李波靜 田濤 石益海 張志玲 張潔卜勤煜 聶志紅

摘 要 目的：分析非糜爛性胃食管反流?。╪on-erosive reflux disease，NERD）24 h pH阻抗監(jiān)測（multiple channel intraluminal pH-impedance reflux monitoring，MII-pH）特點。方法：收集首次行MII-pH監(jiān)測的成年NERD（胃鏡檢查已排除其他食管器質性疾?。┗颊?07例，分析24 h pH阻抗監(jiān)測的pH通道和阻抗通道的各主要反流指標的陽性率。結果：pH通道的陽性率為27.6%，其中DeMeester積分的陽性率為27.1%，酸反流時間百分比的陽性率為12.8%。阻抗通道監(jiān)測的陽性率為55.6%，其中反流總次數(shù)的陽性率為12.1%，液體酸反流和非酸反流次數(shù)相比差異有統(tǒng)計學意義（P<0.001），液體酸反流和氣體反流次數(shù)相比差異有統(tǒng)計學意義（P<0.001）；食團暴露時間百分比的陽性率為46.6%；癥狀相關性的陽性率為48.6%。MII-pH監(jiān)測的總陽性率為61.7%。結論：MII-pH監(jiān)測通過pH通道和阻抗通道可顯著提高NERD的檢出率，可為臨床診斷和治療提供一定的依據(jù)。

關鍵詞 胃食管反流??；非糜爛性反流病；食管pH阻抗監(jiān)測

中圖分類號：R571 文獻標志碼：A 文章編號：1006-1533（2021）24-0028-05

Analysis of the characteristics of 24-hour pH impedance monitoring in 107 cases of non-erosive gastroesophageal reflux disease

LI Bojing1， TIAN Tao1， SHI Yihai1， ZHANG Zhiling2， ZHANG Jie2， BO Qinyu2， NIE Zhihong3（1.Department of Gastroenterology， 2.Endoscopic Center， 3. General Practice Department of Gongli Hospital， Pudong New District， Shanghai 200135， China）

ABSTRACT Objective： To analyze the characteristics of non-erosive reflux disease（NERD） 24 h pH impedance monitoring. Methods： One hundred and seven adult NERD patients who underwent 24 h pH impedance monitoring for the first time（other esophageal organic diseases had been excluded from gastroscopy） were collected， the positive rates of the main reflux indicators of the pH channel and the impedance channel of the 24 h pH impedance monitoring were analyzed. Results： The positive rate of pH channel was 27.6%， the positive rate of DeMeester points was 27.1%， and the positive rate of acid reflux time percentage was 12.8%. The positive rate of impedance channel monitoring was 55.6%， the positive rate of the total number of reflux was 12.1%， the difference between the number of liquid acid reflux and non-acid reflux was statistically significant（P<0.001）， and the difference between the number of liquid acid reflux and gas reflux was statistically significant（P<0.001）； the positive rate of the percentage of food pellet exposure time was 46.6%； the positive rate of symptom correlation was 48.6%. The total positive rate of 24 h pH impedance monitoring was 61.7%. Conclusion： 24 h pH impedance monitoring can significantly improve the detection rate of NERD through pH channel and impedance channel， which can provide a certain basis for clinical diagnosis and treatment.

KEY WORDS gastroesophageal reflux disease； non-erosive reflux disease； esophageal pH impedance monitoring

胃食管反流?。╣astroesophageal reflux disease，GERD）以反酸和（或）燒心為主要常見癥狀，其他非典型癥狀包括胸痛、牙齒糜爛、慢性咳嗽、喉炎或哮喘等食管外癥狀。美國GERD患病率約為20%，是最常見的消化系統(tǒng)疾病之一，導致直接和間接成本的巨大經濟負擔，對患者生活質量產生不利影響[1]。目前，GERD已成為我國發(fā)病率越來越高的慢性病之一，因而對其研究越來越受到關注。根據(jù)內鏡和組織病理學表現(xiàn)，GERD可分為三種不同的表型：非糜爛性胃食管反流?。╪on-erosive reflux disease，NERD）、反流性食管炎（reflux esophagitis，RE）和Barrett食管（Barret esophageal，BE）。其中，NERD患者超過60%以上，最常見[2]。NERD是指內鏡下沒有食管炎或BE，但有反流相關（如燒心、反酸）的癥狀。目前NERD缺乏特異性診斷標準，需結合內鏡檢查、24 h食管pH監(jiān)測進行診斷。24 h pH監(jiān)測可準確反映NERD患者食管內酸反流情況，但酸反流并非NERD的惟一原因，弱酸反流、堿反流及反流高敏感等都在NERD的發(fā)病中起作用[3]。24 h pH阻抗監(jiān)測（multiple channel intraluminal pH-impedance reflux monitoring，MII-pH）系統(tǒng)通過監(jiān)測食管功能并進行評價，可辨別胃食管反流物的性質和成分，包括反流物是酸性的、非酸的還是混合性的，并辨清食團運動的方向[4]。理論上，24 h pH阻抗監(jiān)測比單純pH監(jiān)測對NERD診斷更有價值。本文探討我院NERD患者24 h pH阻抗監(jiān)測的特點，為臨床診斷和治療提供一定的依據(jù)。

1.1 一般資料

選取2016年11月至2019年10月在上海市浦東新區(qū)公利醫(yī)院消化內科行GERD問卷調查評估患者，均符合《2014年中國胃食管反流病專家共識意見》[5]和《2020年中國胃食管反流病專家共識》[6]中的診斷標準，臨床診斷為GERD，胃鏡檢查已排除其他胃食管器質性疾病?；颊卟〕檀笥?個月，有本單位的首次MII-pH監(jiān)測結果。排除標準：（1）有明確病因的非反流疾病導致的咽部異物感、咳嗽、聲音嘶啞等癥狀。（2）有食管和（或）胃部等上消化道手術史。（3）有上消化道腫瘤、賁門失弛緩癥等。（4）已完成反流監(jiān)測者（其他類型或其他品牌）。（5）監(jiān)測未成功完成（各種原因包括機器故障或中途停止監(jiān)測）。（6）伴有精神障礙疾病、重度臟器衰竭、惡性腫瘤及心、腦、腎、肺、造血系統(tǒng)等其他疾病。（7）正在妊娠期或哺乳期。本研究遵循倫理要求，患者及家屬均知情同意。

1.2 方法

檢查前7 d停用可能影響胃食管功能的藥物如硝酸酯類藥、鈣離子通道阻滯劑等。詳細詢問并記錄患者病史、相關癥狀和體征。采用OLYMPUS SYSTEM GIF-H260電子內鏡系統(tǒng)觀察食管下段有無充血、糜爛、BE等病變，并排除其他胃食管器質性疾病。24 h pH阻抗監(jiān)測采用ZepHr數(shù)據(jù)采集記錄器（Sandhill Scientific，Inc.）和6MII-1pH電極導管（InSIGHT Model S980000/ZAL-BL-48E）。監(jiān)測期間患者飲食、作息等習慣不受影響，不吃酸性食物或飲料。24 h pH阻抗監(jiān)測的具體操作步驟按照說明書進行，采用Bioview反流分析軟件（Sandhill scientific）對監(jiān)測記錄數(shù)據(jù)處理進行統(tǒng)計和分析，如圖1[6]所示。

1.2.1 監(jiān)測指標

pH通道包括Demeester評分和酸反流時間百分比（acidexposuretime，AET）。阻抗通道包括立位、臥位24 h總反流、酸反流、非酸反流次數(shù)、各種反流物成分（氣體、液體、氣液混合）反流次數(shù)、食團反流總時間百分比（bolusexposuretime，BET）、癥狀相關性分析指標：包括癥狀指數(shù)（symptomindex，SI）和癥狀相關概率（symptomassociationprobability，SAP）。

1.2.2 診斷標準

pH通道：DeMeester積分≥14.7為陽性，酸反流時間百分比（AET）≥4.2%為陽性。pH通道陽性定義為DeMeester積分陽性或AET陽性。阻抗通道：反流總次數(shù)（AllReflux）≥73次為陽性；食團暴露時間百分比（BET）≥1.4%為陽性。癥狀相關性分析：SI>50%或SAP>95%為陽性。反流總量陽性：反流總次數(shù)陽性或BET陽性；阻抗通道陽性：反流總次數(shù)陽性、BET陽性或癥狀相關性陽性。MII-pH監(jiān)測陽性pH電極監(jiān)測陽性或阻抗通道監(jiān)測陽性。

1.3 統(tǒng)計學處理

最終納入MII-pH分析的患者有107例，其中男41例（38.3%），女66例（61.7%），年齡26～91歲，平均（60.9±13.7）歲。107例中有相應癥狀患者的比例分別為反酸89.7%、燒心58.8%、噯氣15.8%、胸痛47.6%、咳嗽78.5%、哮喘28.0%和咽部異物感56.1%。有相應癥狀患者在監(jiān)測期間記錄到相應癥狀的比例分別為反酸56.3%、燒心76.2%、噯氣23.5%、胸痛39.2%、咳嗽42.9%、哮喘40.5%和咽部異物感30.0%。13.1%的人未做任何癥狀記錄。

107例中至少有1個主訴癥狀與反流事件相關的陽性率為27.4%，其中反酸96例、燒心63例、噯氣79例、胸痛51例、咳嗽84例、哮喘30例和咽部異物感60例。癥狀相關性的陽性率分別為反酸42.7%（41例）、燒心34.9%（22例）、噯氣20.2%（16例）、胸痛19.6%（10例）、咳嗽28%（21例）、哮喘23.3%（7例）和咽部異物感16.67%（10例）。

2.1 24 h pH阻抗監(jiān)測指標

2.1.1 pH通道

107例患者DeMeester積分平均為9.05±17.97（0.8～279.6），病理性酸反流的陽性率為27.1%；AET值為（0～44.2）%，平均為（2.48±5.8）%，陽性率為12.8%。107例患者pH通道的陽性率（DeMeester積分陽性或AET陽性）為27.6%，立位酸反流時間所占百分比為13.33%（正常值<6.3%）；臥位酸反流時間所占百分比為21.13%（正常值<1.2%）。

2.1.2 阻抗通道

107例患者液體反流總次數(shù)的平均值為（36.0±35.8）次，反流總次數(shù)的陽性率12.1%，其中酸反流次數(shù)平均值為（17.1±19.9）次，非酸反流次數(shù)均值為（20.8±23.3）次、氣體反流總次數(shù)的平均值為（20.0±19.0）次、酸性氣體反流次數(shù)的平均值為（6.7±10.3）次，非酸性氣體反流次數(shù)的平均值為（13.7±16.9）次。液體酸反流和非酸反流次數(shù)（19.3±23.9）相比有統(tǒng)計學差異（P<0.001）。液體酸反流（17.1±19.9）次和氣體反流（20.0±19.0），兩者相比差異有統(tǒng)計學意義（P<0.001）。氣體反流總次數(shù)的平均值為（20.0±19.0）次，酸氣體反流（6.7±10.3）次非酸氣體反流（13.7±16.9）次相比有差異統(tǒng)計學意義（P<0.001），液體反流總次數(shù)（36.0±35.8）和氣體反流次數(shù)（20.0±19.0）相比差異統(tǒng)計學意義（P<0.001）

107例患者的BET值平均為（2.31±2.72）%（0～11.6%），陽性率為46.6%；反流總量陽性（反流總次數(shù)陽性或BET陽性）的患者比例為49.5%；阻抗通道的陽性率（反流總量陽性或癥狀相關性陽性）為55.6%。

2.2 24 h pH阻抗監(jiān)測的陽性率

24 h pH阻抗監(jiān)測的陽性率（阻抗通道陽性或pH通道陽性）為61.7%。

NERD作為GERD最常見的類型，根據(jù)目前NERD的定義內鏡檢查未見黏膜損害，但患者有反酸、燒心等不適癥狀?？梢娢哥R檢查雖能排除NERD，但不能確診NERD。僅有部分NERD患者高清放大內鏡聯(lián)合電子染色內鏡下可觀察到NERD食管下段黏膜的微小病變，但特異性不高[7]。目前認為NERD可能是酸反流、反流高敏感（reflux hypersensitivity，RH）、堿反流或食管動力異常等因素所致[8-9]。食管反流監(jiān)測可檢測到食管內有無反流，提供胃食管反流病患者（尤其是NERD[10]）診斷的客觀證據(jù)，被最新的里昂標準認為是GERD的確診方法[11]。相對傳統(tǒng)pH監(jiān)測而言，24 h pH阻抗監(jiān)測對反流監(jiān)測更準確，更全面區(qū)分反流物性質，更具有優(yōu)越性。

本研究發(fā)現(xiàn)，NERD多數(shù)為酸反流，所占比例高于非酸反流，說明NERD為酸相關性疾病。酸暴露時，NERD患者的食管黏膜上皮通透性可能增加，使酸等刺激更易通過，進而激活食管黏膜下神經末梢，導致燒心等癥狀。本組患者pH通道DeMeester積分的陽性率為27.1%，但將DeMeester積分陽性率結合AET陽性率可使pH監(jiān)測的陽性率提高至27.6%，提示24 h pH阻抗監(jiān)測能客觀地反映酸反流的特征，成為NERD檢查的重要手段。

本研究中，阻抗通道檢出的液體非酸反流次數(shù)顯著高于液體酸反流，同時并存有較多的氣體反流，表明24 h pH阻抗監(jiān)測不僅提高了酸反流的檢出率，還提高了非酸反流和氣體反流的檢出率。有文獻報道僅37.7%的難治性GERD患者癥狀與酸反流相關，而多數(shù)其他患者的癥狀與非酸反流和（或）氣體反流有關[12]。這些研究均表明24 h pH阻抗監(jiān)測對非酸反流和氣體反流的檢出有重要臨床意義。

雖然，24 h pH阻抗監(jiān)測不能直接監(jiān)測氣道中的反流事件，但SI和SAP評估可以用于評估NERD的食管外癥狀。本研究中患者癥狀相關性的陽性率分別為反酸42.7%、燒心34.9%、噯氣20.2%、胸痛19.6%、咳嗽28%、哮喘23.3%、咽部異物感16.7%。因而癥狀相關性分析可鑒別功能性燒心、非心源性胸痛及反流相關的咳嗽、哮喘和咽炎等癥狀。癥狀相關性陽性率結合阻抗通道的反流總量的陽性率或pH通道的陽性率，24 h pH阻抗監(jiān)測的陽性率提高到61.7%。最近備受關注的RH，羅馬Ⅳ標準定義指的是患者的燒心癥狀只有24 h pH阻抗監(jiān)測提示和反流事件密切相關，而胃鏡檢查、食管活檢和食管pH檢查未見明顯異常，表明24 h pH阻抗監(jiān)測已成為診斷RH的主要手段[10]。而部分NERD患者癥狀的發(fā)生可能與RH有關[8]。有文獻報道對RH患者與對照組以及功能性燒心和NERD患者與對照組通過使用經過驗證的問卷包括內臟敏感性指數(shù)、醫(yī)院焦慮和抑郁評分進行心理評估，及用24 h pH阻抗監(jiān)測評估胃食管反流，發(fā)現(xiàn)內臟敏感性增加以及焦慮和抑郁不僅在反流超敏和功能性燒心中起著重要作用，而且在NERD中也起著重要作用，提示24 h pH阻抗監(jiān)測有助于NERD與RH及功能性燒心等存在心理共病的這些疾病進行鑒別診斷[13]。有一項研究回顧性評估了29例SI/SAP陽性的質子泵抑制劑（PPI）難治性NERD SI和（或）SAP陽性患者的24 h pH阻抗監(jiān)測記錄，轉為服用富馬酸伏諾拉生片20 mg/d后，再次進行了24 h pH阻抗監(jiān)測，結果發(fā)現(xiàn)富馬酸伏諾拉生片的強酸抑制療法可將反流物的pH值提高到≥5，對改善PPI難治性NERD癥狀很有幫助[14]。

事實上，癥狀相關性評估依賴于檢查過程中癥狀是否被記錄，還有檢測裝置是否精準。本研究中患者在監(jiān)測期間記錄到相應癥狀的比例分別為反酸56.3%、燒心76.2%、噯氣22.8%、胸痛39.2%、咳嗽42.9%、哮喘40.0%和咽部異物感30.0%，可見在監(jiān)測期間約半數(shù)NERD相應癥狀沒有出現(xiàn)或被患者記錄到。究其原因，除了本研究的樣本量少外，還存在多種因素影響到24 h pH阻抗監(jiān)測，包括患者監(jiān)測過程中理解和執(zhí)行不到位，導致記錄不準確或者忘記記錄，監(jiān)測設備潛在故障或者缺陷等，導致數(shù)據(jù)記錄不準確，出現(xiàn)檢查結果假陰性的情況。也可能存在軟件分析系統(tǒng)誤差和pH電極放置過低甚至進入胃內等造成假陽性的情況。因此，分析24 h pH阻抗監(jiān)測結果時需將pH通道和阻抗通道的檢查結果結合起來，盡可能排除可能存在的誤差導致影響結果的判斷。總之，單次24 h pH阻抗監(jiān)測陰性不能完全排除NERD診斷。對NERD的評估除了24 h pH阻抗監(jiān)測，還需結合患者的臨床特點、胃鏡、食管高分辨率測壓，以及對PPI等藥物治療的反應等進行綜合判斷[15]。對于許多患有GERD的患者出現(xiàn)如咳嗽，聲音嘶啞或哮喘等食管外癥狀，考慮可能是由喉咽反流引起的，建議同時使用食管24 h pH阻抗監(jiān)測和喉咽pH探針進行pH測量，以便從2次測量中獲得酸暴露分數(shù)[16]。

本研究分析的是成人NERD患者的24 h pH阻抗監(jiān)測的特點。有研究者回顧性分析接受24 h pH阻抗監(jiān)測而治療失敗的NERD患者，先行內鏡檢查排除糜爛性食管炎，在24 h pH阻抗監(jiān)測期間沒有患者接受PPI治療，將受試者分為酸反流、非酸反流和功能性燒心三類，在24 h pH阻抗指導下治療4周：胃酸反流患者接受雙劑量PPI，非酸反流患者接受全劑量PPI加藻酸鹽每天4次，功能性燒心患者每天75 mg左舒必利，在治療前和治療后，用0到100 mm的視覺模擬量表評估整體癥狀，結果顯示治療總有效性為84%，提示在24 h pH阻抗監(jiān)測的指導下，這種針對難治性NERD的治療方法被證明是有效的，并且有望治愈常規(guī)治療失敗后的癥狀持續(xù)的難治性NERD患者[17]。

總之，24 h pH阻抗監(jiān)測不但對酸反流事件的檢出率非常高，并且更為敏感。同時24 h pH阻抗監(jiān)測通過阻抗通道對非酸反流和氣體反流的檢測可顯著提高NERD患者的檢出率，并通過癥狀相關性分析可進一步提高NERD的檢出率，尤其是酸反流和非酸反流、食管和（或）RH患者的檢出率。因此，通過24 h pH阻抗監(jiān)測可提高NERD的診斷率，為提高患者治療效果、評估患者癥狀控制不佳的原因等提供依據(jù)。

參考文獻

[1] Dunn CP， Wu J， Gallagher SP， et al. Understanding the GERD barrier[J]. J Clin Gastroenterol， 2021， 55（6）： 459-468.

[2] Antunes C， Aleem A， Curtis SA. Gastroesophageal reflux disease[J]. 2021 Jul 18. In： StatPearls [Internet]. Treasure Island （FL）： StatPearls Publishing； 2021 Jan–. PMID： 28722967.

[3] Mermelstein J， Chait Mermelstein A， Chait MM. Proton pump inhibitor-refractory gastroesophageal reflux disease： challenges and solutions[J]. Clin Exp Gastroenterol， 2018， 11： 119-134.

[4] 梁雄， 蘇秉忠. 多通道腔內阻抗在胃食管反流病中的診斷價值[J]. 胃腸病學， 2014， 19（8）： 504-506.

[5] 中華醫(yī)學會消化病學分會. 2014年中國胃食管反流病專家共識意見[J]. 中華消化雜志， 2014， 34（10）： 649-661.

[6] 中華醫(yī)學會消化病學分會. 2020年中國胃食管反流病專家共識意見[J]. 中華消化雜志， 2020， 40（10）： 649-663.

[7] Ales F， Yuksel ES， Higginbotham T， et al. Mucosal impedance discriminates GERD from non-GERD conditions[J]. Gastroenterology， 2015， 148（2）： 334-343.

[8] Neto RML， Herbella FAM， Zugman A， et al. Minor psychiatric disorders and objective diagnosis of gastroesophageal reflux disease[J]. Surg Endosc， 2019， 33（12）： 4116-4121.

[9] 計亦旻， 胡曄東， 徐文， 等. 無效食管動力在胃食管反流病中作用的探討[J]. 國際消化病雜志， 2018， 38（3）： 187-190.

[10] Roman S， Gyawali CP， Savarino E， et al. Ambulatory reflux monitoring for diagnosis of 11gastro-esophageal reflux disease： Update of the Porto consensus and recommendations from an international consensus group[J]. Neurogastroenterol Motil， 2017， 29（10）： 1-15.

[11] Gyawali CP， Kahrilas PJ， Savarino E， et al. Modern diagnosis of GERD： the Lyon Consensus[J]. Gut， 2018， 67（7）： 1351-1362.

[12] Wang F， Li P， Ji GZ， et al. An analysis of 342 patients with refractory gastroesophageal reflux disease symptoms using questionnaires， high-resolution manometry and impedancepH monitoring[J]. Medicine（Baltimore）， 2017， 96（5）： e5906.

[13] Losa M， Manz SM， Schindler V， et al. Increased visceral sensitivity， elevated anxiety， and depression levels in patients with functional esophageal disorders and non-erosive reflux disease[J]. Neurogastroenterol Motil， 2021， 33（9）： e14177.

[14] Abe Y， Koike T， Saito M， et al. The ameliorating effect of switching to vonoprazan： A novel potassium-competitive acid nlocker in patients with proton pump inhibitor refractory nonerosive reflux disease[J]. Digestion， 2021， 102（3）： 480-488.

[15] Subramanian CR， Triadafilopoulos G. Refractory gastroesophageal reflux disease[J]. Gastroenterol Rep（Oxf）， 2015， 3（1）： 41-53.

[16] Müller DT， Toader J， Babic B， et al. Simultaneous laryngopharyngeal and conventional esophageal pH monitoring[J]. J Vis Exp， 2020， （166）. doi： 10.3791/61641. PMID： 33369600.

[17] Ranaldo N， Losurdo G， Iannone A， et al. Tailored therapy guided by multichannel intraluminal impedance pH monitoring for refractory non-erosive reflux disease[J]. Cell Death Dis， 2017， 8（9）： e3040.