劉婷婷 張廣超 張世嬌 許靜穎 張瑞澤 李洪爽

1.藥學院，山東第一醫(yī)科大學(山東省醫(yī)學科學院)，山東 泰安 271016；2.中國食品藥品檢定研究院，北京 100050；3.泰安市中心醫(yī)院，山東 泰安 271000

色滿-4-酮作為廣泛存在于天然產(chǎn)物和藥物中的一種優(yōu)勢結構骨架，具有豐富的藥理學活性，如抗HIV[1]、抗真菌[2]及SIRT2抑制劑[3]等。近年來采用過渡金屬催化合成色滿-4-酮已吸引了諸多研究興趣。據(jù)文獻報道，合成此類結構的方法主要有：銠(III)催化水楊醛和苯乙烯環(huán)合構建黃烷酮[4]；銠(I)催化水楊醛與內炔通過炔烴氫酰化/氧代Michael加成制備色滿-4-酮[5]。此外，以2,4,6-三羥基苯甲酸為原料通過選擇性羥基保護策略也可合成多酚羥基取代的色滿-4-酮[6]，此方法為無過渡金屬反應條件，具有一定的適用性。以上有機方法學均豐富了色滿-4-酮的合成。

本課題組前期探索了過渡金屬銠(I)催化的2-烷基色滿-4-酮的合成[7]，但此方法不能適用于合成2,3-二取代的色滿-4-酮。為此，筆者設計了一條簡潔高效的路線以合成此類化合物(圖1)：即以2-甲基-3-丁炔-2-醇(A)和溴苯(B)為起始原料，在金屬鈀的催化作用下進行Sonogashira偶聯(lián)反應得到2-甲基-4-苯基-3-丁炔-2-醇(C)。隨后該中間體與水楊醛(D)在[Rh(COD)Cl]2/PPh3/K2CO3體系作用下經(jīng)一步反應即可構建兩個碳碳鍵，得到2-苯基-3-(2-丙烯基)色滿-4-酮(E)，實現(xiàn)了2,3-二取代色滿-4-酮的高效合成，為進一步構建生物活性的色滿-4-酮奠定了基礎。

圖1 目標化合物的合成路線

1 材料與方法

1.1 材料與試劑

2-甲基-3-丁炔-2-醇，百靈威試劑公司產(chǎn)品；溴苯，阿拉丁試劑公司產(chǎn)品；水楊醛，阿拉丁試劑公司產(chǎn)品；(1,5-環(huán)辛二烯)氯化銠(I)二聚體，阿拉丁試劑公司產(chǎn)品；其他過渡金屬試劑及常規(guī)試劑均為分析純，伊諾凱試劑公司產(chǎn)品。柱層層析硅膠(200-300目)，青島海洋化工有限公司產(chǎn)品。

1.2 儀器設備

Agilent 400 MHz核磁共振儀(四甲基硅烷為內標，氘代氯仿為溶劑)，美國Agilent公司；Agilent 1100 ESI-MS液質聯(lián)用儀，美國Agilent公司。

1.3 2-甲基-4-苯基-3-丁炔-2-醇(C)的合成

于手套箱中，向20 ml密封管中依次加入0.94 g(6 mmol)溴苯(B)、0.42 g(5 mmol)2-甲基-3-丁炔-2-醇(A)、5.6 mg(0.025 mmol)醋酸鈀、9.5 mg(0.05 mmol)碘化亞銅及19.7 mg(0.075 mmol)三苯基膦，溶于5 mL二乙胺中。自手套箱中取出后，反應混合液于55 ℃加熱回流36 h。反應完畢，減壓濃縮，剩余物進行柱層層析純化[v(正己烷)∶v(乙酸乙酯)= 30∶1]，得0.64 g棕色油狀物，收率80%。1H NMR(400 MHz，CDCl3)，δ：7.40～7.43(m，2H)，7.29～7.30(s，3H)，2.21(s，1H)，1.62(s，6H)；ESI-MS: calculated, 161.09; found, 160.96,[M+H]+。

1.4 2-苯基-3-(2-丙烯基)色滿-4-酮(E)的合成

于手套箱中，向10 ml密封管中依次加入7.4 mg(0,015 mmol)(1,5-環(huán)辛二烯)氯化銠(I)二聚體、7.9 mg(0.03 mmol)三苯基膦、4.1 mg(0.03 mmol)碳酸鉀、36.6 mg(0.3 mmol)水楊醛及72 mg(0.45 mmol)2-甲基-4-苯基-3-丁炔-2-醇(C)，隨后加入1.5 mL無水甲苯。自手套箱中取出后，反應混合液于室溫攪拌20 min，隨后于110 ℃加熱回流24h。反應完畢，反應液減壓濃縮，剩余物進行柱層層析純化[v(正己烷)∶v(乙酸乙酯)= 110∶1]，得49.2 mg淡黃色油狀物，收率62%。1H NMR(400 MHz, CDCl3)，δ：7.83(d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.37～7.41(m, 1H), 7.26～7.32(m, 3H), 7.19～7.24(m, 2H), 6.90-6.98(m, 2H), 6.51(s, 1H), 2.41(s, 3H), 2.03(s, 3H); ESI-MS:calculated, 265.12; found, 265.23,[M+H]+。

2 結 果

銠催化合成目標產(chǎn)物E的反應條件優(yōu)化

如表1所示，通過控制單一變量法對影響目標化合物E產(chǎn)率的因素進行了考察。首先對三類銠(I)催化劑的催化效率進行了考察，發(fā)現(xiàn)[Rh(COD)Cl]2的催化效果較好，可達到41%；隨后，對含膦配體的種類進行了優(yōu)化，發(fā)現(xiàn)烷基取代的配體(如PCy3及PEt3)不如芳基取代的配體(PPh3)配位效果好，而BINAP因為體積較大配位效果并不理想；此外，各類堿催化劑如Cs2CO3、Ag2CO3及Na2CO3均不如K2CO3收率高；最后，對反應溶劑進行了考察，發(fā)現(xiàn)在密封管110℃反應時采用甲苯作為溶劑反應效果最佳，分離收率達到62%。

表1 反應因素對(E)產(chǎn)率的影響

3 討 論

本研究以2-甲基-3-丁炔-2-醇(A)和溴苯(B)為起始原料，首先經(jīng)Sonogashira偶聯(lián)反應得到2-甲基-4-苯基-3-丁炔-2-醇(C)。隨后該中間體C與水楊醛(D)在[Rh(COD)Cl]2/PPh3/K2CO3體系作用下經(jīng)“一勺燴”反應即可構建2-苯基-3-(2-丙烯基)色滿-4-酮(E)。此合成方法具有簡潔高效、原子經(jīng)濟性高和位置選擇性強等一系列優(yōu)點，為具有廣泛生物學活性的2,3-二取代色滿-4-酮的合成奠定了基礎。