田永亮，邵美華，王寶珠，馬翔

新疆醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院，烏魯木齊830000

心血管疾?。–VD）具有高發(fā)病率、高致殘率及高病死率的特點(diǎn)，嚴(yán)重威脅人們的健康。CVD可引起心臟泵血量減少及腎素—血管緊張素—醛固酮系統(tǒng)（RAAS）激活，導(dǎo)致腦灌注不足；同時(shí)，氧化應(yīng)激、心臟重塑和血管損傷等過程能夠釋放多種炎癥因子，這些因子可通過血腦屏障（BBB）引起神經(jīng)元損傷，加重血栓負(fù)荷，嚴(yán)重者導(dǎo)致腦萎縮。上述過程同樣可引發(fā)認(rèn)知功能障礙（CD），CD患者在學(xué)習(xí)、記憶、語(yǔ)言、思維等多方面出現(xiàn)異常，嚴(yán)重影響正常生活［1-3］。明確CVD引發(fā)CD的生理病理機(jī)制，對(duì)早期識(shí)別和干預(yù)CD疾病，提高患者生存質(zhì)量具有重要意義。

1 心力衰竭（HF）與CD

HF是CVD患者最常見的住院原因，其年病死率接近20%。研究發(fā)現(xiàn)，30%～80%的慢性心力衰竭（CHF）患者合并有不同程度CD，且CD使HF患者再住院率增加約1倍，部分CHF患者依從性較差，可能與未發(fā)現(xiàn)的CD有關(guān)［4-5］。

HF患者因血流受損和流速降低引起的腦血流量動(dòng)力學(xué)改變，可能是引發(fā)CD的主要原因之一。腦血管具有維持灌注的自動(dòng)調(diào)節(jié)機(jī)制，CHF患者由于RAAS激活導(dǎo)致交感神經(jīng)系統(tǒng)激活，使腦灌注不足，且超過了腦血管的調(diào)節(jié)能力［5-6］。同時(shí)，交感神經(jīng)激活過程中釋放的大量活性氧（ROS）加劇了氧化應(yīng)激，且不斷釋放炎癥細(xì)胞因子導(dǎo)致持久的炎癥狀態(tài)及血流動(dòng)力學(xué)改變，進(jìn)而促進(jìn)CD的發(fā)生發(fā)展［4］。由于HF過程中血流動(dòng)力學(xué)的失衡，糖和氧代謝紊亂，可導(dǎo)致腦代謝紊亂以及海馬區(qū)組織損傷，而海馬區(qū)對(duì)缺氧事件高度敏感，損傷后可導(dǎo)致嚴(yán)重的記憶功能減退［7］。有研究顯示，早期HF可誘發(fā)血小板活性增加，引起高凝狀態(tài)，增加腦卒中風(fēng)險(xiǎn)；血小板活性增加可能通過與血小板結(jié)合糖蛋白Ⅱb-Ⅲa和P-選擇素結(jié)合，增加與血管病變部位內(nèi)皮細(xì)胞的黏附，引起血流改變，并引發(fā)大腦血管周圍炎癥，從而加速CD的進(jìn)展［5］。此外，也有研究報(bào)道，HF患者中較高的N端前B型利鈉肽（NT-proBNP）水平與其認(rèn)知功能減退相關(guān)［8］。

系統(tǒng)性炎癥反應(yīng)可能是HF引發(fā)CD的另一機(jī)制，在炎癥反應(yīng)早期，由于血流動(dòng)力學(xué)的失衡，可引起外周組織缺氧，導(dǎo)致機(jī)體腫瘤壞死因子α（TNF-α）、白細(xì)胞介素1（IL-1）、IL-6等炎癥因子表達(dá)增高［3］。TNF-α異常表達(dá)可影響突觸可塑性及抑制神經(jīng)元突起的生長(zhǎng)，進(jìn)而影響認(rèn)知功能。IL-6可以上調(diào)β分泌酶的表達(dá)，導(dǎo)致β淀粉樣蛋白（Aβ）異常增加。Aβ是跨膜蛋白APP的前體，主要在腦組織中表達(dá)，已證實(shí)其具有神經(jīng)毒性，在CD發(fā)生中具有十分重要的作用［9］。而IL-1可通過BBB引起海馬結(jié)構(gòu)改變，進(jìn)而導(dǎo)致突觸可塑性和記憶功能的損害［7］。多項(xiàng)研究顯示，HF終末期行心臟移植和左心室輔助裝置（LVAD）植入后認(rèn)知功能可得到改善，且抗凝、使用血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑等措施在CD預(yù)后中也發(fā)揮積極作用［4，10］。以上研究表明，HF 作為各種CVD的終末階段，可通過多種機(jī)制導(dǎo)致CD，炎癥反應(yīng)貫穿疾病全程。因此，積極治療原發(fā)疾病，預(yù)防其進(jìn)展為HF，是降低CD發(fā)生率或延緩其發(fā)生的重要措施。

2 心房顫動(dòng)（AF）與CD

AF是一種嚴(yán)重的心房電活動(dòng)紊亂，是引發(fā)CD的常見CVD。由于AF過程中心臟不規(guī)律收縮，導(dǎo)致大量血液在左心房滯留，形成左心耳血栓，血栓進(jìn)入血液循環(huán)而引起重要部位缺血壞死，進(jìn)而引發(fā)腦卒中或無癥狀性腦缺血（SCI）［11-12］。有研究發(fā)現(xiàn)，AF可使腦卒中的風(fēng)險(xiǎn)增加約5倍，且10%的患者在首次腦卒中后出現(xiàn)新發(fā)CD，超過1/3的患者在復(fù)發(fā)腦卒中后進(jìn)展為CD［11］。除此之外，90%的AF患者在腦部延遲增強(qiáng)磁共振成像（DE-MRI）中顯示存在無癥狀性腦缺血，其缺血程度和認(rèn)知功能損傷程度之間呈正相關(guān)［16］。目前，AF與CD的發(fā)生機(jī)制尚未完全明確，已報(bào)道的可能機(jī)制包括腦低灌注、血栓形成、腦萎縮、血管炎癥等；此外，遺傳因素和其他心血管危險(xiǎn)因素如高血壓、糖尿病等也是導(dǎo)致認(rèn)知障礙的潛在因素［11，13］。

AF引發(fā)CD還表現(xiàn)在非血栓性腦低灌注方面。一項(xiàng)關(guān)于AF患者大腦微循環(huán)壓力和流速的研究顯示，心臟不規(guī)則收縮可導(dǎo)致大腦局部灌注不足或壓力增高，這種不規(guī)則的改變引起腦血流動(dòng)力學(xué)改變，可進(jìn)一步發(fā)展為嚴(yán)重腦血流動(dòng)力學(xué)事件。因此，各種機(jī)制引發(fā)的腦缺血損傷是AF患者并發(fā)CD的重要原因［13］。有研究表明，AF發(fā)生發(fā)展過程中時(shí)刻伴隨著血管炎癥，血清炎癥因子如血清淀粉樣蛋白A（SAA）、C反應(yīng)蛋白、IL-6、TNF-α等水平在AF患者中升高，且AF本身還可以增強(qiáng)炎癥反應(yīng)［11］。血管炎癥也被認(rèn)為是導(dǎo)致認(rèn)知能力下降的關(guān)鍵因素，原因是炎癥因子可通過BBB導(dǎo)致神經(jīng)元損傷［14］。SAA是肝臟合成的一種急性期反應(yīng)蛋白，可誘導(dǎo)β分泌酶的表達(dá)，使Aβ沉積產(chǎn)生神經(jīng)毒性；同時(shí)，SAA也可直接參與抗體沉積而引起大腦炎癥［2］。微管相關(guān)蛋白Tau已被證明是阿爾茨海默病的診斷標(biāo)志物。有研究顯示，AF過程中SAA的沉積可引發(fā)Tau蛋白過度磷酸化而引起神經(jīng)損傷，導(dǎo)致海馬體積縮?。?5］。另一項(xiàng)研究也發(fā)現(xiàn)，AF相關(guān)的認(rèn)知損害在DE-MRI中顯示為廣泛性腦萎縮［16］。GALENKO 等［17］發(fā)現(xiàn)，無腦損傷、中風(fēng)、認(rèn)知功能減退病史的AF患者體循環(huán)中Tau蛋白和膠質(zhì)纖維酸性蛋白（GFAP）水平升高，而GFAP作為一種腦特異性蛋白，在腦損傷時(shí)表達(dá)同樣升高。因此，炎癥因子介導(dǎo)的腦損傷可能是AF導(dǎo)致CD的重要原因。

近年來，關(guān)于在治療AF的同時(shí)預(yù)防并發(fā)CD的研究頗為廣泛。有研究顯示，與華法林相比，新型口服抗凝藥（利伐沙班、達(dá)比加特）可顯著降低CD的發(fā)生概率［4，18］。此外，JIN 等［19］發(fā)現(xiàn)，射頻消融術(shù)能明顯降低AF患者發(fā)生腦卒中及CD的風(fēng)險(xiǎn)，這一研究結(jié)果可能與AF術(shù)后改善了腦灌注有關(guān)。因此，及時(shí)進(jìn)行認(rèn)知評(píng)估、結(jié)合影像學(xué)檢查并積極治療AF，對(duì)改善患者預(yù)后、遏制CD的發(fā)生發(fā)展尤為關(guān)鍵。

3 冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟?。–HD）與CD

CHD是因脂質(zhì)代謝異常、管壁逐步形成粥樣斑塊引起管腔堵塞，進(jìn)而影響心肌供血、供氧的一種疾病。研究顯示，CHD導(dǎo)致CD的患病風(fēng)險(xiǎn)增加約45%；然而CHD與CD相關(guān)的危險(xiǎn)因素尚不完全清楚，其可能與心臟并發(fā)癥如AF、HF、高血壓等相關(guān)［20］。此外，CHD伴隨的血管功能不全有可能導(dǎo)致腦血管病理生理改變，如腦血流量減少導(dǎo)致的低灌注、白質(zhì)損傷和缺血性卒中等，這些都是引發(fā)CD的潛在因素［20-21］。

脂質(zhì)是組成細(xì)胞膜和髓鞘結(jié)構(gòu)的重要成分，也是維持軸膜和髓鞘的電特性、流動(dòng)性和通透性所必需的物質(zhì)，而軸膜和髓鞘是腦白質(zhì)結(jié)構(gòu)的重要組成部分。有研究顯示，脂質(zhì)代謝異常是神經(jīng)退行性疾病的重要危險(xiǎn)因素，也是引發(fā)CHD的重要危險(xiǎn)因素［22］。IRIONDO等［22］用擴(kuò)散張量成像（DTI）研究健康成人血脂個(gè)體間變異性與白質(zhì)微結(jié)構(gòu)之間的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)較高水平的低密度脂蛋白（LDL）、甘油三酯（TG）以及較低水平的高密度脂蛋白（HDL）與軸向彌散率（AxD）降低有關(guān)，提示血脂異常可能通過改變大腦白質(zhì)的結(jié)構(gòu)來影響認(rèn)知功能。另有研究顯示，使用他汀類降脂藥物可以降低CHD患者發(fā)生CD的風(fēng)險(xiǎn)，這與他汀類藥物通過降低膽固醇進(jìn)而影響其對(duì)白質(zhì)微觀結(jié)構(gòu)的改變有關(guān)［23］。以上研究表明，伴有高脂血癥的CHD患者可定期使用DTI來評(píng)估大腦認(rèn)知功能，且采取健康合理的營(yíng)養(yǎng)攝入及早期使用降脂藥物。

4 高血壓與CD

高血壓的基本病理變化表現(xiàn)為小動(dòng)脈痙攣進(jìn)而引發(fā)玻璃樣變，導(dǎo)致管壁僵硬、管腔狹窄，是引發(fā)腦卒中、高血壓性心臟病、HF等心腦血管疾病發(fā)生發(fā)展的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。持續(xù)的血壓升高可引起皮質(zhì)下和基底神經(jīng)節(jié)白質(zhì)供應(yīng)的微動(dòng)脈和小動(dòng)脈發(fā)生改變，導(dǎo)致腦小血管疾病，促使缺血性卒中、腦出血等疾病發(fā)生。研究發(fā)現(xiàn)，年齡≥60歲的老年人中約有60%發(fā)展為高血壓患者，而年齡≥70歲的老年人中約有65%的男性和75%的女性患有高血壓；且高血壓患者的動(dòng)脈僵硬程度越高，其認(rèn)知能力越差［24］。其機(jī)制可能為長(zhǎng)期持續(xù)的血壓增高致使腦血管重塑，大腦結(jié)構(gòu)和功能發(fā)生改變，導(dǎo)致大腦自我調(diào)節(jié)功能紊亂、腦灌注減少，大腦清除潛在有害蛋白質(zhì)（如Aβ）能力下降，進(jìn)而影響內(nèi)皮功能，引發(fā)酸中毒、氧化應(yīng)激，促進(jìn)神經(jīng)元Tau磷酸化等發(fā)生［23，25］。在高血壓的病理過程中，RAAS被顯著激活，血管緊張素Ⅱ可通過BBB破壞海馬區(qū)結(jié)構(gòu)；同時(shí)，醛固酮釋放增加，使血鈉濃度調(diào)節(jié)失衡，導(dǎo)致認(rèn)知功能損傷［6］。

研究報(bào)道，高同型半胱氨酸血癥可使Aβ增高和Tau蛋白磷酸化，其被認(rèn)為是CD的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。YANG等［26］研究發(fā)現(xiàn)，血漿同型半胱氨酸水平與血壓升高的程度呈正相關(guān)，高水平的同型半胱氨酸可能通過增加動(dòng)脈硬化和鈉重吸收、降低一氧化氮的生物利用度和血管舒張能力及誘導(dǎo)氧化應(yīng)激、小動(dòng)脈收縮、胰島素抵抗、基因組DNA異常甲基化狀態(tài)等來升高血壓。因此，高血壓患者并發(fā)認(rèn)知功能損傷，可能是通過高濃度的同型半胱氨酸進(jìn)一步誘發(fā)大腦損傷而導(dǎo)致。不過，高血壓是引發(fā)CD的可控性因素。多項(xiàng)調(diào)查研究顯示，口服降壓藥物（包括利尿劑、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑、β受體阻滯劑、血管緊張素受體阻滯劑和鈣離子通道阻滯劑）能夠降低阿爾茨海默病及CD的風(fēng)險(xiǎn)。其原因可能為降壓藥物通過BBB影響腎素—血管緊張素系統(tǒng)或腦內(nèi)鈣代謝，為對(duì)抗認(rèn)知能力下降提供了額外保護(hù)［4，10］。

以上研究表明，積極治療高血壓、抑制RAAS、維持內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)以及定期檢測(cè)同型半胱氨酸水平可能是預(yù)防高血壓患者并發(fā)CD的重要措施。

5 主動(dòng)脈夾層（AD）與CD

AD是一種罕見的威脅生命的疾病，其人群發(fā)病率約為十萬分之六，男性發(fā)病率高于女性，并且隨著年齡的增長(zhǎng)而增加。AD可累及多個(gè)系統(tǒng)，其中神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥發(fā)生率達(dá)40%［27-28］。無論是譫妄、昏迷等短暫性神經(jīng)功能障礙，還是持續(xù)性腦缺血、缺氧引發(fā)的永久性神經(jīng)功能障礙都可能導(dǎo)致CD。近年來，關(guān)于AD相關(guān)CD的研究甚少，然而AD患者合并認(rèn)知減退在臨床工作中非常常見。因此，明確AD與CD發(fā)生之間的機(jī)制，對(duì)臨床診療工作中減少CD并發(fā)癥至關(guān)重要。

AD可通過誘發(fā)血栓栓塞或改變血流動(dòng)力學(xué)來引起主動(dòng)脈血管灌注不足或閉塞受損，這可能是AD患者發(fā)生CD最為重要的原因。此外，外科手術(shù)過程中的出血、全麻、亞低溫療法及術(shù)后相應(yīng)主動(dòng)脈分支的低灌注也可能是發(fā)生CD的潛在因素［27］。近年來，關(guān)于炎癥因子在AD疾病中的作用的研究較多。HE等［29］研究發(fā)現(xiàn)，AD患者血液中SAA水平顯著升高，SAA水平有望成為AD診斷新的生物標(biāo)志物。JANG等［2］研究顯示，SAA可通過BBB介導(dǎo)Aβ過度沉積，進(jìn)而加速神經(jīng)元炎癥，導(dǎo)致認(rèn)知功能減退。另有研究發(fā)現(xiàn)，AD患者血液中TNF-α、IL-6水平均升高；上述炎癥因子可能通過刺激迷走神經(jīng)張力增加，進(jìn)而導(dǎo)致BBB受損引起腦損傷［8］。目前，AD導(dǎo)致CD的機(jī)制有待進(jìn)一步研究，SAA作為誘導(dǎo)CD發(fā)生的重要因子，與AD的發(fā)生相輔相成，有望通過進(jìn)一步研究提供循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。

綜上所述，HF、AF、CHD、高血壓、AD等心血管疾病可以通過改變腦血流動(dòng)力學(xué)、增強(qiáng)系統(tǒng)性炎癥反應(yīng)、降低腦灌注、脂質(zhì)代謝異常等機(jī)制導(dǎo)致CD發(fā)生發(fā)展。雖然有研究顯示，抗凝、他汀類藥物治療和RAAS拮抗劑的使用可以降低CD發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，但仍缺乏前瞻性、多中心、雙盲隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)進(jìn)一步證實(shí)。因此，未來仍需要繼續(xù)明確CVD引發(fā)CD的機(jī)制，以便對(duì)患者進(jìn)行早期識(shí)別和干預(yù)，預(yù)防CD的發(fā)生。