王娟娟 鄭世灘

【關(guān)鍵詞】 系統(tǒng)性硬化癥;淀粉樣變;硬皮病;結(jié)締組織病;醫(yī)案

淀粉樣變分為原發(fā)性和繼發(fā)性，繼發(fā)性淀粉樣變可見于自身免疫性疾病，其中以類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、干燥綜合征和強(qiáng)直性脊柱炎最為常見，而系統(tǒng)性硬化癥（systemic sclerosis，SSc）出現(xiàn)淀粉樣變則報(bào)道較少，且報(bào)道的病例大多數(shù)表現(xiàn)為抗著絲點(diǎn)抗體陽(yáng)性。筆者將臨床中所診治的1例抗Scl-70抗體陽(yáng)性的SSc合并皮膚淀粉樣變患者的診治過程予以整理，供臨床參考。

1 病例資料

患者，女，62歲，2021年3月23日就診。以皮膚腫脹、變硬伴雷諾現(xiàn)象2個(gè)月余為主訴?；颊呷朐呵?個(gè)月余無明顯誘因出現(xiàn)皮膚腫脹、變硬，由雙手背開始，逐漸累及手指、頸部、胸部、面部皮膚，伴明顯的后背皮膚瘙癢，伴雙手雷諾現(xiàn)象，同時(shí)稍感活動(dòng)后氣促，爬3層樓可誘發(fā)，休息后緩解，伴有雙下肢水腫，無明顯胸悶、胸痛，無發(fā)熱、咳嗽，無關(guān)節(jié)痛、口腔潰瘍、排泡沫尿，無口干、眼干，無反酸、噯氣，無腹脹、腹痛、黑便等不適，病初未重視未診治，癥狀持續(xù)存在，故來就診?；颊呒韧哐獕翰?0余年，服用氨氯地平、美托洛爾，平素血壓未監(jiān)測(cè)。入院查體：體溫36.5℃，呼吸20次·min-1，脈搏72次·min-1，血壓118/66 mmHg（1 mmHg = 0.133 kPa）。神志清楚，雙手指、手背、頸部、胸腹部、面部皮膚腫脹、變硬，皮膚較難捏起，后背部皮膚可見部分苔蘚樣變，上有散在的抓痕及脫屑;口唇周圍可見放射紋樣改變，張口度變小;未見舌肥大;全身淺表淋巴結(jié)未觸及腫大;雙肺呼吸音清，未聞及明顯干濕性啰音及胸膜摩擦音。心律齊，各瓣膜聽診區(qū)未聞及雜音及心包摩擦音。腹部平坦，無壓痛、反跳痛，未觸及包塊，Murphy征陰性，肝脾肋下未觸及。四肢關(guān)節(jié)無明顯壓痛，肌力肌張力正常，雙下肢中度凹陷性水腫。入院后查血常規(guī)、尿常規(guī)、糞常規(guī)未見明顯異常。生化：乳酸脫氫酶265 U·L-1，鈣2.05 mmol·L-1。凝血：纖維蛋白原4.81 g·L-1，D-二聚體0.78 μg·mL-1。肌鈣蛋白、B型尿鈉肽檢測(cè)正常;乙肝表面抗原、HIV抗體、TPPA均陰性。甲狀腺功能：游離三碘甲腺原氨酸2.57 pmol·L-1。AFP、CEA、CA199、CA125未見明顯異常?？购丝贵w1∶1000以上斑點(diǎn)型陽(yáng)性?？箍扇苄院丝乖崛∥锟贵w：抗Scl-70抗體 >?400 RU·mL-1?？怪行粤＜?xì)胞胞漿抗體、類風(fēng)濕因子、抗環(huán)瓜氨酸肽抗體、抗心磷脂抗體、抗β2-糖蛋白I抗體均陰性;補(bǔ)體正常，直接抗人球蛋白陰性。紅細(xì)胞沉降率22 mm·h-1，C反應(yīng)蛋白、鐵蛋白正常;血清免疫球蛋白E?946 IU·mL-1。心電圖正常。肺部CT見少許條索狀影，未見明顯間質(zhì)病變。心臟彩超示左房大，輕度左室肥厚，輕度肺動(dòng)脈高壓（41 mmHg）。消化系統(tǒng)彩超提示：不均勻脂肪肝。泌尿系統(tǒng)彩超、婦科彩超未見異常。手背皮膚病理提示：表皮角化亢進(jìn)，真皮層見纖維組織增生伴膠原化。后背皮膚病理提示：表皮角化亢進(jìn)，表皮下真皮淺層局灶見粉染物質(zhì)沉積，見少量淋巴組織散在及灶性浸潤(rùn)，真皮層見纖維組織增生伴膠原化，剛果紅染色陽(yáng)性。病理結(jié)果回報(bào)后行血尿免疫球蛋白固定電泳及骨髓細(xì)胞學(xué)檢查，未見明顯異常。診斷為SSc并皮膚淀粉樣變、輕度肺動(dòng)脈高壓。予以甲基強(qiáng)的松龍每次30 mg，每日2次靜脈滴注，抑制免疫及輔以利尿、降血壓處理。1周后，患者皮膚腫脹及后背皮膚瘙癢有明顯緩解出院。出院后，激素減量為甲潑尼龍片每次20 mg，每日2次，口服。目前，仍于門診隨訪中。

2 討 論

淀粉樣變是自身蛋白質(zhì)錯(cuò)誤折疊后沉積于組織器官細(xì)胞外引起組織器官功能障礙的一種疾病[1]，根據(jù)淀粉樣蛋白類型的不同一般分為AL淀粉樣變、AA淀粉樣變、ATTR淀粉樣變，按器官的受累和病因還可分為系統(tǒng)性、局灶性和原發(fā)性、繼發(fā)性。AA淀粉樣變主要由肝臟合成的AA蛋白通過血循環(huán)在各個(gè)器官組織沉淀引起，慢性炎癥如結(jié)核、風(fēng)濕病等是AA淀粉樣變的病因[2-4]。風(fēng)濕病中以類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、干燥綜合征和強(qiáng)直性脊柱炎合并淀粉樣變最常見，且多為系統(tǒng)性淀粉樣變;而SSc合并淀粉樣變則較為罕見。有學(xué)者研究了66例SSc患者后背皮膚病理活檢，發(fā)現(xiàn)只有6例（9.10%）合并淀粉樣變，且所有的淀粉樣變患者均為局灶皮膚型，沒有明顯的內(nèi)臟損害[5]。

搜索中國(guó)知網(wǎng)近20年國(guó)內(nèi)報(bào)道的SSc合并淀粉樣變患者，共10例，且均為局灶性皮膚淀粉樣變，自身抗體均為抗著絲點(diǎn)抗體陽(yáng)性，病情較輕[6-8]。搜索Pubmed，國(guó)外報(bào)道亦與國(guó)內(nèi)類似[9-11]，但國(guó)外同時(shí)有散在病例報(bào)告SSc合并系統(tǒng)性淀粉樣變（腎臟、心臟、胃腸道受累），病情較重，且所報(bào)道的患者均表現(xiàn)為抗Scl-70抗體陽(yáng)性的特點(diǎn)[12-13]。故筆者猜測(cè)抗著絲點(diǎn)蛋白陽(yáng)性的SSc合并淀粉樣變常表現(xiàn)為局灶性皮膚淀粉樣變，病情較輕;而抗Scl-70抗體陽(yáng)性的SSc合并淀粉樣變時(shí)多為系統(tǒng)性淀粉樣變，病情較重。

本例患者為抗Scl-70抗體陽(yáng)性，后續(xù)應(yīng)當(dāng)密切跟蹤隨訪是否出現(xiàn)內(nèi)臟器官的淀粉樣變。此外，還應(yīng)注意動(dòng)態(tài)篩查腫瘤，因?yàn)橛袑W(xué)者認(rèn)為SSc合并淀粉樣變時(shí)要注意合并腫瘤，除了多發(fā)性骨髓瘤以外，尤其應(yīng)注意合并實(shí)體瘤中的肺癌[14-15]。

目前，SSc合并淀粉樣變機(jī)制不清，因同為彌漫性結(jié)締組織病，干燥綜合征或可作一定的參考。干燥綜合征合并淀粉樣變的發(fā)病機(jī)制為慢性炎癥或某些抗原刺激免疫細(xì)胞產(chǎn)生結(jié)構(gòu)異常的或超出機(jī)體清除能力的過量正常免疫球蛋白經(jīng)巨噬細(xì)胞分泌的顆粒而轉(zhuǎn)運(yùn)至細(xì)胞外沉積下來，或由于巨噬細(xì)胞崩解而就地沉積，形成淀粉樣斑塊[16]。而局灶性皮膚淀粉樣變目前發(fā)病機(jī)制亦不清，可能與長(zhǎng)期的摩擦、遺傳傾向、病毒感染和環(huán)境因素有關(guān)。有學(xué)者認(rèn)為，真皮上部的淀粉樣蛋白可能來源于真皮細(xì)胞，或與真皮的纖維樣物質(zhì)有關(guān)[17]。有研究顯示，免疫熒光檢測(cè)法可以在真皮乳頭內(nèi)見到強(qiáng)的抗細(xì)胞角質(zhì)蛋白染色，提示這些淀粉樣物質(zhì)來源于細(xì)胞角質(zhì)蛋白[18]。另外有研究顯示，角質(zhì)細(xì)胞、纖維母細(xì)胞和肥大細(xì)胞可能與淀粉樣物質(zhì)的合成有關(guān)，可能為發(fā)生退行性變的上皮細(xì)胞釋放入真皮層，將細(xì)胞角質(zhì)蛋白轉(zhuǎn)化成淀粉樣角質(zhì)蛋白[19]。

SSc合并皮膚淀粉樣變雖多數(shù)預(yù)后良好，較少發(fā)展為系統(tǒng)性淀粉樣變，但針對(duì)皮膚的治療還是相對(duì)比較困難，因?yàn)槿菀壮霈F(xiàn)反復(fù);目前的治療手段有局部注射激素、全身應(yīng)用激素、手術(shù)、激光、冷凍等方法，但復(fù)發(fā)率高[10]。

本文報(bào)道了1例抗Scl-70抗體陽(yáng)性SSc合并皮膚淀粉樣變的病例，提醒臨床工作者在SSc的診治過程中要注意合并淀粉樣變的可能。

參考文獻(xiàn)

[1] MILANI P，BASSET M，RUSSO F，et al.The lung in amyloidosis[J].Eur Respir Rev，2017，26（145）：170046.

[2] 張艷，黃捷暉，趙新國(guó).原發(fā)性干燥綜合征繼發(fā)肺部淀粉樣變一例[J].中華結(jié)核和呼吸雜志，2013，36（12）：991-992.

[3] 周麗，忻霞菲，吳華香，等.原發(fā)性干燥綜合征繼發(fā)支氣管肺淀粉樣變一例并文獻(xiàn)復(fù)習(xí)[J].中華風(fēng)濕病學(xué)雜志，2012（6）：398-401，433.

[4] 韓欣欣，陳雨，鄧垂文，等.強(qiáng)直性脊柱炎繼發(fā)淀粉樣變?nèi)⑽墨I(xiàn)復(fù)習(xí)[J].中華全科醫(yī)師雜志，2019，18（3）：267-270.

[5] OGIYAMA Y，HAYASHI Y，KOU C，et al.Cutaneous amyloidosis in patients with progressive systemic sclerosis[J].Cutis，1996，57（1）：28-32.

[6] 田新平，李秀麗，晉紅中.系統(tǒng)性硬化癥合并皮膚淀粉樣變臨床分析（附6例報(bào)告及文獻(xiàn)復(fù)習(xí)）[J].北京醫(yī)學(xué)，2007，29（11）：650-652.

[7] 晉紅中，苑勰，王曉峰.系統(tǒng)性硬皮病合并皮膚淀粉樣變?nèi)齕J].中華醫(yī)學(xué)雜志，1994，74（7）：412.

[8] 黃蓉，李澤光，黃吉峰，等.中醫(yī)辨證治療原發(fā)性系統(tǒng)性淀粉樣變1例[J].風(fēng)濕病與關(guān)節(jié)炎，2013，2（12）：62-64.

[9] AZóN-MASOLIVER A.Widespread primary localized cutaneous amyloidosis（macular form）associated with systemic sclerosis[J].Br J Dermatol，1995，132（1）：163-165.

[10] GOETTSCHE LS，MOYE MS，TSCHETTER AJ，et al.Three cases of localized cutaneous nodular amyloidosis in patients with limited systemic sclerosis and a brief literature review[J].Int J Women's Dermatol，2017，3（2）：91-95.

[11] CHANOKI M，SUZUKI S，HAYASHI Y，et al.Progressive systemic sclerosis associated with cutaneous amyloidosis[J].Int J Dermatol，1994，33（9）：648-649.

[12] WADA Y，KOBAYASHI D，MURAKAMI S，et al.Cardiac AA amyloidosis in a patient with rheumatoid arthritis and systemic sclerosis：the therapeutic potential of biological reagents[J].Scand J Rheumatol，2011，40（5）：402-404.

[13] PAMUK GE，PAMUK ON，ALTIPARMAK MR，et al.Secondary amyloidosis in progressive systemic sclerosis[J].Clin Rheumatol，2001，20（4）：285-287.

[14] BENHARROCH D，SUKENIK S，SACKS M.Bronchioloalveolar carcinoma and generalized amyloidosis complicating progressive systemic sclerosis[J].Hum Pathol，1992，23（7）：839-841.

[15] FOCAN C，SWALE JL，BORLEE-HERMANS G，et al.Systemic sclerosis，aplastic anemia and amyloidosis associated with lung carcinoma[J].Acta Clin Belg，2016，40（3）：204-205.

[16] 房麗華.原發(fā)性干燥綜合征合并淀粉樣變二例[J].中華風(fēng)濕病學(xué)雜志，2005，9（11）：704.

[17] MAEDA H，OHTA S，SAITO Y，et al.Ishikawa H.Epidermal origin of the amyloid in localized cutaneous amyloidosis[J].Br J Dermatol，1982，106（3）：345-351.

[18] ORIHARA T，YANASE S，F(xiàn)URUYA T.A case of sclerodermatomyositis with cutaneous amyloidosis[J].Br J Dermatol，1985，112（2）：213-219.

[19] CHANG YT，LIU HN，WANG WJ，et al.A study of cytokeratin profiles in localized cutaneous amyloidosis[J].Arch Dermatol Res，2004，296（2）：83-88.

收稿日期：2021-08-18;修回日期：2021-09-20