鄭珍川，董文紅

(合肥市第一人民醫(yī)院全科醫(yī)學科，安徽 合肥 230001)

新型冠狀病毒肺炎(COVID-19)傳染性強，傳播迅速，已被我國納入《中華人民共和國傳染病防治法》規(guī)定的乙類傳染病，按甲類管理。目前，COVID-19已成為全球共同關(guān)注的公共衛(wèi)生事件。在臨床診療過程中及現(xiàn)有文獻資料中發(fā)現(xiàn)，部分COVID-19患者可出現(xiàn)不同程度的肝損傷，多表現(xiàn)為肝生化指標異常，個別病例可表現(xiàn)為嚴重肝損傷[1-4]。本研究以本院救治的1例COVID-19合并肝損傷病例作為切入點，對COVID-19合并肝損傷相關(guān)文獻進行了復習、分析和總結(jié)。

1 資料與方法

1.1資料

1.1.1臨床資料 患者，女，67歲。因新型冠狀病毒咽拭子核酸檢測陽性1 d于2020年2月16日收入院。其丈夫系COVID-19確診患者，入院前2 d患者被轉(zhuǎn)運至集中隔離點隔離觀察，1 d前市疾控中心檢測新型冠狀病毒咽拭子核酸陽性，故轉(zhuǎn)入本院進一步診治。病程中患者無畏寒、發(fā)熱、咳嗽、咳痰、胸悶、氣喘、腹痛、腹瀉、咽痛、全身乏力等不適，精神、食欲及睡眠可，二便正常。既往否認糖尿病、高血壓、冠心病等慢性病史，否認病毒性肝炎、自身免疫性肝炎、脂肪肝、肝硬化、肝癌等基礎(chǔ)肝臟疾病史。入院前14 d內(nèi)無武漢市及周邊地區(qū)旅居史。入院查體：體溫36.6 ℃，脈搏88次/分，呼吸頻率20次/分，血壓147/91 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)。神清，精神可，呼吸平穩(wěn)，問答切題，查體合作，全身皮膚、黏膜無黃染及出血點，淺表淋巴結(jié)未觸及腫大，球結(jié)膜無水腫，口唇無發(fā)紺，頸軟，氣管居中，胸廓對稱無畸形，雙肺呼吸音粗，未聞及明顯干濕性啰音，心界不大，心率88次/分，律齊，各瓣膜區(qū)未聞及雜音，腹部平軟，全腹無壓痛及反跳痛，未捫及包塊，肝、脾肋下未觸及。實驗室檢查血常規(guī)：白細胞7.98×109L-1，淋巴細胞1.86×109L-1，淋巴細胞百分比26.1%，超敏C反應(yīng)蛋白小于0.5 mg/L，血清淀粉樣蛋白30.73 mg/L。生化檢查：清蛋白(ALB)42.2 g/L(正常范圍40.0～55.0 g/L)，總膽紅素(TBIL)12.4 μmol/L(正常范圍3.0～22.0 μmol/L)，谷丙轉(zhuǎn)氨酶(ALT)45 U/L(正常范圍9～52 U/L)，谷草轉(zhuǎn)氨酶(AST)43 U/L(正常范圍14～36 U/L)，堿性磷酸酶(ALP)84 U/L(正常范圍38～126 U/L)，谷氨酰氨基轉(zhuǎn)移酶(GGT)53 U/L(正常范圍12～43 U/L)，降鈣素原小于0.05 ng/mL。腎功能、電解質(zhì)、血糖、心肌酶未見明顯異常。凝血功能：凝血酶原時間(PT)11.3 s(正常范圍8.0～12.0 s)。免疫組合：乙型肝炎表面抗原、表面抗體、e抗原、e抗體，以及丙型肝炎抗體、人類免疫缺陷病毒抗體、梅毒螺旋體抗體均陰性。肺部CT：右肺下葉斑片狀模糊影，考慮為病毒性肺炎的可能。

1.1.2入院診斷 根據(jù)國家衛(wèi)生健康委員會發(fā)布的《新型冠狀病毒肺炎診療方案》(試行第七版)診斷標準，患者發(fā)病前14 d內(nèi)有與新型冠狀病毒感染者(其丈夫)的接觸史，發(fā)病早期查血常規(guī)白細胞總數(shù)正常，淋巴細胞數(shù)正常，肺部CT檢查符合病毒性肺炎影像學特征，且實時熒光聚合酶鏈反應(yīng)檢測新型冠狀病毒核酸陽性，確診為COVID-19?；颊呷朐簳r雖無明顯發(fā)熱或呼吸道癥狀等表現(xiàn)，但后續(xù)住院過程中患者出現(xiàn)發(fā)熱、咳嗽、咳痰等呼吸道癥狀，且住院過程中未出現(xiàn)第七版診療方案中符合重型及危重型的情況，故定義為普通型。

1.2方法

1.2.1診治方法 患者入院后給予洛匹那韋利托那韋、阿比多爾口服，α-干擾素霧化吸入抗病毒、抗感染(頭孢曲松鈉、頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉、莫西沙星等)、中成藥疏風解毒膠囊、中藥湯劑、血必凈化瘀解毒等綜合治療。治療過程中患者出現(xiàn)肝損傷，表現(xiàn)為肝生化指標異常。2020年3月7日肝生化指標異常達峰值，ALT 389 U/L，AST 234 U/L，ALP 165 U/L，GGT 500 U/L，符合COVID-19相關(guān)的急性肝損傷診斷[5]。停用可疑致肝損傷的藥物，同時給予異甘草酸鎂注射液、注射用還原性谷胱甘肽抗炎保肝治療，好轉(zhuǎn)后改為口服甘草酸二銨腸溶膠囊。

1.2.2文獻檢索 檢索中華醫(yī)學期刊網(wǎng)、PubMed數(shù)據(jù)庫等調(diào)查自2019年12月至今國內(nèi)外有關(guān)COVID-19合并肝損傷的文獻報道，收集、整理并匯總成表1。

2 結(jié) 果

2.1病情轉(zhuǎn)歸 患者出院前復查肝生化指標，除GGT仍升高(103 U/L)外，其余指標在正常值范圍內(nèi)。患者體溫恢復正常3 d以上，呼吸道癥狀明顯好轉(zhuǎn)，肺部CT檢查急性滲出性病變明顯改善，連續(xù)2次咽拭子新型冠狀病毒核酸檢測陰性，按《新型冠狀病毒肺炎診療方案》(試行第七版)的出院標準予以出院?；颊咦≡簳r間大于30 d，肝損傷相關(guān)生化指標變化見圖1～4。

1.ALT；2.AST;3.ALP;4.GGT。

圖2 TBIL變化

圖3 ALB變化

圖4 PT變化

2.2文獻檢索基本情況 共納入14篇文獻[1-4，6-15]，其中4篇為多中心研究[2，8-9，14]，其余均為單中心研究，收集的樣本量為30～1 099例。根據(jù)病情嚴重程度分為非危重組(包括輕型和普通型)和危重組(包括重型和危重型)。納入研究的患者以非危重組為主，危重組比例較低，除白澎等[10]納入的研究對象均為58例COVID-19重型和危重型患者外，孫大偉等[11]納入的研究對象中危重組占比例更高[58.8%(30/51)]。所有研究對象中合并肝臟基礎(chǔ)疾病者占少數(shù)。文獻基本情況見表1。

表1 文獻基本情況[n/n(%)或n(%)]

2.3肝生化指標 COVID-19合并肝損傷的發(fā)生率較高，主要表現(xiàn)為肝生化指標異常，其中以ALT和(或)AST升高多見，鮮有ALP和GGT異常的文獻報道，膽紅素升高也較少見，部分患者可出現(xiàn)ALB下降。同時，大部分研究表明，危重組患者肝損傷發(fā)生率較非危重組高，且危重組更多見于合并有基礎(chǔ)疾病者和老年患者。少有嚴重肝損傷的發(fā)生，只有CHEN等[1]和汪姝惠等[3]分別報道了1例。

2.4凝血指標(PT、PTA) 大部分患者未出現(xiàn)明顯凝血指標的變化，也有部分文獻報道了出現(xiàn)PT延長或PTA下降，且以危重組病例更多見。

3 討 論

COVID-19作為一種新發(fā)的急性呼吸道傳染病，其主要受累靶器官為肺，也可累及肝臟、心臟等器官[16]。本院為COVID-19患者定點收治醫(yī)院，在臨床診療過程中發(fā)現(xiàn)，部分患者在病程的不同階段甚至整個病程中均可出現(xiàn)不同程度的肝損傷。汪姝惠等[3]回顧性分析了收治于華中科技大學附屬同濟醫(yī)院的333例住院患者的肝生化指標，67.4%患者入院時即存在輕度肝損傷，ALT和(或)AST升高，住院期間復查ALT高于入院時。姚娜等[13]發(fā)現(xiàn)，疾病過程中出現(xiàn)肝損傷22例(55.0%)，且肝酶指標多在病程第2周開始升高。本例患者從入院至出院整個病程均存在不同程度肝功能異常。目前，有關(guān)COVID-19合并肝損傷的定義、發(fā)病機制、臨床特點、預(yù)后等仍存在爭議，本例患者定義COVID-19合并肝損傷參照了近期中國醫(yī)師協(xié)會消化醫(yī)師分會和中華醫(yī)學會肝病學分會制訂的《新型冠狀病毒肺炎合并肝損傷的預(yù)防及診療方案》[5]。

肝損傷主要表現(xiàn)在肝生化指標異常(ALT、AST、ALP、GGT、ALB、TBIL)及PT或PTA異常。GUAN等[2]對全國30個省、自治區(qū)、直轄市552家醫(yī)院收治的1 099例確診COVID-19患者的臨床特征進行了分析，結(jié)果顯示，ALT、AST、TBIL異常比例分別為21.3%、22.2%、10.5%，而ALP、GGT均未見明顯升高，非危重組患者中ALT異常者占19.8%，危重組患者中ALT異常者占28.1%，非危重組、危重組患者中AST異常比例分別為18.2%、39.4%，非危重組、危重組患者中TBIL升高比例分別為9.9%、13.3%。一項對武漢地區(qū)COVID-19患者消化系統(tǒng)表現(xiàn)的單中心、描述性研究結(jié)果顯示，ALT、AST、TBIL異常比例分別為25.0%、31.9%、2.0%，僅1例患者ALT(385 U/L)、AST(588 U/L)顯著升高，且ALP(235 U/L)、GGT(224 U/L)也顯著升高，危重組患者入院時肝功能異常比例(67.4%)高于非危重組(34.1%)[4]。CHEN等[1]納入了武漢金銀潭醫(yī)院99例確診患者，其中出現(xiàn)肝損傷43例，ALT、AST、TBIL、ALB、PT異常比例分別為28.0%、35.0%、18.0%、98.0%、5.0%，也僅有1例患者出現(xiàn)嚴重肝損傷(ALT 7 570 U/L、AST 1 445 U/L)。一項關(guān)于江蘇省80例確診COVID-19患者的多中心描述性研究表明，相較于武漢患者，80例患者中發(fā)生肝損傷的比例更低[3.8%(3/80)][8]。白澎等[10]對武漢市58例危重組(重型或危重型)患者的臨床特征進行了分析，結(jié)果顯示，重型和危重型更易發(fā)生在老年患者和有基礎(chǔ)疾病者中，更易出現(xiàn)肝損傷，ALT、AST、ALB異常分別占55.2%、43.1%、74.1%。孫大偉等[11]采用回顧性隊列對照研究方法分析了51例COVID-19合并肝損傷的相關(guān)因素，結(jié)果顯示，ALT、AST、BIL、ALB、PT異常分別占47.1%、47.1%、9.8%、51.0%、19.6%，且出現(xiàn)ALP、GGT升高，分別占13.7%、35.3%；危重組患者發(fā)生肝損傷比例(63.3%)高于非危重組(47.6%)?？傊?，COVID-19合并肝臟損害發(fā)生率較高，臨床表現(xiàn)多為輕度肝損傷，主要為肝酶中ALT和(或)AST升高，ALP和GGT升高不明顯(僅少數(shù)文獻提及有ALP、GGT升高[4，11])，也較少出現(xiàn)膽紅素升高，部分患者可出現(xiàn)ALB下降及PT延長。同時發(fā)現(xiàn)，危重組更多見于合并有基礎(chǔ)疾病者和老年患者，且肝損傷表現(xiàn)相較于非危重組更突出。此外，武漢地區(qū)重癥病例和死亡病例比例較非武漢地區(qū)明顯增高，那么合并肝臟損害的比例是否更高呢？表1中文獻的數(shù)據(jù)大部分來自武漢地區(qū)病例，僅WU等[8]數(shù)據(jù)來源于江蘇省、XU等[9]數(shù)據(jù)來源于浙江省、姚娜等[13]來源于陜西省、劉川等[14]數(shù)據(jù)來源于非武漢地區(qū)7家定點醫(yī)院。對比數(shù)據(jù)發(fā)現(xiàn)，非武漢地區(qū)COVID-19合并肝損傷發(fā)生率相對武漢地區(qū)低，除陜西省[55.0%(22/40)]外，考慮可能與此部分病例來源于陜西空軍軍醫(yī)大學唐都醫(yī)院，收治的危重癥患者更多有關(guān)。但尚有待于非武漢地區(qū)的更多數(shù)據(jù)進一步支持。

本例女性患者發(fā)病期14 d內(nèi)無武漢及周邊地區(qū)旅居史，入院時患者即出現(xiàn)輕度肝功能異常，表現(xiàn)為AST、GGT輕度升高[<2×正常值上限(ULN)]，ALT、ALP、TBIL、ALB、PT均在正常范圍內(nèi)，而在疾病發(fā)生、發(fā)展和治療過程中患者肝損傷加重，從圖1可見，病程第2、3周肝酶指標具有明顯上升趨勢，2020年3月7日肝生化指標異常值達高峰，ALT、AST、ALP、GGT均異常升高，尤其是GGT(>10×ULN)、ALT(>7×ULN)、AST(>6×ULN)變化顯著。經(jīng)停用可疑致肝損傷的藥物，同時，給予異甘草酸鎂、還原性谷胱甘肽等藥物抗炎保肝治療后肝酶指標呈下降趨勢，出院前復查肝酶指標基本恢復正常，僅GGT仍升高(103 U/L)。同時，從圖2、3、4可見，ALB在病程第2、3周出現(xiàn)輕度下降，而PT、TBIL在正常范圍內(nèi)波動。為解釋患者出現(xiàn)上述肝損傷特征，需進一步探討合并肝損傷的可能病因和發(fā)病機制。其中一種可能的機制為病毒直接的毒性作用。關(guān)貴文等[17]發(fā)現(xiàn)，血管緊張素轉(zhuǎn)化酶2(ACE2)在肝組織中只在膽管上皮細胞表達，而在肝細胞含量微乎其微，認為肝組織中的膽管上皮細胞出現(xiàn)代償性增生，ACE2表達增多，病毒ACE2受體更易與之結(jié)合，從而導致肝損傷的發(fā)生，可能為病毒直接作用的機制。本例患者入院時即發(fā)現(xiàn)AST、GGT(反映膽管損傷的酶)輕度升高，考慮與上述機制相關(guān)，但在疾病發(fā)生、發(fā)展和治療過程中患者肝損傷加重，考慮病毒的直接作用機制非本例患者的主要發(fā)病機制。且目前現(xiàn)有的文獻報道中，反映膽管損傷的ALP、GGT在合并肝損傷患者中無明顯升高，可能也說明病毒的直接作用不是主要的發(fā)病機制。另一種機制為細胞因子風暴學說，病毒侵入機體，激活機體免疫，導致免疫細胞產(chǎn)生大量炎性細胞因子如白細胞介素-1(IL-1)、IL-6、IL-8、腫瘤壞死因子等，最終導致全身炎癥反應(yīng)綜合征、急性呼吸窘迫綜合征，以及心臟、肝、腎等多器官衰竭[12，18]。嚴重心功能不全、循環(huán)衰竭、急性呼吸窘迫綜合征、多器官功能障礙等導致的肝臟缺血、缺氧再灌注損傷也是可能的發(fā)病機制之一。這2種情況多見于病情進展迅速的危重癥患者或需入住重癥監(jiān)護病房的患者。本例患者住院期間未出現(xiàn)明顯缺血、缺氧、低血壓、低灌注等表現(xiàn)，期間監(jiān)測IL-6(受本院實驗室條件限制只能檢測此項細胞因子)無明顯升高，作者考慮細胞因子風暴和缺血、缺氧機制造成本例患者肝損傷的作用很弱。此外，不能忽視治療過程中藥物導致的肝損傷。目前，使用的抗病毒藥物，如洛匹那韋利托那韋、阿比多爾、利巴韋林、α干擾素等[19]和抗感染藥物，如莫西沙星，以及中成藥、中藥湯劑等均可導致肝損傷，原有肝臟基礎(chǔ)疾病患者使用上述藥物發(fā)生肝損傷的概率更大。本例患者停用可疑致肝損傷的藥物，同時給予保肝降酶治療后肝損傷減輕，推測藥物性肝損傷是導致本例患者發(fā)生肝損傷的主要原因，與汪姝惠等[3]觀點一致。然而，藥物性肝損傷多表現(xiàn)為ALT、ALP異常，本例患者以GGT升高最為顯著，推測可能為綜合因素導致肝損傷的結(jié)果。

COVID-19合并肝損傷的治療首先是積極治療原發(fā)病。輕度肝損傷者一般不推薦應(yīng)用抗炎、保肝藥物，應(yīng)動態(tài)監(jiān)測患者肝生化指標，如ALT、AST、ALB、TBIL、PT變化，進行肝功能分級，及時識別肝衰竭的發(fā)生；同時，積極尋找導致肝損傷的原因，關(guān)注患者其他臟器功能變化，糾正可能存在的缺血、缺氧損傷，停用或減量使用可疑致肝損傷的藥物，必要時可使用1～2種經(jīng)證實的抗炎、保肝藥物[5]。