李孝勇，俞杉

1貴州醫(yī)科大學(xué)研究生院，貴陽550004；2貴州醫(yī)科大學(xué)附屬人民醫(yī)院

植入心臟永久起搏器是癥狀性心動過緩常規(guī)有效的治療方法，早期單心室起搏因房室激動順序的不同步增加了患者心力衰竭、房顫的發(fā)生率，被證實是非生理性的。隨著起搏器的體積減小、智能程度增高及心臟電生理研究的進(jìn)展，生理性心臟起搏的臨床應(yīng)用越來越多。生理性心臟起搏是使用人工起搏器，在保證患者基本心率的條件下，選擇合適的電極植入位置、起搏模式及起搏計時間期算法，獲取各心腔之間最好的機(jī)電同步性、最理想的電生理穩(wěn)定性、最佳的心輸出量，使起搏節(jié)律及血流動力學(xué)效果最大程度模擬心臟正常生理狀態(tài)的起搏方式。因為起搏模式及起搏計時間期算法隨科技發(fā)展越來越自動化、智能化，操作及選擇相對簡單，所以起搏電極植入位置的選擇和操作成為了是否能提供模擬正常房室間、雙室間及心室內(nèi)電激動起搏策略的關(guān)鍵，尋找理想的起搏位點成為了目前生理性心臟起搏研究的重點所在?，F(xiàn)將生理性心臟起搏，特別是起搏位點選擇的研究進(jìn)展綜述如下。

1 生理性心房起搏

正常竇房結(jié)產(chǎn)生生理性沖動，經(jīng)結(jié)間束、房室結(jié)、希氏束、左右束支及浦肯野纖維傳導(dǎo)，激動心室。在永久性起搏器植入過程中，右心房電極常被置于右心耳，但是對傳統(tǒng)的右心房電極放置位置一直存在爭議。因為在竇房結(jié)疾病（SND）的患者中，心房電極置于右心耳是非生理性的，特別是存在房間隔和房內(nèi)傳導(dǎo)延遲的情況下，這已被發(fā)現(xiàn)會增加房顫的發(fā)生率［1］。相較于右心耳起搏（RAAP），房間隔起搏使左右心房在電生理及機(jī)械收縮上更趨于同步，原因在于房間隔位于左右心房之間，離冠狀竇口及Bachmann束近。TANAKA等［2］研究顯示，房間隔起搏可控制房顫的發(fā)生，故而優(yōu)先選為心房起搏位點，且房間隔的起搏百分比與房顫發(fā)作呈負(fù)相關(guān)。房間隔起搏降低心房傳導(dǎo)障礙患者房顫發(fā)生率的機(jī)制可能與縮短心房間傳導(dǎo)延遲，P波持續(xù)時間縮短，減少房性難治性電彌散以及使興奮性和心房活化恢復(fù)更加均勻等有關(guān)。單位點Bachmann束起搏為心房傳導(dǎo)異常患者提供了最佳心房收縮同步性，對整體功能的影響可與多位點房間隔起搏相媲美［3］。VERLATO等［4］的大型前瞻性隨機(jī)研究表明，低位點房間隔起搏在預(yù)防SND和房內(nèi)傳導(dǎo)延遲患者持續(xù)性或永久性房顫方面優(yōu)于RAAP。對心房前傳導(dǎo)阻滯患者而言，心房后間隔起搏對該類患者并無益處；對心房后傳導(dǎo)阻滯患者而言，心房前間隔起搏可能會加重后傳導(dǎo)阻滯，增加左心房活化電彌散，從而導(dǎo)致不良事件發(fā)生［2］。低位右房間隔起搏可能只對有房內(nèi)傳導(dǎo)延遲的病態(tài)竇房結(jié)綜合征患者有效；對于無房顫病史、無心房傳導(dǎo)延遲的SND患者，常規(guī)RAAP與低位房間隔起搏在預(yù)防房顫發(fā)生方面無差異［5］。因此，就生理性心房起搏位點而言，房間隔起搏更趨近于生理化。

2 生理性心室起搏

2.1 右心室非心尖部起搏（RVNAP） RVNAP與單心腔右心室心尖部起搏（RVAP）優(yōu)劣對比研究尚未得出統(tǒng)一結(jié)論。KAYE等［6］在一項隨機(jī)國際多中心前瞻性研究中，將240例高度房室阻滯、右心室起搏比例＞90%且左心室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）＞50%的患者隨機(jī)分為RVAP組和右心室高位室間隔起搏組，兩組起搏位點不同，但均使用房室順序起搏（DDD）模式。2年的隨訪結(jié)果顯示，兩組患者在LVEF下降、心力衰竭住院率、病死率、房顫發(fā)生率及血漿腦鈉肽（BNP）水平上均無顯著差異，提示右心室高位室間隔起搏較RVAP在植入后最初的2年內(nèi)對左心室功能并無明顯優(yōu)勢。OSóRIO等［7］在一項包含40例（DDD模式占72.5%）右心室起搏比例＞80%且LVEF＞50%患者的橫斷面研究中，對比了右心室不同起搏位置（心尖、中隔或游離壁）的主動脈前射血時間、室間延遲及室間隔/后壁延遲，均無統(tǒng)計學(xué)意義，提示RVAP不同步并不像之前認(rèn)為的那樣普遍存在，所以右心室心尖部應(yīng)該仍然可以是右心室導(dǎo)線放置的選擇；CHOUDHARY等［8］將右心室起搏比例＞80%、LVEF＞50%的患者各15例分為RVNAP組和RVAP組，兩組均使用心室抑制型按需起搏（VVI）模式，應(yīng)用超聲斑點追蹤發(fā)現(xiàn)，RVNA（右心室中間隔或低位右心室流出道）可減少心室失同步性，并與長期保持較好的心室功能相關(guān)。一項包含7個隨機(jī)對照試驗的薈萃分析提示，在DDD模式中應(yīng)用算法減少右心室起搏比例、LVEF正常的患者較標(biāo)準(zhǔn)DDD起搏的患者在全因住院率、房顫發(fā)生率及病死率方面無顯著差異［9］。對于僅存在病態(tài)竇房結(jié)綜合征需要植入永久起搏器的患者，植入雙腔起搏器較單腔起搏器減少了心室起搏，更具經(jīng)濟(jì)效益。值得注意的是，在納入的這些研究中，患者的右心室起搏比例均較高，提示對于需要高負(fù)荷心室起搏的DDD適應(yīng)證患者，較高起搏比例抵消了RVNAP帶來的益處，RVAP或RVNAP可產(chǎn)生相似的臨床結(jié)果。對于起搏依賴、LVEF正常的患者，DDD模式下RVNAP（右心室高位室間隔、中隔、低位右心室流出道或游離壁）與RVAP相比未顯現(xiàn)明顯優(yōu)勢。

2.2 左心室心內(nèi)膜起搏（ELVP） ELVP較傳統(tǒng)心臟再同步化治療（CRT）能使左心室壁電激動順序更接近于正常生理性的電激動順序，從而實現(xiàn)更多左心室心肌有效收縮，增加心輸出量。JAMES等［10］在一項包含20例傳統(tǒng)CRT左心室電極植入失敗后轉(zhuǎn)入ELVP的前瞻性試驗中發(fā)現(xiàn)，對于無法進(jìn)行傳統(tǒng)CRT的患者，經(jīng)心室間隔穿刺的ELVP同樣有效且持久；BIFFI等［11］在一項包含118例患者的多中心前瞻性研究中發(fā)現(xiàn)，ELVP患者的LVEF、六分鐘步行試驗、紐約心臟病協(xié)會（NYHA）心功能分級均優(yōu)于CRT無反應(yīng)及經(jīng)冠狀竇（CS）電極植入失敗的患者，并提示ELVP可以改善CRT無反應(yīng)患者的預(yù)后。傳統(tǒng)CRT因透視時間長、更換電池頻繁、CS解剖個體差異大、逆轉(zhuǎn)左心室壁電活動順序等問題，使其在臨床上的應(yīng)用受到限制。ELVP提供了對CRT無反應(yīng)或經(jīng)CS植入左心室電極失敗患者的另一選擇，盡管ELVP較傳統(tǒng)CRT顯示出較好的臨床結(jié)果，但其產(chǎn)生的抗凝、血栓事件，二尖瓣損害等問題限制了ELVP在臨床中的廣泛使用。

2.3 希氏束起搏（HBP） HBP根據(jù)閾值和奪獲形態(tài)可分為選擇性HBP和非選擇性HBP，前者被定義為輸出電壓只奪獲了希氏浦肯野系統(tǒng)；后者被定義為起搏點局部的心肌以及希氏束同時被奪獲，區(qū)別主要在于起搏信號到QRS波起點的延遲間期與自身希氏束電位到QRS波的延遲間期是否相同［12］。對于希氏束傳導(dǎo)正常的患者，兩種HBP理論上都能使左、右心室電激動順序與正常生理性電激動順序一致，從而實現(xiàn)左、右心室機(jī)械活動同步化，使HBP獲得更佳的臨床預(yù)后。VIJAYARAMAN等［13］觀察了75例HBP與98例RVAP患者的臨床預(yù)后，發(fā)現(xiàn)HBP組LVEF無明顯變化，而RVAP組LVEF顯著下降；HBP與傳統(tǒng)右心室起搏（RVP）患者相比，起搏性心肌病（PICM）的發(fā)生率明顯降低，隨訪至5年時HBP的病死率明顯低于RVP負(fù)荷＞40%的患者。司曉云等［14］在一項對比HBP和RVAP對老年患者心功能影響的研究中發(fā)現(xiàn)，26例接受HBP的老年患者心功能得到明顯改善。LUSTGARTEN等［15］在一項納入29例患者的前瞻性研究中，評估永久性HBP替代雙心室起搏（BiVP）在CRT患者中的可行性和臨床反應(yīng)，發(fā)現(xiàn)與基線數(shù)據(jù)相比，兩種起搏模式的臨床結(jié)果，包括生活質(zhì)量、NYHA心功能分級、六分鐘步行試驗、LVEF均有顯著改善，表明在HBP和BiVP的交叉比較中HBP具有等效的CRT效益。將HBP與傳統(tǒng)CRT左心室CS電極起搏融合，能改善晚期心力衰竭患者心臟電同步性及臨床預(yù)后［16］。

HBP的適應(yīng)證包括緩慢性心律失常、慢性房顫合并心力衰竭等，其有效性及安全性已得到多個小樣本研究證實。ZANON等［17］進(jìn)行了一個包含26項研究，共計1 438例患者的大規(guī)模關(guān)于HBP的Meta分析，結(jié)果顯示，HBP植入成功率平均為84.8%，LVEF平均提高5.9%?！?018中國心力衰竭診斷和治療指南》推薦，對傳統(tǒng)CRT術(shù)后無應(yīng)答、左心室導(dǎo)線植入失敗、需要房室結(jié)消融控制心率及慢性房顫伴心力衰竭且心室起搏比例＞40%的患者行HBP，可作為一種CRT方法選擇；《2018 ACC/AHA/HRS心動過緩和心臟傳導(dǎo)延遲患者評估和管理指南》推薦，對有永久起搏指征、預(yù)計心室起搏比例＞40%且LVEF在36%～50%的房室傳導(dǎo)阻滯（AVB）患者進(jìn)行CRT或者HBP（Ⅱa類推薦）；《2019 ESC室上性行動過速的管理指南》建議，如果SVT不能被藥物有效控制或消融治療不成功，則采用房室結(jié)消融后行BiVP或HBP（Ⅰ類推薦）。然而，透視時間長、起搏閾值高、起搏器電池更換頻率及電極調(diào)整頻率高、手術(shù)要求高等問題也一定程度上限制了HBP在臨床中的使用［13］。盡管越來越多的研究數(shù)據(jù)表明，HBP在臨床預(yù)后不亞于甚至優(yōu)于傳統(tǒng)RVP及CRT，但仍需更大規(guī)模隨機(jī)對照試驗支撐其長期的安全性及有效性。

2.4 左束支區(qū)域起搏（LBBP） HUANG等［18］對1例心力衰竭伴左束支傳導(dǎo)阻滯（LBBB）患者行多次HBP失敗后，調(diào)整電極植入部位及深度，最終以0.5 V/0.5 ms的起搏閾值糾正了LBBB，在1年的隨訪中，LVEF、左心室舒張末期容積、BNP濃度、NYHA心功能分級均得到明顯改善，且起搏閾值穩(wěn)定。CHEN等［19］對比了20例LBBP與20例RVP的起搏參數(shù)與心電圖變化，發(fā)現(xiàn)LBBP組患者的QRS間期較RVP組患者更窄，但起搏閾值較高，LBBP的患者仍表現(xiàn)為右束支傳導(dǎo)阻滯（RBBB）起搏心電圖，兩組起搏閾值、QRS間期在術(shù)后隨訪3個月中均穩(wěn)定。VIJAYARAMAN等［20］發(fā)表一項納入100例有起搏適應(yīng)證患者的前瞻性研究結(jié)果，提示LBBP對大部分低閾值起搏患者是可行的；與傳統(tǒng)RVP相比，LBBP可糾正LBBB從而改善心臟電活動不同步，且可顯著提高生理性起搏的總體成功率。LBBP聯(lián)合房室結(jié)消融在藥物難以控制心室率的房顫合并心力衰竭和ICD適應(yīng)證的患者中是可行、安全、有效的，其成功率高，減少了口服藥的使用，降低了病死率和住院風(fēng)險［21］。將LBBP與傳統(tǒng)CRT左心室CS電極起搏結(jié)合（LOT-CRT）以優(yōu)化起搏模式、改善心臟電機(jī)械同步性及心功能也被證實是可行和有效的［22］。

左束支呈扁帶狀，主干粗短，分支較多，在左心室間隔面近瓣環(huán)處呈瀑布樣分布，在左心室間隔低位近瓣環(huán)處的很大面積均可奪獲左束支或左束支分支，使激動沿傳導(dǎo)系統(tǒng)擴(kuò)散，可以達(dá)到繞過阻滯部位將傳導(dǎo)系統(tǒng)上下游連接起來的目的。目前LBBP尚可定義為起搏奪獲左束支，包括左束支主干或其近端分支，通常伴隨間隔部心肌奪獲且奪獲閾值低（＜1.0 mV/0.4 ms），其特征主要為經(jīng)靜脈系統(tǒng)將起搏電極植入左心室間隔內(nèi)膜下的左束支區(qū)域并起搏左束支。Select Secure 3830電極特性及HUANG等［23］擬定的LBBP手術(shù)操作規(guī)范，為LBBP提供了物質(zhì)基礎(chǔ)和技術(shù)基礎(chǔ)，使得LBBP手術(shù)學(xué)習(xí)曲線縮短、成功率提高；但同時也增大了醫(yī)源性室間隔血腫、室間隔穿孔、電極脫落等潛在風(fēng)險。LBBP作為新興的生理性起搏技術(shù)，其適應(yīng)證理論上涵蓋了HBP的適應(yīng)證，一定程度上彌補(bǔ)了早期RVP、BiVP及HBP的不足，已成為生理性起搏研究熱點，有較好的臨床應(yīng)用前景。目前LBBP的研究結(jié)果表明LBBP是安全可行的，但LBBP及LOT-CRT尚處于探索階段，暫無相關(guān)指南推薦，其長期有效性和安全性仍需大規(guī)模的前瞻性臨床研究及臨床實踐證實，植入電極和相關(guān)配套器械也需進(jìn)一步改進(jìn)。

在未來相當(dāng)長的時間里，臨床上仍將會以植入電子起搏器作為治療SND、AVB引起的癥狀性心動過緩及其他非傳統(tǒng)適應(yīng)證心臟病的主要治療措施?，F(xiàn)階段研究認(rèn)為，HBP、LBBP較其他起搏位點更符合生理性心臟起搏要求，臨床預(yù)后更佳；與BHP相比，LBBP在技術(shù)上相對簡單，有更多的經(jīng)濟(jì)效益?？梢钥闯觯琀BP、LBBP將成為未來生理性心臟起搏位點的有力選擇，也將會被越來越多地應(yīng)用于臨床，盡管其長期的安全性和有效性尚需進(jìn)一步驗證。另外，隨著生物心臟起搏技術(shù)的發(fā)展，其也將為生理性心臟起搏提供新的起搏工具及起搏位點選擇。生物心臟起搏是指利用細(xì)胞移植、細(xì)胞融合、基因修飾等方式對心臟電生理傳導(dǎo)系統(tǒng)及自律性節(jié)點損傷進(jìn)行替代或修復(fù)，從而恢復(fù)心臟電生理傳導(dǎo)系統(tǒng)及自律性節(jié)點的正常功能。生物起搏器應(yīng)具有在復(fù)極結(jié)束時自動產(chǎn)生去極化電流、去極化結(jié)束后電流停止的特性，能夠產(chǎn)生穩(wěn)定的、生理的、自發(fā)的起搏電流，并能與相鄰的宿主細(xì)胞發(fā)生充分的電生理耦合。生物起搏器理論上可以克服電子植入起搏器電池壽命短、定期更換電極、組件故障、內(nèi)外部電子干擾、誘發(fā)血管并發(fā)癥及感染等缺點。成功研制的生物起搏器導(dǎo)管系統(tǒng)和生物載體材料和以豬、犬、鼠等動物模型進(jìn)行的生物起搏實驗在一定程度上反映了生物起搏技術(shù)的可行性［24］。然而，生物起搏器在動物模型中誘發(fā)的快速心律失常、免疫移植反應(yīng)、易受藥物影響以及倫理問題等也值得關(guān)注［25］。目前仍沒有成功進(jìn)行生物心臟起搏的臨床案例報告，生物起搏器的臨床應(yīng)用仍是段較長的探索過程。期望生物起搏器能早日用于臨床治療，以彌補(bǔ)電子起搏器的缺點，替代電子植入起搏器，實現(xiàn)真正意義上的生理性心臟起搏。