邰玉玲，楊煜華，張宏，馬晶茹*

（1.通遼市醫(yī)院心血管內(nèi)科，內(nèi)蒙古 通遼028000；2.沈陽醫(yī)學(xué)院2019級碩士研究生；3.沈陽醫(yī)學(xué)院附屬第二醫(yī)院心血管內(nèi)科）

淀粉樣變性是指由腫瘤、代謝異常、生物材料刺激、家族性遺傳性疾病、結(jié)締組織病等原因造成的以不溶性的淀粉樣蛋白異常沉積于細(xì)胞外間質(zhì)，導(dǎo)致沉積部位的組織或器官發(fā)生不可逆的功能障礙為特征的一組系統(tǒng)性疾病。淀粉樣蛋白的異常沉積是前體蛋白錯誤折疊、聚集后形成直徑7～10 nm的淀粉樣纖維沉積在組織或器官的結(jié)果［1］。超過30種蛋白質(zhì)可以形成淀粉樣纖維，其中免疫球蛋白輕鏈、免疫球蛋白重鏈、甲狀腺素轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白、血清淀粉樣蛋白A、載脂蛋白A1這五種蛋白質(zhì)常浸潤心臟引起心肌淀粉樣變性（cardiac amyloidosis，CA）［2］。淀粉樣蛋白可能在包括心臟在內(nèi)的多種組織器官沉積，也可能僅在心臟本身沉積。幾乎所有的CA病例都是由免疫球蛋白輕鏈、甲狀腺素轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白這兩種前體蛋白引起［2－5］。目前，國際上通用的命名法是使用字母“A”來表示淀粉樣蛋白，隨后的字母表示沉積的主要前體蛋白，如免疫球蛋白輕鏈型淀粉樣變性（immunoglobulin light chain amyloidosis，AL）和甲狀腺素轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白型淀粉樣變性 （transthyretin amyloidosis，ATTR）。

1 CA的臨床特點(diǎn)

1.1 AL AL是淀粉樣變性中最常見的形式，在所有患淀粉樣變性的患者中約占70%［6］。在西方國家，AL的發(fā)病率為1例／10萬人年，美國每年大約有1 275～3 200個新發(fā)病例［7］，男性的患病率和發(fā)病率高于女性［8］。超過一半的AL患者在診斷時已經(jīng)出現(xiàn)心臟受累［9］，若心功能處于代償期，可無臨床表現(xiàn)或僅有心悸、乏力、水腫等癥狀；若心功能處于失代償期，可有難治性左心衰竭和（或）右心衰竭，影響心臟傳導(dǎo)系統(tǒng)致多種心律失常，以傳導(dǎo)阻滯和心房纖顫最為常見，累及冠狀動脈時，可影響心肌供血，引起心絞痛癥狀。AL不僅可以累及心臟，還可以引起腎臟、肝臟、胃腸道、舌頭、皮膚、黏膜、骨骼、關(guān)節(jié)、神經(jīng)系統(tǒng)等多種組織器官的病變［8，10－12］。約2／3的AL患者出現(xiàn)腎臟受累，是淀粉樣蛋白累及腎臟的最常見形式［6］，如果漏診、誤診或治療無效，通常由蛋白尿逐漸發(fā)展成腎病綜合征，最終出現(xiàn)腎衰竭，并且在大多數(shù)的情況下，伴隨著心臟的受累。此外，AL患者還可以出現(xiàn)巨舌、吞咽困難、吸收障礙、消化道出血、皮膚瘀點(diǎn)、瘀斑、眶周紫癜、出血性黏膜大皰、黏膜相關(guān)性淋巴瘤、慢性甲溝炎、不同程度的大小關(guān)節(jié)和（或）骨骼疼痛、乏力、肢體活動受限、腕管綜合征、腰腿綜合征等多種組織器官受累的臨床表現(xiàn)［11－12］。

1.2 ATTR 甲狀腺素轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白作為血漿運(yùn)輸?shù)鞍祝且环N由肝臟合成的以運(yùn)輸甲狀腺激素和維生素A為主要功能的穩(wěn)定四聚體，在突變的情況下或通過不確切的機(jī)制，其熱力學(xué)穩(wěn)定性被改變，分解為不穩(wěn)定的寡聚物和單體，然后通過直接毒性作用和（或）積聚成淀粉樣蛋白導(dǎo)致器官功能障礙［4］。根據(jù)甲狀腺素轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的基因序列，ATTR可分為突變型和野生型。在西方國家，并未統(tǒng)計(jì)ATTR患者的發(fā)病率數(shù)據(jù)，但在三級中心診斷的約10%～20%的病例是繼發(fā)性家族性ATTR，在這些病例中，7%是遺傳性的，由突變的甲狀腺素轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白所致［7］。目前經(jīng)報(bào)道的突變已超過120個［11］，約6%是獲得性、與年齡相關(guān)的野生型ATTR，在男性中更為常見［7］。甲狀腺素轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白突變引起的淀粉樣變性通常導(dǎo)致以進(jìn)行性充血性心力衰竭為特征的心臟受累和（或）周圍神經(jīng)系統(tǒng)受累。在我國臺灣地區(qū)的漢族人群中，高達(dá)80%的ATTR患者有癥狀性或亞臨床性的心臟受累［13］。神經(jīng)系統(tǒng)受累多見于女性，可導(dǎo)致漸進(jìn)性感覺運(yùn)動神經(jīng)病變，常伴隨一定程度的自主神經(jīng)病變。一般來說，感覺神經(jīng)病變始于下肢，伴有足部感覺異常和感覺減退，隨后幾年內(nèi)出現(xiàn)運(yùn)動神經(jīng)病變［14］。野生型甲狀腺素轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白主要引起心肌受限，并可在軟組織沉積，出現(xiàn)腕管綜合征、椎管狹窄等癥狀。

2 診斷方法

2.1 心內(nèi)膜心肌活檢 通過頸內(nèi)靜脈或股靜脈途徑進(jìn)入右心室行心內(nèi)膜心肌活檢，有助于確診CA。我們常采用特殊染色法來確定淀粉樣蛋白是否存在，經(jīng)蘇木精－伊紅染色后，在光學(xué)顯微鏡下發(fā)現(xiàn)無定形、均勻的嗜伊紅物質(zhì)，經(jīng)剛果紅染色后，在偏光顯微鏡下發(fā)現(xiàn)蘋果綠雙折光物質(zhì)，可以確診CA［15］。此外，經(jīng)橈動脈途徑行左心室心內(nèi)膜心肌活檢是一種可能更為安全、有效的全新技術(shù)，患者術(shù)后無需臥床，但仍需要更大規(guī)模的臨床研究進(jìn)一步驗(yàn)證其安全性及有效性［16］。由于心內(nèi)膜心肌活檢對操作者的技術(shù)要求相對較高，存在發(fā)生心肌穿孔、心包填塞及心律失常等并發(fā)癥的風(fēng)險［17］，目前常選擇皮下脂肪、直腸黏膜、牙齦、皮膚等部位進(jìn)行病理學(xué)檢查。

2.2 免疫組織化學(xué)方法 結(jié)合其他器官受累情況、實(shí)驗(yàn)室檢查等結(jié)果，免疫組織化學(xué)方法可以作為CA的初步分型工具［18］，若需要進(jìn)一步明確分型，可采用激光顯微切割聯(lián)合質(zhì)譜蛋白質(zhì)組學(xué)或基因分析等方法，對選擇合適的治療方案、評估疾病的預(yù)后有重要意義。

2.3 心電圖 典型心電圖表現(xiàn)為標(biāo)準(zhǔn)肢體導(dǎo)聯(lián)低電壓、胸前導(dǎo)聯(lián)R波遞增不良，同時，可出現(xiàn)傳導(dǎo)阻滯、心房纖顫、室性期前收縮、室性心動過速等各種心律失常［4，15］。與心肌細(xì)胞增生、肥大致心室肥厚所表現(xiàn)的QRS波群電壓增高不同，淀粉樣蛋白浸潤心肌細(xì)胞外間質(zhì)引起的心室壁增厚，主要表現(xiàn)為標(biāo)準(zhǔn)肢體導(dǎo)聯(lián)低電壓，這為鑒別其他原因引起的心室肥厚提供了依據(jù)。若心電圖出現(xiàn)肢體導(dǎo)聯(lián)低電壓、胸前導(dǎo)聯(lián)假性Q波，并伴隨深Q波或S波、ST－T改變，則對CA的鑒別診斷有重要作用［19］。

2.4 超聲心動圖 評估淀粉樣變性患者是否發(fā)生心臟受累的首選無創(chuàng)性檢查方法是超聲心動圖。CA的特征性表現(xiàn)是顆粒樣強(qiáng)反射光點(diǎn)散在分布在肥厚的心肌中，也可見到室間隔和心室壁有明顯的對稱性肥厚、心瓣膜增厚、返流、乳頭肌增粗、左心室內(nèi)徑正常或偏小、左室射血分?jǐn)?shù)降低、左室舒張功能減退及心包積液等征象。若超聲心動圖提示心肌肥厚，同時存在標(biāo)準(zhǔn)肢體導(dǎo)聯(lián)低電壓的心電圖表現(xiàn)，則應(yīng)考慮發(fā)生CA的可能性［15］。Clemmensen等［20］發(fā)現(xiàn)，在癥狀限制性半仰臥運(yùn)動試驗(yàn)的條件下為CA患者行超聲心動圖檢查，患者組的左室射血分?jǐn)?shù)和左心室整體縱向應(yīng)變較對照組顯著下降，這是由于患者的心肌氧化代謝被擾亂，總心肌耗氧量較高，心肌外部效率顯著降低，故CA患者容易出現(xiàn)心力衰竭癥狀。此外，超聲心動圖與氨基末端B型腦鈉肽前體相結(jié)合，無需心內(nèi)膜心肌活檢，可診斷CA，氨基末端B型腦鈉肽前體結(jié)果陰性排除了有臨床意義的心臟受累，并可能避免對CA可能性較低的患者常規(guī)應(yīng)用超聲心動圖檢查［21］。

2.5 心臟磁共振成像（cardiovascular magnetic resonance，CMR） 由于磁共振成像對軟組織的分辨率較高，釓在CA患者的心肌間質(zhì)中的停留時間顯著延長，CMR這種無創(chuàng)檢查方法可以從形態(tài)評估、功能評估、釓對比劑延遲強(qiáng)化 （late gadolinium enhancement，LGE）三個方面對CA進(jìn)行診斷，主要表現(xiàn)為：左心室和（或）右心室壁、心房壁、房間隔增厚，以室間隔更為顯著，多數(shù)伴胸腔積液、心包積液；心室收縮功能、心室舒張功能明顯降低；最典型的強(qiáng)化形式是廣泛的心內(nèi)膜下強(qiáng)化，嚴(yán)重者可見室壁彌漫樣粉塵狀強(qiáng)化或透壁性強(qiáng)化［22］，部分患者的室間隔出現(xiàn)“斑馬征”［23］。因此，CMR是具有可重復(fù)性、作為調(diào)查研究CA的首選工具［24］。然而，對合并嚴(yán)重腎功能不全的CA患者使用含釓造影劑，有發(fā)生腎源性系統(tǒng)纖維化的風(fēng)險，這在一定程度上限制了LGE技術(shù)的應(yīng)用。

2.6 其他診斷方法 為了研究超聲心動圖二維斑點(diǎn)追蹤成像 （two－dimensional speckle tracking echocardiography，2D－STE）在CA中的診斷價值，冀晉等［25］為10例接受2D－STE、CMR釓延遲增強(qiáng)這兩種檢查方法的CA患者測定了心室收縮期長軸峰值應(yīng)變，得出2D－STE在CA患者出現(xiàn)右心室受累的情況下可能較CMR診斷更為敏感的結(jié)論。此外，與基于LGE的傳統(tǒng)CMR鑒別方法相比，江舒等［26］發(fā)現(xiàn)磁共振成像結(jié)合紋理分析技術(shù)具有無需使用含釓造影劑、縮短檢查時間的優(yōu)點(diǎn)，對肥厚型心肌病有重要的鑒別作用，有助于診斷CA。程召平等［27］采用MR初始縱向弛豫時間定量成像技術(shù)證實(shí)心肌T1弛豫時間與CA密切相關(guān)，T1定量特性在評估治療效果、預(yù)后等方面有一定的應(yīng)用價值，該項(xiàng)技術(shù)可作為有潛力診斷和量化CA的方法。由于2D－STE、磁共振成像結(jié)合紋理分析技術(shù)及MR初始縱向弛豫時間定量成像技術(shù)無需使用含釓造影劑，避免了腎源性系統(tǒng)纖維化、造影劑過敏等不良后果，適用于嚴(yán)重腎功能不全、對含釓造影劑不耐受、肝移植患者，臨床發(fā)展?jié)摿薮?，但這些技術(shù)的診斷價值仍需更多的臨床研究加以證實(shí)。

3 治療方案

3.1 治療現(xiàn)況 淀粉樣變性的自然病史、器官的受累情況以及治療方案因前體蛋白的不同而有顯著差異。CA的治療關(guān)鍵在于減少淀粉樣蛋白的合成與降解已沉積的淀粉樣蛋白。自1972年以來，自體干細(xì)胞移植、器官移植、馬法蘭聯(lián)合地塞米松或潑尼松、沙利度胺、來那度胺以及烷化劑聯(lián)合免疫調(diào)節(jié)劑等特殊療法應(yīng)用在AL的治療中。由于AL患者進(jìn)行干細(xì)胞移植的10年生存率為43%，臨床醫(yī)師更傾向于為患者選擇自體干細(xì)胞移植這種治療方案，根據(jù)患者的年齡、腎功能和心力衰竭程度，不超過25%的新發(fā)患者適合進(jìn)行自體干細(xì)胞移植，其余75%～80%的患者可以選擇化療［10］。由于為有心力衰竭的CA患者選擇治療方案時往往受限，我們可通過血液透析或輕鏈吸附快速清除血液循環(huán)中的毒性游離輕鏈，以快速緩解心力衰竭癥狀，爭取化療發(fā)揮療效的時間［28］。馬法蘭這種作用于DNA的烷化劑聯(lián)合地塞米松治療AL的效果很好，在能夠接受足量馬法蘭和地塞米松聯(lián)合治療的患者中，其中位生存期略小于8年，雖然化療可以有效地減少輕鏈負(fù)擔(dān)，破壞免疫球蛋白輕鏈的進(jìn)一步沉積，但對已沉積的淀粉樣蛋白無任何作用［10］。為了穩(wěn)定甲狀腺素轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白四聚體或抑制甲狀腺素轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的產(chǎn)生，針對潛在的淀粉樣變性過程，確保正確的診斷是選擇ATTR治療方案的首要條件。由于甲狀腺素轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白由肝臟合成，在無肝衰竭的患者中進(jìn)行肝移植的效果較佳，3／4的患者壽命超過5年［28］。雖然肝移植在全世界各地都面臨著供體匱乏的窘境，但至少給ATTR患者帶來了治愈的希望。

3.2 治療新進(jìn)展 新型治療方法聚焦在移除已經(jīng)沉積在組織器官的淀粉樣纖維?；诟蓴_淀粉樣變性過程、針對淀粉樣蛋白抗體的小分子物質(zhì)的新型治療方法在初步的無對照研究中取得了良好的效果，這種新型治療方法目前正在進(jìn)行對照試驗(yàn)，并可能成為化療的有力補(bǔ)充［29］。Gertz［10］正在進(jìn)行關(guān)于可以溶解淀粉樣蛋白的單克隆抗體的相關(guān)試驗(yàn)，這為清除已經(jīng)沉積的淀粉樣蛋白提供了方向和希望，有望逆轉(zhuǎn)淀粉樣蛋白在沉積后造成組織器官功能不可逆轉(zhuǎn)的臨床結(jié)局。對于單個器官受累、漿細(xì)胞增殖過程受到抑制的患者，可以考慮器官移植，符合器官移植條件的AL患者若成功地進(jìn)行器官移植，有助于器官功能恢復(fù)?；颊邔γ庖哒{(diào)節(jié)劑的耐受性很差，尤其是免疫球蛋白輕鏈型CA患者，所以臨床應(yīng)用較少。Pilling等［30］發(fā)現(xiàn)，去除五聚素2可能是潛在的治療淀粉樣變性的措施。目前，臨床上正在進(jìn)行大量試驗(yàn)以評估RNA療法在CA患者中的安全性和有效性，以小分子干擾RNA和反義寡核苷酸這些RNA分子為靶向，調(diào)控基因表達(dá)和蛋白質(zhì)合成的治療策略，已在可導(dǎo)致嚴(yán)重充血性心力衰竭的ATTR患者中應(yīng)用。在一項(xiàng)Ⅰ期研究中，小分子干擾RNA被包裹在脂質(zhì)納米顆粒后，可成功地誘導(dǎo)ATTR患者的甲狀腺素轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白水平下調(diào)，反義寡核苷酸在延緩疾病進(jìn)程上的耐受性良好，可使左室壁厚度和左室質(zhì)量降低，改善整體收縮期應(yīng)變、6 min步行試驗(yàn)和NYHA分級［31］。

4 預(yù)后

CA患者的整體預(yù)后較差。AL患者的預(yù)后主要取決于淀粉樣蛋白沉積的部位、器官受累的數(shù)量以及是否接受了相應(yīng)治療。AL患者的中位總生存期為32個月，存在心臟受累的中位生存期為15個月，存在兩種以上器官受累的中位生存期為13個月［32］，出現(xiàn)充血性心力衰竭的中位生存期為6個月，未經(jīng)治療的中位生存期為13個月［7］，未進(jìn)行干細(xì)胞移植的中位生存期為18個月，這些都是與生存期差有關(guān)聯(lián)的影響因素［32］，其中，最常見的死因是心臟受累［33－34］，心臟受累的嚴(yán)重程度是決定預(yù)后的最重要因素［35］。ATTR患者的中位生存期為57個月［36］。多發(fā)性骨髓瘤患者繼發(fā)CA的晚期常有運(yùn)動性暈厥的發(fā)作，往往提示預(yù)后差［37］。此外，CA患者的生存時間與入院時氨基末端B型腦鈉肽前體水平、暈厥病史密切相關(guān)，入院時氨基末端B型腦鈉肽前體水平是患者預(yù)后的預(yù)測指標(biāo)［38］。

5 小結(jié)

為了將制定的治療方案盡早地應(yīng)用到臨床中，延緩CA患者的器官功能進(jìn)一步惡化，為患者帶來最大的治療效益，往往需要臨床醫(yī)師對該病做出早期診斷。同時，臨床醫(yī)師應(yīng)盡可能地在淀粉樣變性累及到患者的心臟之前識別出淀粉樣變性或在CA患者發(fā)生充血性心力衰竭之前診斷出CA，從而延緩疾病進(jìn)展，改善患者的預(yù)后。據(jù)國外文獻(xiàn)報(bào)道，大約15%的多發(fā)性骨髓瘤患者發(fā)生淀粉樣變性［12］。單克隆免疫球蛋白病和冒煙型骨髓瘤患者有繼發(fā)淀粉樣變性的風(fēng)險，當(dāng)這些患者出現(xiàn)無法解釋的體重減輕、下肢水腫、早飽、勞力性呼吸困難等不典型特征，應(yīng)考慮發(fā)生AL的可能性［10］。如果存在多種組織器官受累的臨床表現(xiàn)、典型的心臟影像學(xué)特征，結(jié)合心內(nèi)膜心肌活檢或者其他部位的病理學(xué)檢查、免疫組織化學(xué)方法，可以明確診斷為CA?？偠灾R床醫(yī)師可以通過詳實(shí)地詢問病史、細(xì)致的體格檢查、完善的輔助檢查找到診斷CA的臨床線索，從而做出早期診斷，降低誤診率和漏診率，盡早地選擇合適的治療方案，提高生存率，改善患者的生活質(zhì)量，并有助于統(tǒng)計(jì)和完善我國居民發(fā)生CA的流行病學(xué)數(shù)據(jù)。