肖雙，王虹，孫雪，吳美美，楊拓，柴立杰

承德醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院，河北承德067000

補(bǔ)體C1q腫瘤壞死因子相關(guān)蛋白家族（CTRPs）是新發(fā)現(xiàn)的一類與脂聯(lián)素高度同源的脂肪因子家族，共包含15個(gè)家族成員，主要由脂肪細(xì)胞分泌，其中CTRP1是近年研究的熱點(diǎn)。CTRP1是一種分泌性糖蛋白，在心臟組織中呈高表達(dá)，參與如冠心病、原發(fā)性高血壓、心力衰竭等多種心血管疾病及相關(guān)危險(xiǎn)因素的發(fā)生發(fā)展。本文圍繞CTRP1在心血管疾病中的作用研究進(jìn)展進(jìn)行綜述，以期為心血管疾病診斷、治療、預(yù)防及預(yù)后判斷提供新方向。

1 CTRP1與冠心病

1.1 CTRP1與冠心病的發(fā)生發(fā)展 冠心病的發(fā)生機(jī)制有多種學(xué)說從不同的角度來闡述，其中“內(nèi)皮損傷—反應(yīng)學(xué)說”得到大多數(shù)學(xué)者的支持。血管內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙可導(dǎo)致血管內(nèi)皮依賴性異常，血小板聚集性增強(qiáng)，白細(xì)胞黏附于血管壁及平滑肌增生，被認(rèn)為是動(dòng)脈粥樣硬化（AS）的始動(dòng)因素，是構(gòu)成冠心病發(fā)生發(fā)展的重要病理基礎(chǔ)［1］。內(nèi)皮細(xì)胞功能紊亂可分泌黏附分子和炎癥分子，促使白細(xì)胞貼壁、黏附、聚集及內(nèi)膜下遷移，從而促進(jìn)AS的發(fā)生發(fā)展［2］。CTRP1的產(chǎn)生是由炎癥細(xì)胞因子大量誘導(dǎo)的，其本身也可引起內(nèi)皮細(xì)胞、外周血單核細(xì)胞中黏附分子和炎癥標(biāo)志物的濃度依賴性升高，還可通過促進(jìn)炎癥細(xì)胞因子的產(chǎn)生和白細(xì)胞—內(nèi)皮細(xì)胞相互作用促進(jìn)AS的發(fā)展［3］。近年來，已有數(shù)名學(xué)者進(jìn)行了CTRP1對(duì)血管內(nèi)皮細(xì)胞影響的研究。LIU等［4］用干擾流模擬血流紊亂并對(duì)小鼠進(jìn)行體內(nèi)外實(shí)驗(yàn)，結(jié)果顯示與穩(wěn)定層流相比，干擾流暴露下的內(nèi)皮細(xì)胞中CTRP1表達(dá)和分泌顯著增加，并且CTRP1的增加可通過激活血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體2（VEGFR2）信號(hào)級(jí)聯(lián)參與干擾流誘導(dǎo)的內(nèi)皮細(xì)胞高滲。這表明CTRP1是一種機(jī)制敏感的促炎因子，介導(dǎo)了血流紊亂引起的血管屏障功能障礙。目前，CTRP1激活VEGFR2的具體機(jī)制以及是否有其他促炎因子參與還不是十分明確，需要進(jìn)一步研究。孟華等［5］采用不同濃度的CTRP1重組蛋白刺激體外培養(yǎng)的人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞（HUVEC），結(jié)果發(fā)現(xiàn)CTRP1通過激活p38絲裂原活化蛋白激酶（MAPK）信號(hào)通路誘導(dǎo)HUVEC分泌黏附因子ICAM-1及VCAM-1，可以增加白細(xì)胞在血管內(nèi)皮的黏附與聚集。WANG等［6］通過觀察CTRP1轉(zhuǎn)基因（CTRP1-TG）、誘導(dǎo)性敲除（CTRP1-KO）小鼠和野生型（WT）對(duì)照小鼠的睪提肌小動(dòng)脈血管擴(kuò)張反應(yīng)，同時(shí)對(duì)內(nèi)皮細(xì)胞進(jìn)行體外培養(yǎng)及測(cè)定活性氧（ROS）的原位生成，發(fā)現(xiàn)CTRP1可以增加精氨酸酶活性，導(dǎo)致內(nèi)皮型一氧化氮合酶（eNOS）同源二聚體解偶聯(lián)，從而限制一氧化氮（NO）生物合成并增加ROS產(chǎn)生，進(jìn)而導(dǎo)致血管舒張功能紊亂。

此外，巨噬細(xì)胞吸收沉積的脂蛋白并引起局部炎癥也是AS形成的重要因素，CTRP1在巨噬細(xì)胞脂質(zhì)代謝失調(diào)和炎癥反應(yīng)中起重要作用。WANG等［7］對(duì)人外周血單個(gè)核細(xì)胞、原代巨噬細(xì)胞和脂質(zhì)泡沫細(xì)胞的實(shí)驗(yàn)顯示，CTRP1可通過過氧化物酶體增殖物激活受體（PPAR）依賴方式增強(qiáng)氧化低密度脂蛋白（ox-LDL）誘導(dǎo)培養(yǎng)的巨噬細(xì)胞中炎癥細(xì)胞因子如MCP-1、TNF-α、IL-1β和IL-6的產(chǎn)生，從而促進(jìn) AS形成。

然而，有研究表明CTRP1在心肌缺血損傷形成后可起到保護(hù)作用。YUASA等［8］通過小鼠體外實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，CTRP1通過激活心肌細(xì)胞中的鞘氨醇-1-磷酸（S1P）/cAMP信號(hào)通路減少心肌細(xì)胞凋亡和炎癥反應(yīng)，從而對(duì)心肌缺血損傷進(jìn)行保護(hù)。KANEMURA等［9］針對(duì)小鼠股動(dòng)脈的研究發(fā)現(xiàn)，CTRP1通過刺激血管平滑肌細(xì)胞中的S1P/cAMP信號(hào)通路抑制血管平滑肌細(xì)胞生長(zhǎng)，從而預(yù)防病理性血管重塑。

1.2 CTRP1在冠心病中的臨床應(yīng)用 國內(nèi)外許多研究表明，循環(huán)CTRP1水平與冠心病的發(fā)生發(fā)展及冠狀動(dòng)脈病變嚴(yán)重程度密切相關(guān)，可作為冠心病早期診治及預(yù)后判斷的定期篩選及監(jiān)測(cè)指標(biāo)。SHEN等［10］通過冠狀動(dòng)脈造影將患者分為冠心病組與非冠心病組，用Gensini評(píng)分評(píng)定冠心病嚴(yán)重程度并分別檢測(cè)其血清CTRP1水平；結(jié)果顯示，冠心病組血清CTRP1水平明顯高于非冠心病組，且隨著病情加重CTRP1水平升高；多因素Logistic回歸分析顯示，CTRP1與冠心病顯著相關(guān)。ZHANG等［11］臨床研究顯示，冠心病組血清CTRP1顯著升高，且單血管病變組和三血管病變組CTRP1水平存在顯著差異；ROC分析顯示，CTRP1可作為冠心病單血管病變或三血管病變?cè)\斷的標(biāo)志物，其可作為三血管病變的獨(dú)立風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)因子。WANG等［12］通過對(duì)比急性心肌梗死組、穩(wěn)定型心絞痛組和非冠心病組血清CTRP1水平，發(fā)現(xiàn)急性心肌梗死組較其他兩組明顯升高，多因素Logistic回歸分析顯示CTRP1是心肌梗死發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，提示CTRP1可作為心肌梗死的一個(gè)診斷指標(biāo)。所以，CTRP1作為診斷冠心病及冠心病血管病變嚴(yán)重程度的一種新的、有價(jià)值的生物標(biāo)志物，可能成為冠心病血管病變較好的預(yù)測(cè)因子和防治冠心病的新靶點(diǎn)。

目前，關(guān)于CTRP1對(duì)冠心病預(yù)后預(yù)測(cè)價(jià)值的研究較少。國內(nèi)外部分學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)，血清高CTRP1水平與主要心血管不良事件（MACE）有相關(guān)性。MUENDLEIN等［13］通過對(duì)冠狀動(dòng)脈造影評(píng)估為穩(wěn)定的冠心病患者隨訪8年并記錄MACE，結(jié)果發(fā)現(xiàn)血清高CTRP1水平與MACE的發(fā)生率顯著相關(guān)。但目前關(guān)于CTRP1與MACE間的因果關(guān)系，以及導(dǎo)致CTRP1增加MACE風(fēng)險(xiǎn)的生物學(xué)機(jī)制仍然不清楚，仍需進(jìn)一步研究。冉迅等［14］通過隨訪研究發(fā)現(xiàn)，CTRP1水平與急診經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療（PCI）后急性ST段抬高性心肌梗死（STEMI）患者預(yù)后有相關(guān)性。郎勇等［15］對(duì)急性STEMI患者急診PCI出院后隨訪12個(gè)月，分別監(jiān)測(cè)血清CTRP1水平變化，并用急性冠狀動(dòng)脈事件登記（GRACE評(píng)分）對(duì)患者進(jìn)行評(píng)定；結(jié)果顯示，死亡組CTRP1水平高于存活組，GRACE評(píng)分和高CTRP1（＞187.9 ng/mL）是預(yù)測(cè)死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素；生存分析顯示，高CTRP1水平患者在GRACE評(píng)分高危組的累積生存率低于低CTRP1水平患者，提示CTRP1與GRACE評(píng)分聯(lián)合應(yīng)用對(duì)急性STEMI患者預(yù)后評(píng)估具有臨床價(jià)值。此外，糖尿病患者極易伴發(fā)冠心病，而糖尿病合并冠心病患者的循環(huán)CTRP1水平明顯升高，因此檢測(cè)CTRP1水平可能有助于監(jiān)測(cè)糖尿病患者冠狀動(dòng)脈的早期受累情況［16］。由此可見，循環(huán)CTRP1水平與冠心病預(yù)后具有一定相關(guān)性，但其具體機(jī)制仍需進(jìn)一步研究。

2 CTRP1與原發(fā)性高血壓

2.1 CTRP1與原發(fā)性高血壓的發(fā)生發(fā)展 原發(fā)性高血壓可損傷重要臟器（如心、腦、腎）的結(jié)構(gòu)與功能，繼而導(dǎo)致這些臟器功能衰竭。目前原發(fā)性高血壓的發(fā)生機(jī)制包括交感神經(jīng)系統(tǒng)激活、腎臟機(jī)制、腎素—血管緊張素—醛固酮系統(tǒng)（RAAS）激活、血管重構(gòu)及胰島素抵抗等，且各種發(fā)生機(jī)制交互作用。而CTRP1作為一種新型血壓調(diào)節(jié)因子，可通過多種機(jī)制參與原發(fā)性高血壓的發(fā)生發(fā)展［17］。

首先，CTRP1可刺激醛固酮生成以升高血壓。CTRP1可在腎上腺皮質(zhì)的腎小球中表達(dá)并刺激醛固酮產(chǎn)生，且呈劑量依賴性。醛固酮通過上調(diào)其轉(zhuǎn)錄因子細(xì)胞色素P450 11β-羥化酶2（CYP11b2）而升高血壓，其中神經(jīng)因子誘導(dǎo)的克隆B（NGFI-B）和Nur相關(guān)因子1（Nurr1）在CYP11b2合成過程中起重要作用，且血管緊張素Ⅱ（AngⅡ）誘導(dǎo)的醛固酮生成至少部分是通過刺激CTRP1分泌的［18］。其次，CTRP1還可通過收縮血管以升高血壓。HAN等［17］通過對(duì)比CTRP1-TG和CTRP1-KO的小鼠發(fā)現(xiàn)，CTPR1-TG小鼠具有高血壓表型，而CTRP1-KO小鼠具有降壓表型，提示CTRP1對(duì)血壓有正向調(diào)節(jié)作用。進(jìn)一步研究其分子機(jī)制發(fā)現(xiàn)，CTRP1通過激活血管平滑肌細(xì)胞中的AKT/AS160信號(hào)通路來促進(jìn)AngⅡ受體1（AT1R）向質(zhì)膜的募集，導(dǎo)致Ras同源基因家族（Rho）/Rho激酶（ROCK）信號(hào)通路的激活，促進(jìn)肌球蛋白輕鏈（MLC）磷酸化及血管收縮并升高血壓。HAN等［19］的研究結(jié)果顯示，在脫水條件下，CTRP1升高是由糖皮質(zhì)激素介導(dǎo)的，故用合成糖皮質(zhì)激素治療可以增加骨骼肌細(xì)胞CTRP1的轉(zhuǎn)錄、翻譯和分泌。

由上可見，CTRP1可通過刺激醛固酮升高、收縮血管等多種途經(jīng)維持血壓并促進(jìn)高血壓的發(fā)生發(fā)展。刺激CTRP1可在脫水性低血壓時(shí)升高血壓，而抑制CTRP1可能減少早期高血壓的發(fā)生。

2.2 CTRP1在原發(fā)性高血壓中的臨床應(yīng)用 國內(nèi)外已有多項(xiàng)研究顯示，CTRP1與原發(fā)性高血壓存在相關(guān)性，原發(fā)性高血壓患者血清CTRP1水平顯著升高［18，20］。 原 發(fā) 性 高 血 壓 所 致 亞 臨 床 靶 器 官 損 害（STOD）是未來心血管事件的一個(gè)預(yù)后標(biāo)志，而多器官STOD比單個(gè)STOD具有更大的風(fēng)險(xiǎn)。研究顯示，CTRP1與STOD及其預(yù)后存在相關(guān)性。梁偉等［21］在臨床研究中發(fā)現(xiàn)，老年人微量白蛋白尿（MAU）組血清CTRP1水平明顯高于原發(fā)性高血壓組；多因素Logistic回歸分析顯示，CTRP1、TNF-α、脂聯(lián)素（APN）為原發(fā)性高血壓合并MAU的影響因素，提示CTRP1與老年原發(fā)性高血壓及其腎臟亞臨床損害的發(fā)生發(fā)展有關(guān)。SU等［22］研究顯示，合并原發(fā)性高血壓和STOD組的CTRP1水平高于未合并STOD組，合并左心室肥厚（LVH）和MAU兩個(gè)器官損傷組的血清CTRP1水平均高于單器官損傷組；APN、CTRP1和IL-6是影響原發(fā)性高血壓患者STOD的重要因素，其中CTRP1和IL-6與原發(fā)性高血壓和心臟、腎臟的STOD并發(fā)癥呈正相關(guān)。所以，CTRP1對(duì)預(yù)測(cè)原發(fā)性高血壓患者預(yù)后有一定價(jià)值，可作為預(yù)測(cè)高血壓預(yù)后的一個(gè)新生物標(biāo)志物。

3 CTRP1與心力衰竭

心力衰竭是多數(shù)心血管疾病的最終階段，也是心臟病患者死亡的主要原因之一。YANG等［23］檢測(cè)了充血性心力衰竭（CHF）患者和無CHF對(duì)照組的血漿和心外膜脂肪組織（EAT）標(biāo)本的CTRP1水平，發(fā)現(xiàn)CHF患者血漿和EAT中CTRP1水平均高于對(duì)照組，且入院時(shí)較高的CTRP1值與出院后預(yù)后較差相關(guān)；進(jìn)一步對(duì)CTRP1參與CHF的發(fā)病機(jī)制進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)CTRP1通過調(diào)節(jié)IL-6水平以及調(diào)節(jié)醛固酮合成酶CYP11b2蛋白水平來協(xié)助醛固酮釋放以參與CHF的生成。張榮驛［24］研究顯示，CTRP1水平與患者的心功能惡化程度和左心室容積密切相關(guān)，且隨病情好轉(zhuǎn)而逐漸下降；血漿腦鈉肽（BNP）是血漿CTRP1水平的獨(dú)立影響因素，其中CTRP1可促進(jìn)CYP11b2合成，而BNP可拮抗CTRP1對(duì)CYP11b2的合成促進(jìn)作用。WU等［25］通過重組人補(bǔ)體CTRP1腫瘤基因敲除小鼠觀察CTRP1基因在成人心臟肥大中的作用，發(fā)現(xiàn)在AngⅡ誘導(dǎo)的心臟肥大小鼠模型中，CTRP1缺乏可加速心臟肥大、纖維化、炎癥反應(yīng)和氧化應(yīng)激，并使小鼠心肌功能障礙惡化，提示CTRP1是AngⅡ刺激的新生大鼠心臟肥大的負(fù)調(diào)控因子；進(jìn)一步探究其發(fā)生機(jī)制，發(fā)現(xiàn)CTRP1通過激活A(yù)MPK通路來抑制心肌肥厚和纖維化，提示CTRP1可能是治療心臟肥大和心力衰竭的靶點(diǎn)。

4 CTRP1與心血管疾病相關(guān)危險(xiǎn)因素

肥胖、血脂異常、糖尿病、胰島素抵抗等是心血管疾病常見的危險(xiǎn)因素，研究表明CTRP1與上述危險(xiǎn)因素密切相關(guān)，且高水平CTRP1可促進(jìn)糖、脂代謝。血清CTRP1在2型糖尿病和肥胖患者中顯著升高，且高CTRP1水平與2型糖尿病獨(dú)立相關(guān)，可能與糖、脂代謝不良所引起的代償反應(yīng)有關(guān)。這提示CTRP1可能作為預(yù)測(cè)和早期診斷2型糖尿病的潛在新生物標(biāo)志物，靶向CTRP1的藥物可能作為治療2型糖尿病的新策略［26］。

2型糖尿病常有胰島素抵抗及高胰島素血癥，循環(huán)CTRP1水平與胰島素抵抗呈負(fù)相關(guān)。XIN等［27］的臨床研究顯示，CTRP1可通過降低胰島素受體底物1絲氨酸1101（IRS-1 Ser1101）的磷酸化作用來改善胰島素抵抗，從而降低血糖。RODRIGUEZ等［28］發(fā)現(xiàn)，CTRP1-KO小鼠出現(xiàn)胰島素抵抗和肝脂肪變性，CTRP1可特異性激活蛋白激酶B（Akt）與p44/42 MAPK信號(hào)通路，從而增加葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)體4向細(xì)胞膜轉(zhuǎn)運(yùn)，增強(qiáng)肌肉組織對(duì)葡萄糖的吸收，繼而發(fā)揮降糖作用。HAN等［26］在小鼠實(shí)驗(yàn)中進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，CTRP1通過磷酸化抑制乙酰輔酶A羧化酶并刺激C2C12肌管脂肪酸氧化，從而促進(jìn)糖、脂代謝。

5 CTRP1與川崎病（KD）相關(guān)冠狀動(dòng)脈疾病

KD是一種自限性免疫性血管炎癥疾病，其最主要的并發(fā)癥是冠狀動(dòng)脈病變（CALs），而CALs中最嚴(yán)重的是冠狀動(dòng)脈瘤（CAAs），它是心肌梗死和心肌破裂的高危因素。CTRP1可參與KD急性期血管炎和凝血過程，介導(dǎo)KD急性期冠狀動(dòng)脈病變，其通過與脂肪連接蛋白受體1結(jié)合，可激活A(yù)MPK/Akt/eNOS信號(hào)通路，誘導(dǎo)人冠狀動(dòng)脈內(nèi)皮細(xì)胞異常分泌NO，從而介導(dǎo)冠狀動(dòng)脈病變；同時(shí)，CTRP1可改善冠狀動(dòng)脈炎癥損傷后的膠原暴露，導(dǎo)致纖維蛋白原、凝血酶及D-二聚體的血清水平改變，從而參與凝血過程［29］。WENG等［30］通過對(duì)比健康對(duì)照組、KD-CAAs組和KD-NCAAs（無CAAs）組CpG位點(diǎn)的甲基化水平，發(fā)現(xiàn)KD-NCAAs組幾乎每個(gè)CpG位點(diǎn)的CTRP1甲基化水平都升高，其中第69、154位點(diǎn)與CAAs的發(fā)生密切相關(guān)。這提示CTRP1啟動(dòng)子甲基化水平的差異參與了KD的發(fā)生過程，可能是CAAs發(fā)生的潛在預(yù)測(cè)標(biāo)志物。由此可見，CTRP1可能為今后該病早期診斷提供價(jià)值，但CTRP1與該病預(yù)后的關(guān)系尚不清楚。

綜上所述，CTRP1在冠心病、原發(fā)性高血壓、心力衰竭等多種心血管疾病及其相關(guān)危險(xiǎn)因素的發(fā)生發(fā)展過程中發(fā)揮了重要作用，但目前CTRP1參與上述疾病的具體分子機(jī)制與因果關(guān)系尚不是十分明確。如何將循環(huán)CTRP1水平應(yīng)用于臨床，以協(xié)助上述疾病的診斷、治療、預(yù)防及預(yù)后判斷，仍需更加深入及廣泛的臨床研究。