王斌，郭姝婧 ，李業(yè)賢，張國(guó)強(qiáng)，2

1 河北醫(yī)科大學(xué)第一醫(yī)院，石家莊050031；2 河北醫(yī)科大學(xué)第四醫(yī)院

銀屑病是免疫介導(dǎo)的慢性、復(fù)發(fā)性、炎癥性疾病，患病率各地區(qū)間存在差異，亞洲人和非洲人的患病率相對(duì)較低，而白種人和斯堪的納維亞人的患病率可高達(dá)11%［1］。光動(dòng)力療法（PDT）是指利用可見光激發(fā)光敏劑，使其在靶細(xì)胞內(nèi)發(fā)生一系列光化學(xué)效應(yīng)，產(chǎn)生活性氧，從而破壞靶細(xì)胞，并起到免疫調(diào)節(jié)作用，達(dá)到治療效應(yīng)的一種方法［2］。PDT目前廣泛應(yīng)用于尖銳濕疣和皮膚腫瘤的治療，近年來逐漸擴(kuò)展至銀屑病，部分文獻(xiàn)報(bào)道PDT 對(duì)銀屑病具有較好療效，但PDT 在銀屑病治療中的應(yīng)用價(jià)值目前仍存在爭(zhēng)議，相關(guān)基礎(chǔ)與臨床研究也較少?，F(xiàn)對(duì)PDT 治療銀屑病的作用機(jī)制及臨床應(yīng)用進(jìn)展綜述如下。

1 PDT治療銀屑病的機(jī)制

目前已獲批并在皮膚科應(yīng)用最廣泛的光敏劑是5-氨基酮戊酸（5-ALA）及其酯化形式——甲基氨基酮戊酸（MAL），后者具有更高的親脂性及更強(qiáng)的皮膚穿透性［3］。5-ALA 是第二代卟啉類光敏藥物，是血紅素生物合成途徑中原卟啉Ⅸ（PpⅨ）的前體。5-ALA 介導(dǎo)的PDT（ALA-PDT）工作原理為病變區(qū)域內(nèi)增生異?；钴S的細(xì)胞選擇性吸收5-ALA，在體內(nèi)轉(zhuǎn)換為具有強(qiáng)光敏作用的PpⅨ，在特定波長(zhǎng)激發(fā)下，產(chǎn)生大量單態(tài)氧和自由基，從而使病變區(qū)域的細(xì)胞發(fā)生凋亡和壞死［3］。PpⅨ會(huì)優(yōu)先蓄積在銀屑病斑塊中，PDT 介導(dǎo)的T 淋巴細(xì)胞凋亡可減少炎癥因子，從而改善銀屑?。?］。

銀屑病的發(fā)病與多種免疫細(xì)胞、炎癥細(xì)胞因子及炎癥通路相關(guān)，IL-23 和輔助性 T 細(xì)胞 17（Th-17）形成的IL-23/IL-17 軸與銀屑病的發(fā)生發(fā)展關(guān)系密切。腫瘤壞死因子α（TNF-α）和干擾素γ（IFN-γ）等也被證實(shí)參與銀屑病的發(fā)?。?］。PDT 具有一定的免疫調(diào)節(jié)作用，近年來開始應(yīng)用于自身免疫性疾病與炎癥性皮膚病的治療，目前認(rèn)為其可以誘導(dǎo)免疫細(xì)胞凋亡，調(diào)節(jié)免疫細(xì)胞功能，改變免疫細(xì)胞表面受體的表達(dá)以及調(diào)節(jié)細(xì)胞因子的釋放［2］。ALA-PDT可通過上述機(jī)制發(fā)揮抑制銀屑病的作用。

YI 等［5］發(fā)現(xiàn)，ALA-PDT 治療銀屑病小鼠角蛋白17（K17）表達(dá)下降，JANUS 激酶（JAK）1 和 JAK2 蛋白表達(dá)大幅降低，細(xì)胞因子信號(hào)抑制物（Socs）1 和Socs3蛋白表達(dá)上調(diào)，在銀屑病細(xì)胞模型中也得到了相似結(jié)果。提示ALA-PDT 通過抑制K17，促進(jìn)Socs1/3 和抑制JAK1/2 蛋白的表達(dá)來減輕小鼠銀屑病樣皮損，抑制銀屑病的發(fā)展。翁慧蘭等［6］證實(shí)，MAL-PDT 可抑制銀屑病樣炎癥爆發(fā)的強(qiáng)度及銀屑病樣皮損的形成，且提示其作用機(jī)制可能是通過降低 Th1、Th17 相關(guān)細(xì)胞因子IFN-γ、IL-17A 的表達(dá)及增加Th2 相關(guān)細(xì)胞因子IL-4 的表達(dá)，對(duì)Th1/Th2/Th17 細(xì)胞的分化進(jìn)行調(diào)節(jié)，發(fā)揮了抗炎作用。WANG等［7］的研究證實(shí)，ALA-PDT可顯著抑制IFN-γ誘導(dǎo)人永生化角質(zhì)形成細(xì)胞（HaCat）的增殖和K17的表達(dá)，且該作用呈劑量依賴性和時(shí)間依賴性。此外，ALA-PDT 可激活絲裂原活化蛋白激酶信號(hào)通路并促進(jìn)p38 蛋白激酶、c-Jun 氨基末端激酶、細(xì)胞外調(diào)節(jié)蛋白激酶的表達(dá)。同時(shí)，研究發(fā)現(xiàn)，ALA-PDT通過促進(jìn)細(xì)胞凋亡、上調(diào)凋亡基因聚ADP 核糖聚合酶和天冬氨酸特異性半胱氨酸蛋白酶3 的表達(dá)，發(fā)揮促進(jìn)細(xì)胞凋亡的作用。

CHEN 等［8］探 討了系統(tǒng)性 ALA-PDT 的作用機(jī)制，結(jié)果顯示其明顯減輕了皮損中T細(xì)胞、CD11c+樹突狀細(xì)胞和中性粒細(xì)胞的浸潤(rùn)，且顯著降低了IL-17、INF-γ mRNA 表達(dá)。提示系統(tǒng)性 ALA-PDT 在銀屑病樣模型中的作用機(jī)制可能是對(duì)異常Th1 和Th17 細(xì)胞的選擇性損傷以及與IL-17 和INF-γ 的降低相關(guān)。張力文等［9］的研究發(fā)現(xiàn)，系統(tǒng)性ALA-PDT 組小鼠的皮損中γδT 細(xì)胞數(shù)量與對(duì)照組相比顯著降低，IL-17A、IL-6、INF-γ和TNF-αmRNA 表達(dá)水平較對(duì)照組低，證實(shí)系統(tǒng)性ALA-PDT 改善銀屑病皮損情況的機(jī)制可能與其減輕了皮損中炎癥細(xì)胞的浸潤(rùn)并且下調(diào)了相關(guān)炎癥因子的表達(dá)水平有關(guān)。

2 PDT在銀屑病治療中的應(yīng)用

2.1 ALA-PDT在慢性斑塊型銀屑病中的應(yīng)用

2.1.1 局部 ALA-PDT 1997 年，COLLINS 等［10］對(duì)22 例慢性斑塊型銀屑病患者進(jìn)行了單次局部ALAPDT 治療，兩組患者分別在20% ALA 的孵育后，接受了不同能量及功率的光照，在剔除退出實(shí)驗(yàn)的患者后，最終有80 處皮損納入結(jié)果分析，14 處（18%）消退，6 處（8%）皮損的鱗屑、紅斑和硬結(jié)（SEI）指數(shù)下降30%～50%，60 處（75%）皮損改善很小或無改善。隨后，ROBINSON 等［11］對(duì) 10 例患者進(jìn)行了多次ALA-PDT 治療，同樣使用 20% ALA，予以 8 J/cm2的能量照射，每周治療3 次，共治療12 次，在納入結(jié)果分析的 19 處治療皮損中，4 處（22%）消退，5 處（26%）SEI 指數(shù)下降>50%，5 處（26%）SEI 指數(shù)下降30%～50%，5 處（26%）改 善 很 少 或 無 改 善 。FRANSSON 等［12］開展了相似的臨床試驗(yàn)，納入了12例患者，采用了不同的光照指數(shù)進(jìn)行治療，4 例患者因疼痛而退出實(shí)驗(yàn)，剩余的8 例患者均取得了較好療效，中位SEI 指數(shù)由7 下降至1.5。但BEATTIE等［13］的研究顯示 PDT 療效欠佳，比較了 ALA-PDT 與窄譜中波紫外線（NB-UVB）的療效，研究納入了4例患者，每人選取一處皮損進(jìn)行PDT 治療，其余部位進(jìn)行 NB-UVB 治療，每周 3 次，12 周后，經(jīng) PDT 治療的皮損，2處SEI指數(shù)下降50%，1處下降17%，1處無明顯改變，療效明顯不及NB-UVB，且經(jīng)PDT 治療的皮損面積增大，推測(cè)可能與Kobner 現(xiàn)象有關(guān)。早期的臨床研究報(bào)道了部分銀屑病皮損經(jīng)局部ALAPDT 治療后完全消退的結(jié)果，由此使ALA-PDT 有望成為一種治療銀屑病的新型光療方法。但早期的研究樣本量均較小，且各項(xiàng)研究的療效也并不一致，故后續(xù)研究又繼續(xù)開展了更多不同類型的隨機(jī)、盲法研究。

2.1.2 皮損預(yù)處理后的局部ALA-PDT 有研究發(fā)現(xiàn)，在同一活檢標(biāo)本中，PpIX 在表皮的分布并不均勻，可能與銀屑病斑塊內(nèi)角化過度的程度不一有關(guān)［11］，因此有研究開始應(yīng)用角質(zhì)剝脫預(yù)處理的方式來改善皮損的 ALA 吸收。RADAKOVIC-FIJAN 等［14］首次進(jìn)行隨機(jī)、盲法試驗(yàn)，評(píng)估了ALA-PDT 對(duì)29 例慢性斑塊型銀屑病的療效，結(jié)果63 處皮損中，8 處（13%）完全消退，4 處（6%）有較大改善，21 處（33%）有中等程度的改善，28 處（45%）有輕微改善，2 處（3%）加重。其中20 J/cm2組皮損的平均銀屑病嚴(yán)重指數(shù)（PSI）下降59%，其整體改善情況優(yōu)于其他組。SCHLEYER 等［15］進(jìn)行了一項(xiàng)前瞻性、隨機(jī)、雙盲、Ⅰ/Ⅱ期研究，結(jié)果顯示，0.1%、1%、5% ALA 治療組的PSI 改善率分別為37.5%、45.6%、51.2%，提示療效的劑量依賴性。SMITS 等［16］開展了一項(xiàng)安慰劑對(duì)照的隨機(jī)試驗(yàn)，納入8 例患者，結(jié)果顯示與對(duì)照組相比，ALA-PDT組的平均皮損嚴(yán)重程度得分明顯下降。然而 KLEINPENNING 等［17］研究了角質(zhì)剝脫預(yù)處理對(duì)PDT 療效的影響，結(jié)果顯示10%水楊酸預(yù)處理組的銀屑病嚴(yán)重程度得分下降43%，對(duì)照組的數(shù)據(jù)為37%，兩組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。隨著更多隨機(jī)、盲法研究的開展，局部ALA-PDT 的療效并令人滿意，且皮損預(yù)處理是否可提高ALA-PDT 的療效仍不能確定，且劇烈疼痛使部分受試者退出研究。因此，局部ALA-PDT在銀屑病治療中的應(yīng)用仍存在爭(zhēng)議。

2.1.3 系統(tǒng)性ALA-PDT 上述大部分研究都提到了局部ALA-PDT 的最常見不良反應(yīng)，即疼痛，大部分患者描述其為針刺或燒灼感，部分患者出現(xiàn)較嚴(yán)重的不適而退出試驗(yàn)［15］。ROBINSON 等［11］報(bào)道不適感的嚴(yán)重程度隨光照劑量的增加而增加。但亦有研究顯示即使應(yīng)用低劑量的患者也有因疼痛不適而退出試驗(yàn)［14］。有文獻(xiàn)分析認(rèn)為PDT對(duì)局限性銀屑病療效較差［18］，其原因之一可能是光敏劑ALA 主要被皮膚的角質(zhì)形成細(xì)胞所吸收［19］。而另有文獻(xiàn)證明，口服ALA 同樣可以誘導(dǎo)銀屑病患者T 淋巴細(xì)胞的凋亡［20］。因此，有學(xué)者開始探索系統(tǒng)應(yīng)用ALA 介導(dǎo)PDT治療銀屑病。

BISSONNETTE 等［20］探究了系統(tǒng)性 ALA-PDT 的臨床療效，將12 例患者分為3 組，分別給予5、10、15 mg/kg的ALA口服，并分別給予不同參數(shù)的光照，結(jié)果顯示5、10 mg/kg組患者的皮損嚴(yán)重程度得分差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，而15 mg/kg組的得分有所改善，其中1 例患者的得分較基線下降了42%。同時(shí)，系統(tǒng)性ALA-PDT 的耐受性相對(duì)較好，僅有1 例患者出現(xiàn)了輕微燒灼感。

2.2 ALA-PDT 在甲銀屑病中的應(yīng)用 有學(xué)者對(duì)PDT 在甲銀屑病治療中的應(yīng)用進(jìn)行了研究，F(xiàn)ERNáNDEZ-GUARINO 等［21］的研究納入了 14 例患者，61 處使用了MAL-PDT，以脈沖染料激光（PDL）為光源，60 處病甲作為對(duì)照組僅用PDL 治療，結(jié)果顯示兩組甲銀屑病嚴(yán)重指數(shù)（NAPSI）均有改善，但兩組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。而TEHRANCHIN?IA［22］的研究比較了 ALA-PDT 與 0.05% 氯倍他索對(duì)于嚴(yán)重甲銀屑病的療效，研究納入8例患者，69處病甲，35 處采用ALA-PDT，34 處采用0.05%氯倍他索藥膏，所有患者隨訪24周，結(jié)果顯示PDT組NAPSI明顯改善，并在第24周隨訪時(shí)優(yōu)于氯倍他索組，后者出現(xiàn)了加重或復(fù)發(fā)，提示ALA-PDT 可能具有預(yù)防復(fù)發(fā)的作用，且在治療期間無患者出現(xiàn)疼痛或不適感。

2.3 非ALA介導(dǎo)的PDT在銀屑病治療中的應(yīng)用 除ALA 外，SCHICK 等［23］利用 ALA 和亞甲藍(lán)（MB）作為光敏劑，對(duì)3 例患者進(jìn)行了PDT治療，在皮損處分別外用10%ALA和10%MB，利用600～700 nm波長(zhǎng)的光激發(fā)，以70 m/（W·cm2）的功率進(jìn)行劑量為5 J/cm2的照射，每周2次，取得了良好療效，5～6 周后所有皮損均消退。隨后，MB-PDT 再次被用于銀屑病的治療，SALAH 等［24］采用了 0.1% MB，570 nm 光照，劑量為5 J/cm2，結(jié)果顯示16 例患者的皮損均完全清 除 。 2011 年 CARRASCOSA 等［25］再 次 驗(yàn) 證 了MB-PDT的療效。

BOEHNCKE等［26］研究了一種系統(tǒng)性光敏劑維替泊芬，20例慢性斑塊型銀屑病患者接受了靜脈注射的維替泊芬，采用600～700 nm光照，劑量為60 J/cm2，每周 1 次，共 5 周。5 例患者提前終止研究，余下 15 例患者皮損的紅斑及隆起均較對(duì)照組有較大改善。

ROOK等［27］研究了另一種光敏劑金絲桃素，據(jù)報(bào)道金絲桃素可誘導(dǎo)T淋巴細(xì)胞凋亡，試驗(yàn)選用了0.05%、0.1%、0.25%金絲桃素外用，采用590～650 nm光照，劑量8～20 J/cm2不等。如果皮損有超過50%的改善則認(rèn)定治療有效，使用0.1%金絲桃素的皮損有36.4%的有效率，0.25%組有45.4%的有效率，而0.05%組相比安慰劑組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。同時(shí)實(shí)驗(yàn)證實(shí)液體基質(zhì)的金絲桃素的療效優(yōu)于軟膏基質(zhì)。治療過程中有部分患者出現(xiàn)輕至中度的燒灼感。

綜上所述，早期有關(guān)ALA-PDT 治療銀屑病的研究取得了良好效果，但隨著更多隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的開展，ALA-PDT 的療效顯示出不確定性，也尚無藥物劑量、光照劑量與臨床療效之間存在明確相關(guān)性的結(jié)論。一篇系統(tǒng)綜述與Meta 分析納入了3 項(xiàng)ALAPDT 研究，預(yù)估的合并療效為 22%［18］。并且，ALAPDT所帶來的疼痛嚴(yán)重限制了其在臨床的應(yīng)用。由此，2019年歐洲皮膚病論壇指南中將ALA-PDT治療銀屑病列作 D 級(jí)推薦，Ⅰ級(jí)證據(jù)［28］；2019 年美國(guó)皮膚病學(xué)會(huì)與國(guó)家銀屑病基金會(huì)聯(lián)合指南也將局部ALA-PDT 列為 A 級(jí)不推薦，Ⅰ～Ⅱ級(jí)證據(jù)［4］。然而，近年來仍時(shí)常有應(yīng)用ALA-PDT 治療慢性斑塊型銀屑病取得較好療效的個(gè)案報(bào)道［29］，且并未出現(xiàn)難以耐受的疼痛。這也提示通過改變ALA 的濃度、照射劑量及治療間隔均可能減少不良反應(yīng)。此外，既往研究中系統(tǒng)性ALA-PDT 和一些新型光敏劑介導(dǎo)的PDT 在治療銀屑病中取得了較好療效，且耐受性較好，不良反應(yīng)少，但缺乏高證據(jù)等級(jí)的臨床研究，因此目前針對(duì)已有光敏劑的大規(guī)模臨床研究及對(duì)新型光敏劑的探索仍是具有前景的研究方向。

對(duì)于中重度銀屑病，目前臨床上廣泛應(yīng)用的光療包括長(zhǎng)波紫外線聯(lián)合補(bǔ)骨脂素及窄譜中波紫外線［4］，雖然其具有良好的臨床療效，但紫外線照射會(huì)增加罹患皮膚癌的風(fēng)險(xiǎn)［30］。所以盡管目前PDT 在治療銀屑病上仍存在爭(zhēng)議，但PDT 作為一種無創(chuàng)、安全性高的療法，仍值得對(duì)其進(jìn)行探索。國(guó)內(nèi)目前尚無針對(duì)PDT 治療銀屑病的專家共識(shí)或指南。經(jīng)過檢索，現(xiàn)有的PDT 的研究大多是小規(guī)模、單中心的研究，尚無大規(guī)模多中心的RCT 研究，且既往研究中，由于疼痛等不良反應(yīng)中途退出的病例數(shù)過多，一定程度上影響了最終療效的評(píng)估。目前針對(duì)PDT相關(guān)性疼痛的治療也有了許多進(jìn)展［31］，結(jié)合一些簡(jiǎn)單易行的方法如在治療過程中予以冷風(fēng)鎮(zhèn)痛等，PDT可能會(huì)在銀屑病的治療中取得更好療效。