趙貴成 儲(chǔ)永波 葉 盟 張開(kāi)能 張 濤 柯昌興

上尿路結(jié)石導(dǎo)致的尿源性膿毒血癥(urinary sepsis，US)起病急驟、進(jìn)展迅速、病情兇險(xiǎn)，主要因細(xì)菌釋放內(nèi)毒素入血引起嚴(yán)重的全身炎癥反應(yīng)綜合(systemic inflammatory response syndrome，SIRS)，診斷滯后錯(cuò)失治療最佳時(shí)機(jī)可進(jìn)展為膿毒性休克甚至多器官衰竭乃至死亡[1]。因此，尿膿毒血癥的早期診斷及預(yù)測(cè)是近年來(lái)泌尿外科醫(yī)生的研究熱點(diǎn)，部分醫(yī)療中心引入了降鈣素原(procalcitonin，PCT)、白介素-6(interleukin 6，IL-6)、C反應(yīng)蛋白(C-reactive protein，CRP)/白蛋白比值等指標(biāo)一定程度上降低了外界和自身因素的干擾提高了早期診斷率，但引入影像學(xué)檢查指標(biāo)的研究鮮有報(bào)道，且大多集中在碎石術(shù)后尿膿毒血癥的危險(xiǎn)因素分析研究，而臨床工作中手術(shù)前甚至入院前就出現(xiàn)US的發(fā)生率呈逐年升高趨勢(shì)[2～4]。本研究回顧性分析了單中心60例上尿路結(jié)石致US患者的血液檢測(cè)和影像學(xué)檢查指標(biāo)，為盡早識(shí)別上尿路結(jié)石導(dǎo)致US的高危患者提供依據(jù)，現(xiàn)總結(jié)報(bào)道如下。

資料與方法

1.研究對(duì)象：回顧性分析2016年12月～2019年12月筆者醫(yī)院收治的上尿路結(jié)石并發(fā)US患者60例的首次臨床、生化及影像學(xué)特點(diǎn)(觀察組)，另選擇同期住院上尿路結(jié)石并尿路感染患者309例為對(duì)照組。入組患者的納入標(biāo)準(zhǔn)：①入院后即行常規(guī)化驗(yàn)檢測(cè)、泌尿系B超、泌尿系CT平掃影像學(xué)檢查評(píng)估上尿路結(jié)石數(shù)據(jù)及相關(guān)解剖，結(jié)石負(fù)荷以結(jié)石近似表面積(mm2)表示，通過(guò)影像學(xué)測(cè)得結(jié)石的長(zhǎng)(L)和寬(W)，再以公式估算結(jié)石表面積(L×W×π×0.25)[5]；②序貫(膿毒血癥相關(guān))器官衰竭評(píng)分系統(tǒng)(sequential organ failure assessment,SOFA)評(píng)分快速增加，累計(jì)≥2分(表1)[6]；③所有患者均是首次就診，暫未行廣譜抗生素治療；④征得患者知情同意，以2017年歐洲泌尿外科學(xué)會(huì)診療指南推薦的SOFA評(píng)分為尿膿毒血癥診斷標(biāo)準(zhǔn)(表1)。排除標(biāo)準(zhǔn)：①因上尿路結(jié)石負(fù)荷較小并未導(dǎo)致上尿路梗阻腎積水；②實(shí)驗(yàn)室檢驗(yàn)或影像學(xué)檢查等資料缺失。

表1 SOFA評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)

2.評(píng)估指標(biāo)：比較兩組患者的性別、年齡、高血壓、糖尿病、既往結(jié)石手術(shù)史、結(jié)石負(fù)荷和結(jié)石平均CT值、患側(cè)腎積水程度和積水平均CT值、尿白細(xì)胞、尿亞硝酸鹽(nitrite，NIT)、尿培養(yǎng)、血培養(yǎng)、血白細(xì)胞計(jì)數(shù)(WBC)、中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)(NEU)、血小板計(jì)數(shù)(platelet,PLT)、肌酐(creatinine,Cr)、PCT、IL-6、CRP、泌尿系CT及B超解剖特點(diǎn)等指標(biāo)水平差異。

結(jié) 果

1.單因素分析：性別、患側(cè)腎積水平均CT值、血白細(xì)胞計(jì)數(shù)、血中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)、血肌酐、尿亞硝酸鹽陽(yáng)性、PCT、IL-6、CRP、泌尿系CT顯示腎輸尿管周?chē)跐B出以及泌尿系彩超顯示腎積水回聲混雜，是上尿路結(jié)石導(dǎo)致US的危險(xiǎn)因素(P<0.05)，詳見(jiàn)表2。

表2 上尿路結(jié)石致尿源性膿毒血癥風(fēng)險(xiǎn)的單因素分析

2.多因素Logistic回歸分析：將單因素分析中差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的指標(biāo)進(jìn)一步行多因素Logistic回歸分析，結(jié)果顯示PCT、IL-6、患側(cè)腎積水CT值≥10Hu以及泌尿系CT顯示腎輸尿管周?chē)跐B出(OR=0.110，P=0.026)，是上尿路結(jié)石導(dǎo)致US的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(P<0.05)，詳見(jiàn)表3。

表3 上尿路結(jié)石致尿源性膿毒血癥風(fēng)險(xiǎn)的多因素Logistic回歸分析

3.ROC曲線(xiàn)確定診斷截點(diǎn)：經(jīng)ROC 曲線(xiàn)分析顯示，PCT、IL-6與上尿路結(jié)石導(dǎo)致US呈正相關(guān)(P<0.05)，PCT為1.13μg/L、IL-6為9.27ng/L時(shí)約登指數(shù)最大，對(duì)應(yīng)的曲線(xiàn)下面積(AUC)分別為0.977(95%CI：0.963～ 0.992)和 0.897(95%CI：0.865～ 0.928)，敏感度分別為95.0%和91.6%，特異性分別為98.3%和79.0%，詳見(jiàn)圖1。

圖1 PCT、IL-6 預(yù)測(cè)上尿路結(jié)石導(dǎo)致US的ROC曲線(xiàn)

討 論

上尿路結(jié)石致尿膿毒血癥主要與體內(nèi)細(xì)菌產(chǎn)生的內(nèi)毒素“瀑布式”釋放嚴(yán)重?fù)p害機(jī)體免疫功能、凝血功能和局部組織器官有關(guān)，但其具體發(fā)生機(jī)制尚不明確[7，8]。該類(lèi)患者早期癥狀不典型，而傳統(tǒng)的炎性指標(biāo)易受物理、化學(xué)、應(yīng)激等多種外界因素影響增加了早期診治的難度[9，10]。臨床上以尿路感染并發(fā)SIRS為尿膿毒血癥診斷標(biāo)準(zhǔn)的特異性、敏感度不高，部分患者尚未達(dá)到SIRS的標(biāo)準(zhǔn)卻已出現(xiàn)全身感染和多器官功能障礙[11，12]。筆者采用感染后SOFA 評(píng)分快速增加并累計(jì)≥2分的尿膿毒血癥SOFA評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)作為上尿路結(jié)石致US的臨床判斷標(biāo)準(zhǔn)[6]。

機(jī)體大部分器官感染或應(yīng)激反應(yīng)均可導(dǎo)致血WBC升高，而膿毒血癥較嚴(yán)重時(shí)白細(xì)胞、血小板和纖維蛋白原大量消耗導(dǎo)致WBC和PLT反而降低[13]。上尿路結(jié)石并發(fā)尿路感染時(shí)，隨著梗阻加重、腎盂壓力增加，靜息狀態(tài)下的致病菌或內(nèi)毒素可隨感染性尿液反流入血侵入循環(huán)系統(tǒng)而誘發(fā)US[14]。尿液中蛋白質(zhì)代謝產(chǎn)物硝酸鹽可被還原為亞硝酸鹽，因此尿亞硝酸鹽陽(yáng)性可一定程度上反映細(xì)菌感染情況[15]。本研究中單因素分析結(jié)果顯示，血WBC、血NEU、尿NIT陽(yáng)性是上尿路結(jié)石導(dǎo)致US的危險(xiǎn)因素，而血PLT、尿培養(yǎng)、血培養(yǎng)、尿WBC比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，且多因素Logistic分析顯示，血WBC、血NEU和尿NIT陽(yáng)性并不是上尿路結(jié)石導(dǎo)致US的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子，與相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道不符，考慮可能與部分患者US較重致使血WBC、血NEU反而降低有關(guān)，也可能是因?yàn)榻Y(jié)石梗阻上方的感染性尿液完全被阻斷而出現(xiàn)類(lèi)似“腎自截”現(xiàn)象，而臨床獲取的尿液標(biāo)本來(lái)源于健側(cè)而出現(xiàn)陰性結(jié)果的假象，也不排除與研究樣本量偏小有關(guān)[16]。

血清PCT、IL-6及CRP在上尿路結(jié)石導(dǎo)致US的早期診斷和預(yù)后評(píng)估中具有較高的應(yīng)用價(jià)值[17]。生理狀態(tài)下或無(wú)細(xì)菌感染時(shí)血清PCT含量極少，但當(dāng)細(xì)菌進(jìn)入機(jī)體誘發(fā)膿毒血癥時(shí)，肺、肌肉、肝臟等器官的巨噬細(xì)胞和單核細(xì)胞在2～3h左右產(chǎn)生大量的PCT并在12～48h后濃度達(dá)到峰值[18]。血清CRP是人體在炎性反應(yīng)或組織損傷情況下肝臟迅速產(chǎn)生的一種急性時(shí)相反應(yīng)蛋白，它比WBC升高更敏感，但特異性較低[17]。IL-6是一種多功能細(xì)胞因子，可參與膿毒血癥的免疫調(diào)節(jié)，若感染未控制IL-6水平可持續(xù)增高導(dǎo)致機(jī)體免疫及局部組織、器官進(jìn)一步受損[19]。在筆者的研究中，經(jīng)單因素分析發(fā)現(xiàn)PCT、IL-6及CRP是上尿路結(jié)石導(dǎo)致US的危險(xiǎn)因素，且經(jīng)多因素Logistic回歸分析發(fā)現(xiàn)，PCT、IL-6是上尿路結(jié)石導(dǎo)致US的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，與相關(guān)研究一致，并通過(guò) ROC 曲線(xiàn)確定PCT、IL-6的診斷截點(diǎn)分別為1.13μg/L、IL-6為9.27ng/L。

有研究認(rèn)為糖尿病是尿路結(jié)石誘發(fā)US的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，糖尿病患者體內(nèi)代謝紊亂、抵抗力顯著降低易受到細(xì)菌侵襲，而感染又會(huì)加重糖尿病的發(fā)展[20]。女性尿道短而直，且絕經(jīng)后雌性激素水平下降、上皮細(xì)胞糖原減少、尿道黏膜萎縮等原因使局部抵抗力減弱、細(xì)菌易擴(kuò)散等因素較男性易誘發(fā)US[21，22]。本研究單因素分析顯示上尿路結(jié)石女性患者更容易出現(xiàn)US，而年齡、糖尿病對(duì)上尿路結(jié)石致US沒(méi)有影響，經(jīng)多因素Logistic回歸分析發(fā)現(xiàn)，性別差異并不是上尿路結(jié)石發(fā)生US的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子，與既往研究結(jié)果不一致，筆者考慮可能原因是女性、年齡、糖尿病僅是上尿路結(jié)石致泌尿系感染的易感危險(xiǎn)因素，而與疾病進(jìn)一步進(jìn)展為US并無(wú)相關(guān)性，也不排除可能與抽樣誤差有關(guān)，關(guān)于性別、年齡、糖尿病與上尿路結(jié)石致US的關(guān)系需擴(kuò)大樣本量來(lái)進(jìn)一步探討。

相對(duì)于血液檢測(cè)報(bào)告的滯后性，影像學(xué)檢查的即時(shí)性在上尿路結(jié)石導(dǎo)致US的評(píng)估中可能更有價(jià)值[23]。腎積膿時(shí)腎積水中的大量感染性微生物和細(xì)胞碎片在CT顯像中表現(xiàn)為平均CT值較單純腎積水升高，彩超可見(jiàn)腎積膿患側(cè)腎積水回聲混雜、透聲差[24]。部分患者因腎盂內(nèi)壓力增高致使腎輸尿管周?chē)凇⒚黠@滲出等，當(dāng)腎盂內(nèi)壓力超過(guò)腎實(shí)質(zhì)“安全閥”時(shí)大量細(xì)菌釋放的內(nèi)毒素入血，還可導(dǎo)致肌酐排泄受限，極易誘發(fā)尿膿毒癥[23]。上尿路結(jié)石梗阻腎積膿患者腎盂內(nèi)壓力超過(guò)腎實(shí)質(zhì)“安全閥”時(shí)大量細(xì)菌釋放的內(nèi)毒素入血，當(dāng)腎盂壓力繼續(xù)升高直至超過(guò)60cmH2O(1cmH2O=0.098kPa)時(shí)肌酐排泄受限，同時(shí)腎盂壓力升高合并感染會(huì)導(dǎo)致腎素、血管緊張素等水平改變影響腎臟血流動(dòng)力學(xué)和腎臟局部缺血，進(jìn)而引起腎功能損害[25]。

本研究將血肌酐、泌尿系CT顯示患側(cè)腎積水CT平均值高以及腎輸尿管周?chē)跐B出和泌尿系彩超示腎積水回聲混雜納入分析指標(biāo)，單因素顯示均與上尿路結(jié)石致US有關(guān)，但多因素Logistic回歸分析僅泌尿系CT顯示患側(cè)腎積水CT平均值高以及腎輸尿管周?chē)跐B出是獨(dú)立危險(xiǎn)因素。本研究結(jié)果顯示，血肌酐并不是上尿路結(jié)石致US的危險(xiǎn)因素，考慮可能原因是上尿路結(jié)石梗阻腎積膿腎盂內(nèi)壓力超過(guò)腎實(shí)質(zhì)“安全閥”，導(dǎo)致細(xì)菌釋放的內(nèi)毒素入血引發(fā)US，但腎盂內(nèi)壓力尚未達(dá)到影響肌酐排泄的程度。臨床中一些上尿路結(jié)石患者腎積水極嚴(yán)重，但此類(lèi)患者沒(méi)有腎積液感染的基礎(chǔ)且腎盂內(nèi)壓力并未超過(guò)腎實(shí)質(zhì)“安全閥”，所以并未出現(xiàn)US，而在結(jié)石梗阻腎積水致使腎盂內(nèi)壓力達(dá)到一定的程度，感染性腎積液的致病菌或內(nèi)毒素入血才誘發(fā)US，泌尿系CT顯示患側(cè)腎積水CT平均值高多考慮腎積液為感染性的，而泌尿系CT顯示患側(cè)腎輸尿管周?chē)跐B出正反映了腎盂內(nèi)壓力已經(jīng)達(dá)到一定閾值致感染性腎積液的致病菌或內(nèi)毒素入血誘發(fā)US。

綜上所述，本研究發(fā)現(xiàn)PTC、IL-6、泌尿系CT顯示患側(cè)腎積水CT平均值高以及腎輸尿管周?chē)跐B出是上尿路結(jié)石致US的獨(dú)立高危因素，聯(lián)合血液檢驗(yàn)和影像學(xué)檢查對(duì)提高上尿路結(jié)石致尿膿毒血癥的早期篩選識(shí)別能力和消除易感因素、選擇合適治療方案和手術(shù)時(shí)機(jī)具有重要臨床應(yīng)用價(jià)值。然而，此項(xiàng)研究受到樣本量小和單中心回顧性數(shù)據(jù)的限制，今后需開(kāi)展多中心、大樣本量研究以促進(jìn)上尿路結(jié)石致US的診療更加及時(shí)、精準(zhǔn)。