進(jìn)行分析，報(bào)道如下。

1 病例資料

患者，女，27 歲，IVF-ET 后孕24 周因“反復(fù)發(fā)熱、咳嗽，陰道流血2 個(gè)月，加重伴頭痛6 天”就診，CT:兩肺粟粒樣病變，結(jié)核？MRI：腦內(nèi)多發(fā)病灶，診斷：粟粒性肺結(jié)核，結(jié)核性腦膜炎，立即予“異煙肼+利福平+吡嗪酰胺+乙胺丁醇”抗結(jié)核、甲強(qiáng)龍針抗炎，治療1 個(gè)月因胎盤(pán)早剝行剖腹產(chǎn)，產(chǎn)龍鳳雙胞胎，收新生兒監(jiān)護(hù)室。

患兒A：男，出生后第1 天，體質(zhì)量920g，體溫37.8℃，保溫箱中頭罩吸氧下呼吸平穩(wěn)，胸片、腹部B超、血常規(guī)、C 反應(yīng)蛋白無(wú)明顯異常，痰涂片抗酸桿菌（acid-fast bacilli，AFB）陰性。出生后第22 天患兒突發(fā)呼吸費(fèi)力及呼吸驟停，足底刺激后好轉(zhuǎn)出生后第38 天體溫達(dá)39℃，痰涂片找到大量革蘭陰性桿菌及陽(yáng)性球菌，予廣譜抗生素治療。出生后第44 天體溫39.2℃，胸片示兩肺透亮度減低，查干擾素釋放試驗(yàn)（interferon gamma release assay，IGRA）陽(yáng)性，診斷CTB，予異煙肼+利福平治療。出生后47 天呼吸困難加重死亡。

患兒B，女，出生后第1 天，體質(zhì)量880g，體溫37.6℃，箱式吸氧下呼吸平穩(wěn)，X 線(xiàn)胸片（圖1A）、腹部B 超、血常規(guī)、C 反應(yīng)蛋白無(wú)明顯異常，痰涂片AFB 陰性，患兒偶有咳嗽，持續(xù)低熱，未使用抗生素治療。出生后第47 天突發(fā)呼吸費(fèi)力，C 反應(yīng)蛋白62.1mg/L，X 線(xiàn)胸片（圖1B）示兩肺透亮度減低，右下肺實(shí)變可能。結(jié)合其雙胞胎哥哥及母親結(jié)核病疑診為CTB，出生后48 天開(kāi)始異煙肼治療。出生后68 天痰涂片AFB 陽(yáng)性，加用利福平抗結(jié)核治療。出生后69 天CT 片示（圖1C）：右側(cè)主支氣管閉塞伴右肺不張實(shí)變改變，右肺門(mén)區(qū)鈣化灶。異煙肼+利福平治療10 天，患兒體溫正常、呼吸費(fèi)力緩解。出生后95 天出院，體質(zhì)量1960g，抗結(jié)核治療4 個(gè)月查X 線(xiàn)胸片（圖1D）：右上肺門(mén)區(qū)斑片影，繼續(xù)異煙肼+利福平治療6 個(gè)月后停藥，隨訪(fǎng)至患兒2 歲，病情無(wú)反復(fù)，生長(zhǎng)發(fā)育正常。

2 討論

以“體外受精”和“先天性結(jié)核”為關(guān)鍵詞檢索萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)，未獲得符合要求的病例；以“in vitro fertilization AND congenital tuberculosis（體外受精和先天性結(jié)核）”為關(guān)鍵詞檢索PubMed 數(shù)據(jù)庫(kù)，獲得文獻(xiàn)13 篇，剔除非英文文獻(xiàn)，獲得病例報(bào)道11 篇[1-11]，納入臨床資料較齊全的病例18 例，結(jié)合本組2 例，共20 例患兒，15 例母親。15 例母親孕期活動(dòng)性結(jié)核3 例，產(chǎn)后活動(dòng)性結(jié)核7 例，其余5 例為潛伏性結(jié)核；20 例患兒：雙胞胎患兒11 例（6 對(duì)雙胞胎,其中1 例為健康新生兒），男10 例，女10 例；平均發(fā)病時(shí)間為出生后17 天（1～106 天）；臨床表現(xiàn)主要為：呼吸困難，發(fā)熱，呼吸暫停，喂養(yǎng)困難，體質(zhì)量不增等；實(shí)驗(yàn)室確診85%（17/20）（2 例為尸檢），臨床診斷15%（3/20）；影像學(xué)檢查X 線(xiàn)胸片以?xún)煞尾∽兌喟l(fā)（14/16，87.5%），CT 多見(jiàn)結(jié)節(jié)或?qū)嵶儯?/5，80%）；18 例患兒接受抗結(jié)核治療，3 例死亡。

CTB 的發(fā)生由孕母的結(jié)核桿菌侵入胎盤(pán)絨毛組織后進(jìn)入胎兒血循環(huán)，或由胎兒分娩過(guò)程中吸入或吞入被結(jié)核分枝桿菌污染的羊水或產(chǎn)道分泌物引起。CTB 的診斷仍參考1994 年標(biāo)準(zhǔn)[12]，首先嬰兒確診結(jié)核病，并至少具備下列條件之一：（1）在出生后第一周內(nèi)發(fā)?。唬?）肝臟原發(fā)綜合征或干酪樣肝肉芽腫，或胃液、痰液、腦脊液、尿液、骨髓中發(fā)現(xiàn)抗酸桿菌；（3）目前有活動(dòng)性肺結(jié)核，并證實(shí)胎盤(pán)或母親生殖道存在結(jié)核感染；（4）通過(guò)詳細(xì)的接觸調(diào)查排除出生后傳播的可能性。Li 等[13]對(duì)國(guó)內(nèi)報(bào)道CTB 的文獻(xiàn)回顧發(fā)現(xiàn)1976 年至2018 年國(guó)內(nèi)報(bào)道的CTB 僅92例，因?yàn)榕R床醫(yī)師生對(duì)該病的認(rèn)識(shí)不足，該數(shù)據(jù)可能遠(yuǎn)遠(yuǎn)小于實(shí)際發(fā)病數(shù)。

IVF-ET 是不孕婦女獲得妊娠的最主要的方法[14]，研究顯示IVF-ET 妊娠較普通妊娠更易出現(xiàn)結(jié)核感染，或體內(nèi)的潛伏結(jié)核更易進(jìn)展為活動(dòng)性[15]。生殖器結(jié)核是不孕的主要原因，但很少有癥狀，導(dǎo)致IVFET 前一般不行結(jié)核篩查或簡(jiǎn)單行胸片檢查。本研究15 例母親僅3 例在術(shù)前行結(jié)核菌素試驗(yàn)（TST）檢查，4 例行胸片檢查；4 例在不孕篩查中曾懷疑結(jié)核感染但未進(jìn)一步檢查明確，其余患者均未提示術(shù)前結(jié)核篩查。因此筆者建議加強(qiáng)IVF-ET 術(shù)前結(jié)核篩查，除了常規(guī)的TST、IGRA、X 線(xiàn)胸片、B 超、CT，應(yīng)進(jìn)一步實(shí)施腹腔鏡、輸卵管碘油造影、子宮內(nèi)膜診刮組織病理學(xué)檢查、子宮內(nèi)膜吸出物結(jié)核DNA PCR 測(cè)定等相對(duì)陽(yáng)性率高的檢查[16]。

CTB 多在生后2 周內(nèi)發(fā)病，可侵犯患兒多個(gè)不同器官，臨床表現(xiàn)多樣，本研究20 例患兒臨床表現(xiàn)主要為：不同程度呼吸困難75%（15/20），發(fā)熱65%（13/20），呼吸暫停40%（8/20），喂養(yǎng)困難、體質(zhì)量不增35%（7/20），心動(dòng)過(guò)緩25%（5/20），咳嗽20%（4/20），皮膚結(jié)節(jié)5%（1/20），偏癱5%（1/20）[13]。75%患兒以不同程度的呼吸困難為首發(fā)癥狀，而咳嗽較少見(jiàn)，考慮與患兒多為早產(chǎn)兒，肺部發(fā)育未成熟相關(guān)，20 例患兒僅1 例足月（40 周），其余均為早產(chǎn)兒（＜37周）。90%（18/20）患兒在確診前被誤診為細(xì)菌性肺炎及膿毒血癥行廣譜抗生素治療無(wú)效或病情反復(fù)的病史。因患兒無(wú)法主訴，早期一些輕微的臨床癥狀易被忽視，加之臨床癥狀不典型往往導(dǎo)致診斷延遲延誤病情。本例患兒及Samedi 等[9]、Zhang 等[10]報(bào)道的病例在出生時(shí)已表現(xiàn)為輕微的呼吸困難，孕母均在分娩前確診粟粒性肺結(jié)核、結(jié)核性腦膜炎。本研究患兒B 在患兒A 確診CTB 后行抗結(jié)核，并最終痰涂片AFB 陽(yáng)性確診CTB。Altunhan 等[2]、Flibotte 等[4]報(bào)道的3 對(duì)雙胎患兒均是在1 例確診CTB 時(shí)對(duì)有癥狀的另一患兒行抗結(jié)核治療，最終治療有效。綜合以上情況建議對(duì)有癥狀的患兒合并以下情況時(shí)需考慮CTB：（1）母親確診活動(dòng)性結(jié)核或結(jié)核導(dǎo)致的不孕；（2）雙胎之一確診為CTB；（3）表現(xiàn)為肺部感染抗生素治療無(wú)效或病情反復(fù)；（4）淋巴結(jié)腫大、肝脾腫大。

結(jié)核確診仍主要依靠病原學(xué)，標(biāo)本包括胃分泌物、痰、氣管吸出物、糞便、皮膚病變、腦脊液、淋巴結(jié)活檢，值得注意的是因新生兒可通過(guò)吞咽感染，推薦常規(guī)送胃液及糞便標(biāo)本檢測(cè)。傳統(tǒng)的檢測(cè)方法如涂片及培養(yǎng)雖陽(yáng)性率偏低但操作簡(jiǎn)單且執(zhí)行率高仍是主要的檢測(cè)手段，本研究中患兒對(duì)不同標(biāo)本行AFB陽(yáng)性率35%（7/20）；結(jié)核桿菌培養(yǎng)陽(yáng)性率為61%（11/18）；兩種檢測(cè)共確診65%（13/20）?；純築 通過(guò)反復(fù)送檢痰涂片AFB 最終在出生后68 天結(jié)果陽(yáng)性，反復(fù)送檢可提高陽(yáng)性率。7 例患兒行結(jié)核DNA PCR檢測(cè)陽(yáng)性率為85.7%（6/7），該檢測(cè)靈敏度及特異性均較高，推薦常規(guī)使用。5 例患兒行IGRA 陽(yáng)性率80%（4/5），并最終病原學(xué)陽(yáng)性確診。另外王小蓉等[17]、Connell 等[18]共報(bào)道了5 例新生兒早期IGRA 陽(yáng)性并最終確診CTB 的病例，患兒A 行IGRA 陽(yáng)性結(jié)合其母親及患兒B 的病史臨床診斷為CTB，IGRA 雖不是結(jié)核確診的金標(biāo)準(zhǔn)但對(duì)新生兒確診CTB 意義較大。

圖1 先天性結(jié)核患兒影像

本研究中16 例患兒行胸片檢查，均有陽(yáng)性病變，兩肺多同時(shí)發(fā)病，上肺病灶多于下肺，右肺多于左肺，伴實(shí)變時(shí)病變多在右肺。5 例患兒行CT：結(jié)節(jié)（4/5，80%）和實(shí)變（4/5，80%）較常見(jiàn)，其次為鈣化（3/5，60%）、空洞（1/5，20%）及淋巴結(jié)腫大（2/5，40%），這和文獻(xiàn)報(bào)道的CTB 特征性病變肺部多發(fā)結(jié)節(jié)及肺門(mén)淋巴結(jié)增大，基本相符[13]。3 例患兒行MRI 檢查：2 例發(fā)現(xiàn)縱膈腫大淋巴結(jié)，1 例發(fā)現(xiàn)脾肉芽腫性病變。MRI 能清楚地反映部分肺外結(jié)核，如腦結(jié)核、肝臟原發(fā)綜合征等，而且可減少射線(xiàn)對(duì)母嬰造成的危害，對(duì)于懷疑CTB 尤其是孕母確診結(jié)核或肝臟腫大的患兒推薦MRI 檢查。2 例患兒超聲檢查發(fā)現(xiàn)肝脾腫大及低密度病灶。肝脾腫大是CTB 的特征性改變，因母體的結(jié)核桿菌經(jīng)過(guò)臍帶進(jìn)入胎兒體內(nèi)時(shí)首先停留在肝臟可在肝臟形成病灶，發(fā)生肝臟原發(fā)綜合征，超聲在診斷肝脾病變時(shí)作用較大，推薦其為CTB 患兒的首選檢查之一[13]。

國(guó)內(nèi)目前沒(méi)有針對(duì)CTB 的治療指南，Mittal 等[19]對(duì)AAP、Merk Manual、SASPID 指南中CTB 部分總結(jié)推薦以下兩個(gè)方案：（1）異煙肼（10～15mg·kg-1·d-1）+利福平（10～20mg·kg-1·d-1）+吡嗪酰胺（20～40mg·kg-1·d-1），鏈霉素（20～30mg·kg-1·d-1）治療2 個(gè)月，病情穩(wěn)定后繼續(xù)異煙肼（10～15mg·kg-1·d-1）+利福平（10～20mg·kg-1·d-1）鞏固4～7 個(gè)月[12]；②異煙肼（10～15mg·kg-1·d-1）+利福平（10～20mg·kg-1·d-1）治療9～12 個(gè)月，有肺外結(jié)核如結(jié)核性腦膜炎時(shí)推薦加用激素并根據(jù)病情延遲抗結(jié)核療程不少于12 個(gè)月。本研究20 例患兒抗結(jié)核療程最長(zhǎng)為15 個(gè)月[11]，該患兒在治療中兩次因肉芽組織阻塞氣道行氣管鏡介入治療，且在治療前1 個(gè)月加用潑尼松；另1 例合并結(jié)核性腦膜炎的患兒也聯(lián)合激素治療[8]。2 例患兒確診前死亡，18例患兒行抗結(jié)核治療后病死率為16.7%（3/18），據(jù)統(tǒng)計(jì)1994 年前CTB 的病死率高達(dá)52.6%，1994 年后隨著臨床醫(yī)師對(duì)該病的認(rèn)識(shí)增加及診斷水平提高病死率下降至33.9%[20]。另有學(xué)者對(duì)1976 年—2018 年國(guó)內(nèi)文獻(xiàn)報(bào)道的65 例CTB 患兒回顧分析發(fā)現(xiàn)未治療的CTB 病死率100%[13]。提示IVF-ET 可能并不增加CTB 患兒的死亡率，快速診斷及抗結(jié)核治療可有效降低CTB 病死率，且納入分析的15 例抗結(jié)核治療患兒隨訪(fǎng)至6 個(gè)月～2.5 歲均未提示有明顯的后遺癥及并發(fā)癥。

綜上所述，生殖器結(jié)核婦女IVF-ET 術(shù)后易出現(xiàn)結(jié)核活動(dòng)及CTB 患兒，加強(qiáng)IVF-ET 術(shù)前的結(jié)核篩查是預(yù)防結(jié)核在妊娠期活動(dòng)并傳播給胎兒的主要手段。CTB 臨床癥狀不典型，但結(jié)合母親的不孕原因及發(fā)病情況有助于及時(shí)發(fā)現(xiàn)CTB 患兒。當(dāng)雙胞胎之一被確診CTB，建議對(duì)有癥狀的另一胎兒行診斷性抗結(jié)核治療。妊娠期出現(xiàn)結(jié)核及CTB 雖病情危重，但快速的診斷和治療可明顯降低死亡率。IVF-ET 術(shù)后CTB 較罕見(jiàn)，診療中將涉及生殖科、婦產(chǎn)科、呼吸科、結(jié)核科、新生兒科，加強(qiáng)以上科室對(duì)該病的認(rèn)識(shí)至關(guān)重要。