于明懂，于泳浩，李佩，張英立

1天津醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院，天津 300211；2天津醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院；3天津市天津醫(yī)院

表觀遺傳學(xué)是指在不改變DNA序列的情況下，由環(huán)境因素的變化引起的基因功能的改變，表觀遺傳機(jī)制通過(guò)調(diào)控使相同基因在不同的細(xì)胞類型和背景下差異表達(dá)，以決定細(xì)胞命運(yùn)，其表型的變化可以傳遞給后代細(xì)胞，而且這種變化是可逆的。表觀遺傳機(jī)制主要包括DNA甲基化、組蛋白翻譯后修飾和核小體定位變化等，其中DNA甲基化作為一種重要的表觀遺傳學(xué)修飾方式已成為表觀遺傳學(xué)領(lǐng)域的研究熱點(diǎn)，其對(duì)基因組的功能調(diào)控和穩(wěn)定性維持具有重要意義［1］。在中樞神經(jīng)系統(tǒng)，多種非遺傳因素可以通過(guò)表觀遺傳學(xué)機(jī)制來(lái)影響突觸的可塑性、記憶的獲取和鞏固、神經(jīng)通路的連接以及神經(jīng)信號(hào)的傳遞等，DNA甲基化在其中發(fā)揮了非常重要的作用。DNA甲基化在胚胎及神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育、神經(jīng)退行性病變和腦缺血性損傷等疾病的發(fā)展過(guò)程中都發(fā)揮著重要的作用，并已經(jīng)成為疾病治療過(guò)程中藥物作用的靶點(diǎn)。本文旨在對(duì)DNA甲基化在神經(jīng)發(fā)育及中樞神經(jīng)系統(tǒng)相關(guān)疾病中的作用進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 DNA甲基化及其在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的功能概述

DNA甲基化是由一系列DNA甲基轉(zhuǎn)移酶（DNMTs）催化的，它們將一個(gè)甲基從S-腺苷蛋氨酸（SAM）轉(zhuǎn)移到胞嘧啶環(huán)的5號(hào)碳位上（5mC），通過(guò)改變局部染色質(zhì)的結(jié)構(gòu)來(lái)改變基因的表達(dá)。DNMTs主要有三種類型，其中DNMT3a和DNMT3b在發(fā)育或其他病理生理?xiàng)l件下，能催化雙鏈DNA上未甲基化的基因位點(diǎn)出現(xiàn)新的甲基化，建立新的DNA甲基化模式；而DNMT1能識(shí)別半甲基化的DNA，在DNA復(fù)制過(guò)程中使現(xiàn)有的DNA甲基化模式得以維持。在哺乳動(dòng)物中，DNA甲基化主要發(fā)生在胞嘧啶（C）-磷酸（p）-鳥嘌呤（G）二核苷酸（CpG）上，非CpG甲基化很少見，長(zhǎng)度大于200 bp且C和G的含量大于50%的CpG聚集區(qū)稱為CpG島。DNA低甲基化發(fā)生在CpG島以外的CpG位點(diǎn)，通常與基因激活有關(guān)；而DNA高甲基化，主要發(fā)生在CpG島的基因啟動(dòng)子，通常與基因抑制有關(guān)。DNA甲基化通過(guò)直接抑制轉(zhuǎn)錄因子與啟動(dòng)子的結(jié)合以及招募DNA甲基結(jié)合蛋白來(lái)抑制基因表達(dá)［2］。

在中樞神經(jīng)系統(tǒng)，DNMTl表達(dá)在有絲分裂后的神經(jīng)元和神經(jīng)膠質(zhì)，主要作用是維持局部的甲基化狀態(tài)；DNMT3a主要表達(dá)在發(fā)展、成熟的神經(jīng)元，以及少突膠質(zhì)細(xì)胞及星形膠質(zhì)細(xì)胞中，對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)的復(fù)雜行為學(xué)功能起到關(guān)鍵作用；DNMT3b則主要表達(dá)在胚胎及神經(jīng)前體細(xì)胞，在成熟神經(jīng)元內(nèi)表達(dá)較少，但對(duì)突觸可塑性和記憶形成有一定的調(diào)節(jié)作用［3］。通常，中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)DNA甲基化水平處于動(dòng)態(tài)并相對(duì)穩(wěn)定的狀態(tài)，在一些特定的生理情況或者病理狀態(tài)下，DNA甲基化的狀態(tài)能夠被多種因素影響而發(fā)生改變，并造成一些神經(jīng)功能的改變［2］。

2 DNA甲基化在胚胎發(fā)育及神經(jīng)分化形成過(guò)程的作用

在哺乳動(dòng)物的生命早期，來(lái)自父母的大多數(shù)DNA甲基化標(biāo)記被清除，胚胎形成時(shí)全基因組DNA處于低甲基化水平，胚胎著床以后DNA甲基化水平迅速恢復(fù)并建立新的DNA甲基化模式，甲基化模式的建立依賴于DNMT3a和DNMT3b的催化，并且這些新的DNA甲基化模式在DNMT1的催化作用下保持相對(duì)穩(wěn)定［4］。在胚胎神經(jīng)母細(xì)胞中，通過(guò)基因敲除使DNMT1和DNMT3b失活會(huì)導(dǎo)致胚胎死亡，而DNMT3a失活的小鼠雖然出生時(shí)是健康的，但在出生大約4周時(shí)因神經(jīng)發(fā)育缺陷而死亡，這說(shuō)明DNMTs在胚胎發(fā)育的不同時(shí)期發(fā)揮不同的生理作用，胚胎內(nèi)神經(jīng)元的存活依賴DNMT1和DNMT3b，DNMT1在細(xì)胞分化和細(xì)胞分裂中起關(guān)鍵作用，DNMT3b在早期發(fā)育過(guò)程中必不可少，而DNMT3a能促進(jìn)神經(jīng)源性基因的轉(zhuǎn)錄，進(jìn)而完成神經(jīng)元的分化［2］。葉酸能為機(jī)體提供DNA甲基化所需要的甲基，孕期補(bǔ)充葉酸不僅可以降低新生兒神經(jīng)管缺陷的發(fā)生率，而且可以提高后代的認(rèn)知能力。一項(xiàng)研究表明，妊娠期母體葉酸缺乏造成子代個(gè)體發(fā)生了明顯的DNA甲基化狀態(tài)改變，子代雄性大鼠腦組織中有1 939個(gè)基因發(fā)生了差異甲基化，這些差異基因中很大一部分與神經(jīng)發(fā)育和學(xué)習(xí)記憶能力相關(guān)［5］。

在人類的胎兒大腦發(fā)育過(guò)程中，DNA甲基化可以調(diào)控具有相同基因組的細(xì)胞產(chǎn)生不同類型、不同功能的神經(jīng)元和膠質(zhì)細(xì)胞群體。除了CpG甲基化，DNA的非CpG甲基化也在神經(jīng)元的發(fā)育和成熟過(guò)程中發(fā)揮關(guān)鍵作用。最近的研究發(fā)現(xiàn)，在人類胎兒大腦發(fā)育過(guò)程中，基因組發(fā)生了高度動(dòng)態(tài)的低甲基化和高甲基化，并觀察到了幾個(gè)顯著的性別特異性基因的甲基化軌跡［6］。DNA甲基化可用于神經(jīng)發(fā)育障礙的預(yù)測(cè)和診斷，由于早期它在診斷測(cè)試中的應(yīng)用僅局限于少數(shù)基因位點(diǎn)，限制了它的應(yīng)用，但伴隨全基因組甲基化分析（GWMA）方法的使用，更多的基因位點(diǎn)的甲基化變化能夠被準(zhǔn)確地檢測(cè)，DNA甲基化已經(jīng)被用于診斷具有明確表觀遺傳特征的，不同基因相關(guān)的神經(jīng)發(fā)育障礙［7］，這進(jìn)一步說(shuō)明了DNA甲基化在神經(jīng)發(fā)育過(guò)程中的重要價(jià)值。

3 DNA甲基化在退行性疾病及認(rèn)知功能障礙中的作用

DNA甲基化異常與許多神經(jīng)退行性病變有關(guān)，其中發(fā)病率最高的是阿爾茨海默?。ˋD）和帕金森?。≒D）。

3.1 AD AD是一種以神經(jīng)原纖維纏結(jié)、淀粉樣β蛋白（Aβ）斑塊沉積和神經(jīng)元丟失為特征的神經(jīng)退行性疾病，表現(xiàn)為記憶和認(rèn)知受損。AD是一種由遺傳因素和環(huán)境因素相互作用引起的復(fù)雜疾病，具有相似或相同基因的個(gè)體在AD的發(fā)病率和臨床表現(xiàn)方面的差異，提示表觀遺傳修飾在AD的發(fā)病過(guò)程中發(fā)揮一定的作用［8］。表觀遺傳機(jī)制在AD發(fā)病過(guò)程中的作用已經(jīng)在細(xì)胞系、小鼠模型、死后腦組織和血細(xì)胞中得到了廣泛的研究。AD患者大腦中DNMTs表達(dá)水平和DNA甲基化水平降低，提示DNA異常甲基化與AD的發(fā)病過(guò)程有密切的聯(lián)系。研究發(fā)現(xiàn)，在AD患者的海馬區(qū)，以及在功能或結(jié)構(gòu)上與海馬相連的區(qū)域（如內(nèi)嗅覺(jué)皮質(zhì)、顳葉皮質(zhì)和額葉皮質(zhì)），DNA甲基化水平均發(fā)生了顯著的變化，DNA甲基化水平與海馬區(qū)Aβ斑塊和神經(jīng)原纖維纏結(jié)負(fù)荷量負(fù)相關(guān)［9］。

AD的主要病因?qū)W假說(shuō)是淀粉樣變途徑，多種因素可以通過(guò)調(diào)控與Aβ相關(guān)基因的DNA甲基化水平，通過(guò)這種途徑來(lái)干擾Aβ的沉積或者清除，進(jìn)而影響其發(fā)病。淀粉樣前體蛋白（APP）、β-分泌酶1（BACE1）、早老素1（PSEN1）是Aβ產(chǎn)生過(guò)程中的重要參與者，腦啡肽酶（NEP）能催化裂解沉積的Aβ，分揀蛋白相關(guān)受體1（SORL1）能促進(jìn)APP的循環(huán)和清除，抑制其在體內(nèi)的表達(dá)。多項(xiàng)研究表明，AD患者大腦皮質(zhì)或外周血中APP、BACE1、PSEN1、NEP、SORL1啟動(dòng)子甲基化水平都有顯著的變化，APP、BACE1、PSEN1基因啟動(dòng)子區(qū)域DNA甲基化水平降低，APP外顯子及SORL1啟動(dòng)子甲基化水平升高［10］。載脂蛋白E（APOE）蛋白在淀粉樣蛋白沉積的形成過(guò)程中也起重要作用，APOE的ε4等位基因是晚發(fā)性AD最大的遺傳風(fēng)險(xiǎn)因子，AD患者APOE-ε4的甲基化狀態(tài)發(fā)生了明確的改變。近期的一項(xiàng)研究從AD患者腦內(nèi)和外周血中提取DNA，使用甲基化陣列進(jìn)行分析，根據(jù)組織類型、疾病狀態(tài)、AD相關(guān)的生物標(biāo)志物和基因表達(dá)，評(píng)估TOMM40-APOE-APOC2區(qū)域內(nèi)甲基化的差異，結(jié)果表明DNA甲基化在與APOE相關(guān)的發(fā)病機(jī)制中發(fā)揮了作用，并將DNA甲基化作為調(diào)節(jié)AD患者APOE基因表達(dá)的潛在靶點(diǎn)［11］。

AD另一個(gè)病理特征為微管相關(guān)蛋白tau（MAPT）過(guò)度磷酸化導(dǎo)致的神經(jīng)元纏結(jié)，AD患者tau蛋白基因啟動(dòng)子甲基化狀態(tài)發(fā)生改變，導(dǎo)致轉(zhuǎn)錄因子結(jié)合啟動(dòng)子位點(diǎn)的能力改變，并進(jìn)一步影響tau蛋白的生成和活性。AD患者tau蛋白基因上轉(zhuǎn)錄激活位點(diǎn)SP1和轉(zhuǎn)錄抑制位點(diǎn)GCF的甲基化水平隨著年齡的增長(zhǎng)顯著降低，造成tau蛋白表達(dá)下調(diào)和轉(zhuǎn)錄活性整體下降，另外AD患者蛋白磷酸酶2A的低甲基化可導(dǎo)致tau蛋白異常磷酸化［12］。腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子（BDNF）是突觸可塑性和記憶形成的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子之一，AD患者BDNF啟動(dòng)子在海馬等部位發(fā)生高甲基化，并伴隨著這些區(qū)域BDNF的mRNA和蛋白表達(dá)降低，甲基化水平升高與病程呈正相關(guān)，而與記憶能力呈負(fù)相關(guān)［13］。

對(duì)DNA甲基化進(jìn)行調(diào)節(jié)，可能會(huì)恢復(fù)年齡依賴性的認(rèn)知減退，減緩AD的進(jìn)展。外源性SAM以及營(yíng)養(yǎng)和膳食化合物，例如葉酸和維生素B，會(huì)影響機(jī)體DNA甲基化水平，減輕許多與AD相關(guān)的危險(xiǎn)因素和癥狀。有研究表明，補(bǔ)充葉酸可以顯著改善AD患者的認(rèn)知功能，血漿中維生素B12水平的升高可以降低癡呆認(rèn)知障礙或同型半胱氨酸（Hcy）相關(guān)癡呆的風(fēng)險(xiǎn)，外源性補(bǔ)充SAM在對(duì)抗Aβ誘導(dǎo)的認(rèn)知障礙，以及年齡相關(guān)損傷方面顯示出良好的效果［12］，這些都提示DNA甲基化可作為AD的一個(gè)治療靶點(diǎn)。

3.2 PD PD是老年人第二常見的神經(jīng)退行性疾病，其特征是路易小體的形成、多巴胺能神經(jīng)元（DAn）功能受損、運(yùn)動(dòng)功能下降和認(rèn)知障礙。α-突觸核蛋白（SNCA）在路易小體的形成中起重要作用，SNCA基因的甲基化水平與SNCA表達(dá)之間存在密切聯(lián)系，SNCA基因的內(nèi)含子1（SNCAi1）是一個(gè)轉(zhuǎn)錄活性區(qū)域，SNCA發(fā)揮作用與SNCAi1的甲基化狀態(tài)有關(guān)［14］。在PD患者的腦組織和血液中，SNCA的CpG島是低甲基化的，在接受較高劑量左旋多巴的PD患者中發(fā)現(xiàn)，其SNCA甲基化水平增加，提示左旋多巴可能是通過(guò)DNA甲基化對(duì)PD患者發(fā)揮作用［15］。多巴胺轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白（DAT）在多巴胺神經(jīng)傳遞過(guò)程中發(fā)揮重要作用，適當(dāng)調(diào)控DAT的表達(dá)對(duì)維持多巴胺系統(tǒng)內(nèi)穩(wěn)態(tài)至關(guān)重要。DAT1基因是人類DAT的編碼基因，在PD患者的外周血單核細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)，DAT1基因上的特異性CpG位點(diǎn)5′-UTR的甲基化水平顯著升高，這提示DAT1基因的甲基化可能參與了PD進(jìn)展的過(guò)程，然而DAT1基因的甲基化水平能否作為PD生物標(biāo)志物，特別是其甲基化水平是否與疾病的嚴(yán)重程度相關(guān)，還需要在更大樣本的實(shí)驗(yàn)中做進(jìn)一步的研究［16］。

MAPT基因是特發(fā)性PD的易感基因，相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，PD患者異常的MAPT甲基化與發(fā)病年齡和疾病狀態(tài)有關(guān)，MAPT基因啟動(dòng)子區(qū)表現(xiàn)為高甲基化狀態(tài)，這種高甲基化狀態(tài)能降低tau蛋白的表達(dá)，從而起到一定的神經(jīng)保護(hù)作用；研究還發(fā)現(xiàn)PD患者的MAPT基因甲基化與性別相關(guān)，女性白細(xì)胞中MAPT基因甲基化水平明顯高于男性，這可能是女性患PD的風(fēng)險(xiǎn)比男性低的原因之一［17］。PD的發(fā)生與炎癥反應(yīng)密切相關(guān)。腫瘤壞死因子α（TNF-α）是一種關(guān)鍵的炎癥細(xì)胞因子，TNF-α的增加與PD中的DAn死亡有關(guān)。研究表明在大腦皮層、紋狀體和黑質(zhì)中，TNF-α基因啟動(dòng)子中特定CpG島的甲基化水平升高，導(dǎo)致轉(zhuǎn)錄因子AP-2和SP1的結(jié)合減少，并抑制TNF-α啟動(dòng)子的活性，進(jìn)而影響TNF-α的表達(dá)［18］。

MASLIAH等［19］最早提出PD患者的外周血DNA甲基化模式有望作為PD的生物標(biāo)志物。近期的一項(xiàng)縱向全基因組甲基化研究，對(duì)189例具有典型臨床表現(xiàn)特征的PD患者和191例對(duì)照組進(jìn)行了調(diào)查，在疾病初期和隨訪2年之后，共獲得約85萬(wàn)個(gè)CpG位點(diǎn)的甲基化數(shù)據(jù)，結(jié)果顯示PD患者表現(xiàn)出了不同的甲基化模式，PD患者中DNA甲基化是動(dòng)態(tài)的，并隨著疾病進(jìn)展而改變；常見的PD治療藥物包括左旋多巴制劑和COMT抑制劑，它們都會(huì)影響血液中的DNA甲基化模式，說(shuō)明血液中的DNA甲基化模式可以作為PD患者疾病發(fā)展過(guò)程中的生物標(biāo)志物［20］。這為PD的診斷和治療提供了新的思路。

4 DNA甲基化在腦卒中發(fā)展過(guò)程中的作用

腦卒中是一類可造成腦缺血缺氧損傷的疾病，包括缺血性腦卒中和出血性腦卒中。受多種遺傳和環(huán)境因素影響，腦卒中是導(dǎo)致成年人殘疾的主要原因，也是全球人口第二大死亡原因，發(fā)病率逐年增高，引起全世界范圍內(nèi)的關(guān)注。然而，其潛在的發(fā)病機(jī)制尚不完全清楚，表觀遺傳學(xué)相關(guān)研究的不斷發(fā)展可能會(huì)為這一領(lǐng)域提供新的見解，有助于進(jìn)一步理解其病理機(jī)制［21］。最早的一項(xiàng)研究顯示，缺血缺氧性腦損傷導(dǎo)致腦內(nèi)甲基含量增加了3～4倍，表明DNA甲基化在腦缺氧缺血性損傷的發(fā)展過(guò)程中起重要作用，之后進(jìn)行了大量的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和臨床研究，證明DNA甲基化在腦卒中的發(fā)病、治療、復(fù)發(fā)和功能預(yù)后等發(fā)展過(guò)程中發(fā)揮著重要的作用［22］。一般來(lái)說(shuō)，腦卒中時(shí)DNA甲基化的整體水平較高，并且與大腦中較高的DNMTs活性有關(guān)。

Hcy升高是腦卒中確定的危險(xiǎn)因素之一，DNA甲基化在血漿Hcy水平升高過(guò)程中發(fā)揮重要作用。胱硫醚-β-合成酶（CBS）是Hcy轉(zhuǎn)化為半胱氨酸的主要催化酶，其缺乏可導(dǎo)致高Hcy血癥。在腦卒中患者中，CBS啟動(dòng)子區(qū)甲基化水平升高，這使CBS基因表達(dá)水平降低，導(dǎo)致血漿Hcy積聚，增加了腦卒中風(fēng)險(xiǎn)［23］。四氫葉酸還原酶是Hcy降解過(guò)程需要的一種酶，其生成由MTHFR基因編碼，腦卒中時(shí)MTHFR基因的甲基化水平降低，四氫葉酸還原酶生成減少，導(dǎo)致Hcy水平升高，而MTHFR基因的高甲基化是腦卒中的保護(hù)因素，這種保護(hù)作用在男性中更加顯著，這些表明MTHFR啟動(dòng)子甲基化狀態(tài)可能在腦卒中中具有診斷價(jià)值［24］。腦卒中患者血漿Hcy水平升高也與血栓調(diào)節(jié)蛋白（TM）基因的DNA高甲基化有關(guān)，TM基因作為凝血酶的輔助因子，能降低凝血酶活性，其DNA甲基化升高能抑制TM表達(dá)，促進(jìn)腦卒中的發(fā)生［25］。

HLA-DRB1和HLA-DQB1基因與腦卒中的早期神經(jīng)惡化有關(guān)，它們具有調(diào)節(jié)動(dòng)脈粥樣硬化斑塊中細(xì)胞增殖的功能，這些基因在腦卒中患者中表現(xiàn)為高甲基化，并伴隨基因表達(dá)下調(diào)，導(dǎo)致動(dòng)脈中的炎癥反應(yīng)和動(dòng)脈斑塊的形成，從而導(dǎo)致了腦卒中病理過(guò)程 的 開 始［26］。長(zhǎng) 鏈 非 編 碼RNA GAS5（lncRNA GAS5）可調(diào)節(jié)血管內(nèi)皮細(xì)胞的凋亡，lncRNA GAS5能與絲裂原活化蛋白激酶4（MAP4K4）的啟動(dòng)子發(fā)生相互作用，研究表明，通過(guò)抑制MAP4K4啟動(dòng)子的甲基化，使lncRNA GAS5表達(dá)沉默，減少了腦卒中時(shí)神經(jīng)元的凋亡并改善了神經(jīng)功能［27］。DNA甲基化在腦卒中后疾病復(fù)發(fā)的過(guò)程中也發(fā)揮作用，一項(xiàng)對(duì)接受抗血小板藥物治療患者的研究表明，腫瘤壞死因子受體相關(guān)因子3和蛋白磷酸酶1A的低甲基化升高了中風(fēng)患者的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)［28］。

DNA甲基化干預(yù)藥物可用于腦卒中的治療。腦缺血損傷后，腦組織內(nèi)總體DNA甲基化水平增加，并且與腦損傷的嚴(yán)重程度密切相關(guān)。在大腦中動(dòng)脈阻塞大鼠模型中，DNMTs的藥理抑制劑被證明可以降低DNA甲基化水平，縮小梗死范圍，減輕腦缺血損傷［29］。神經(jīng)元網(wǎng)絡(luò)重組是腦損傷后維持神經(jīng)元功能的主要機(jī)制，通過(guò)應(yīng)用DNMTs的抑制劑——5-氮雜-2′-脫氧胞苷進(jìn)行治療，以降低DNA甲基化水平，可顯著增加腦卒中后健側(cè)的紅核、延髓網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)和脊髓背外側(cè)的交叉纖維數(shù)目，并升高健側(cè)皮質(zhì)腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子的表達(dá)水平，從更大程度上促進(jìn)運(yùn)動(dòng)恢復(fù)［30］。

研究證明，氨基末端腦鈉肽前體（proBNP）是缺血性卒中短期和長(zhǎng)期組織損傷的有效生物標(biāo)志物，血液中較高水平的proBNP可以預(yù)測(cè)卒中后1年的長(zhǎng)期功能不良結(jié)局，BNP編碼基因（NPPB）參與了proBNP在腦卒中時(shí)發(fā)揮作用的過(guò)程，NPPB基因的甲基化水平降低使proBNP的生成增加，NPPB基因啟動(dòng)子的甲基化水平與腦卒中功能預(yù)后顯著相關(guān)［31］。根據(jù)全血DNA甲基化水平計(jì)算出的表觀遺傳年齡在腦卒中患者中比健康人大2.5歲，研究結(jié)果表明，與實(shí)際年齡相比，表觀遺傳年齡可以更好地預(yù)測(cè)患者卒中3個(gè)月后的功能恢復(fù)情況，這提示表觀遺傳年齡可以作為腦卒中后獨(dú)立的危險(xiǎn)因素，能更好地預(yù)測(cè)腦卒中的預(yù)后情況［22，32］。

5 DNA甲基化在中樞神經(jīng)系統(tǒng)相關(guān)疾病中的應(yīng)用前景

在人類神經(jīng)發(fā)育及中樞神經(jīng)系統(tǒng)相關(guān)疾病發(fā)展過(guò)程中，想要獲得更準(zhǔn)確的生物學(xué)資料往往需要直接獲取組織標(biāo)本，由于難以從活體受試者獲得大腦樣本，所以通常研究樣本規(guī)模較小，限制了相關(guān)研究的發(fā)展。DNA甲基化在外周血，甚至唾液中都表現(xiàn)出了與大腦的DNA甲基化模式很好的相似性［33-34］，這使得DNA甲基化有望在神經(jīng)系統(tǒng)相關(guān)疾病的預(yù)防和診斷過(guò)程中能夠發(fā)揮更大的作用。另外，由于DNA甲基化是一個(gè)可逆的過(guò)程，能夠被藥物調(diào)控，使其能夠成為神經(jīng)系統(tǒng)相關(guān)疾病治療過(guò)程中的藥物靶點(diǎn)，新型的DNA甲基化調(diào)節(jié)藥物正在逐步問(wèn)世，有望對(duì)相關(guān)疾病的治療提供重要的幫助，具有重要的臨床意義。雖然對(duì)DNA甲基化的全面研究可能需要更精確的解析，但相信隨著DNA甲基化檢測(cè)技術(shù)的發(fā)展，這一目標(biāo)最終會(huì)得到實(shí)現(xiàn)。