首都醫(yī)科大學附屬北京朝陽醫(yī)院 那開憲

自Withering于1785年首次報道應用洋地黃治療慢性心力衰竭（CHF）以來，洋地黃一直作為正性肌力藥物應用于臨床（目前臨床應用洋地黃類藥物主要是地高辛）。洋地黃的這種正性肌力作用不會產生耐藥性，是目前正性肌力藥物中唯一能保持左室射血分數(shù)（LVEF）持續(xù)增加的藥物。由于地高辛在CHF治療中治療劑量幾乎與中毒劑量相等，因此臨床上判斷洋地黃療效有時較難判斷，尤其是老年人。又由于該藥與其他藥物存在相互作用，治療窗窄，過量可能導致中毒。因此在臨床實踐過程中應用地高辛必須謹慎，合理應用。

病例

李某，女性，56歲，患高血壓10年，糖尿病3年，一直服用拜新同、二甲雙胍、拜糖平系統(tǒng)治療，血壓及血糖控制比較滿意。否認冠心病史，以往心電圖正常。2個月前外出旅游著涼、發(fā)熱、咳嗽、咳痰、心悸、氣短、胸痛、胸悶，到當?shù)蒯t(yī)院查血壓150/80mmHg，血糖10mmol/L，糖化血紅蛋白7.6%，白血球1.6萬，中性91%，肝腎功能及心肌酶譜均正常；胸片示左心室增大、雙側肺紋理重、右下肺炎；做心電圖示竇性心律、心跳快120次/分、左心肥厚勞損、伴下壁及胸前導聯(lián)ST-T缺血性改變；做超聲心動圖示左心房增大，左心室增大，主動脈增寬，二尖瓣中度返流、LVEF64%。診斷高血壓、糖尿病、冠心病、右下肺炎、心功能不全。收入院治療，仍維持拜新同、二甲雙胍、拜糖平治療，給予消炎、止咳化痰藥物、利尿劑及地高辛（0.25mg qd）治療。一周后患者病情平穩(wěn)，血壓、血糖恢復至正常范圍，轉北京社區(qū)醫(yī)院繼續(xù)住院治療，仍維持上述治療方案，10天后咳嗽、咳痰、氣短、胸痛明顯好轉，復查胸片肺炎已吸收、白血球及中性正常，血壓及血糖正常，出院繼續(xù)服用拜新同、二甲雙胍、拜糖平及地高辛(0.125mg qd)治療?；颊呓章犈笥阎v地高辛有毒，不能夠長期服用，于是到筆者門診看病并詢問此事。筆者細致地詢問患者有無心悸、氣短、胸悶，尤其是夜間有無以上癥狀，活動后有無心悸、氣短、胸憋、胸悶癥狀，患者均否認。查體心率72次/分，肺內呼吸音正常，心臟向左下擴大，心尖部可聞二級吹風樣收縮期雜音，下肢無見水腫征象。做超聲心動圖示左心房增大，左心室增大，主動脈增寬，二尖瓣輕度至中度反流、LVEF65%。于是筆者告訴該患者可以不用服用地高辛。從這個病例可以明顯看出是盲目應用地高辛的典型案例。其實患者在二個月前由于肺炎導致輕度舒張功能不全，治療主要針對感染及原發(fā)性疾病治療，輔以短期利尿劑及β受體阻滯劑治療以改善心悸、氣短、胸悶癥狀即可，沒有必要服用地高辛治療，更沒有必要服用地高辛足量治療。

近些年來對地高辛應用的認識

洋地黃應用于臨床已有200多年歷史，洋地黃是通過抑制心肌細胞膜上的Na+-K+-ATP酶，使心肌細胞內Na+濃度增加，促進Na+-Ca2+交換，抑制K+向心肌細胞內流動，使心肌細胞內的Ca2+增加，從而加強了Ca2+與心肌收縮蛋白的相互作用，增強心肌收縮力，發(fā)揮其正性肌力作用。研究又表明洋地黃還具有拮抗神經(jīng)內分泌作用。近年來人們發(fā)現(xiàn)洋地黃的一部份藥理作用與抑制心肌組織外的細胞Na+-K+-ATP酶有關，并有神經(jīng)體液的抑制作用。洋地黃可通過以下作用來抑制RAAS過度激活：①抑制腎臟的Na+-K+-ATP酶，減少腎小管對Na+的重吸收，增加Na+向遠曲小管的釋放，致腎素分泌減少；②通過抑制鈉泵活性，改善心臟及大血管壓力感受器的反射作用，使心臟及大血管壓力感受器敏感性降低，增加心房利鈉肽(ANP)激素的分泌，使心房利鈉肽受體敏感性增加，從而恢復心臟壓力感受器對中樞交感神經(jīng)的抑制作用，不僅抑制腎素的分泌，而且還抑制精氨酸加壓素的分泌。此外研究表明洋地黃還具有利尿作用，由于洋地黃具有正性肌力作用，使心排血量增加，從而增加腎臟血流灌注，并抑制腎臟的Na+-K+-ATP酶活性，抑制腎近曲小管對Na+的回吸收，使Na+向遠端腎小管分泌；還可調節(jié)心鈉素、腦鈉素的分泌，從而達到利尿作用。

綜上所述，洋地黃既能增加心肌收縮力而又不增加心肌耗氧量，又有抑制神經(jīng)內分泌活性，具有集強心、利尿、擴張血管作用于一身，并具有減慢心室率，降低心肌耗氧量，改善心肌缺血，有益于心力衰竭的治療。地高辛能夠減慢靜息時的房室結傳導，可以用于房顫心室率的控制；同時它也是一個正性肌力藥物，可用于充血性心衰的治療。地高辛在心力衰竭治療中治療劑量幾乎與中毒劑量相等，因此臨床上判斷洋地黃療效有時較難判斷，尤其是老年人。應用不當也會導致心律失常，包括快速性和緩慢性心律失常。而且該藥與其他藥物存在相互作用，治療窗窄，過量可能導致中毒。一項薈萃分析納入了23500余例房顫患者和91000余例充血性心衰患者，結果顯示，在2.5年隨訪中，地高辛使用使房顫患者死亡率增加了29%，使心衰患者死亡率增加了14%。另一項薈萃分析中共納入了1993年以來發(fā)表的19項相關研究（房顫9項、充血性心衰7項，房顫和充血性心衰3項），包括326426名患者。隨訪時間為0.83～4.7年。結果顯示，地高辛與全因死亡率增加相關。近期一項研究顯示，房顫患者服用地高辛的全因死亡風險較未服用者高27%，心源性死亡風險高21%，而房顫合并腎衰的患者服用地高辛的風險更是比相似病情下未服用者的死亡風險增長60%～70%。基于以往類似的研究結果，建議下調地高辛在某些房顫患者中的治療地位。目前認為地高辛可以減慢心率，這在房顫治療中是必要的，而且地高辛對心力衰竭有好處。如果患者同時有房顫和心力衰竭，使用地高辛仍然是合理的，因為地高辛可以與很多不同藥物發(fā)生相互作用，臨床上地高辛通常應用在病情更為嚴重以及伴多種疾病的患者中應用，因此應用時應該使用小劑量，并密切監(jiān)測其血液水平。

地高辛是最早用于心衰治療的藥物，隨后出現(xiàn)了利尿劑、血管擴張劑與非洋地黃類正性肌力藥物，但這類藥物只能改善患者心衰癥狀，而無法真正延長患者生命。直到上世紀90年代，ACEI/ARB、β受體阻滯劑與醛固酮受體拮抗劑的應用才降低了患者病死率，故神經(jīng)內分泌抑制劑治療是心衰藥物治療中的重要里程碑。因此，2012年ESC心衰指南將地高辛類藥的推薦降至Ⅱb類，理由是不能降低病死率，中國和美國心衰指南都維持對地高辛原有的推薦等級（Ⅱa，B）。臨床研究證實地高辛可改善慢性心衰患者的心功能，停用可能使心衰癥狀加重或惡化。推薦用于：①慢性收縮性心衰已應用利尿劑、ACEI（或ARB）、β受體阻滯劑和醛固酮受體拮抗劑，而仍持續(xù)有癥狀、心功能Ⅱ～Ⅲ級患者。②伴有快速心室率的心房顫動患者尤為適合。③對血壓偏低者可考慮早期應用作為基礎治療。④已應用地高辛者不宜輕易停用。⑤心功能NYHAⅠ級、HFPEF心衰患者均不宜應用。

在臨床應用地高辛過程中要應注意地高辛與一些藥物相互作用：①地高辛與下述藥物合用時可增加地高辛血漿濃度，增加洋地黃中毒的發(fā)生率，應用時應適當減少地高辛劑量。這些藥物為：奎尼丁、異搏定、胺碘酮、心律平、硫氮卓酮、心痛定、紅霉素、氯霉素、阿司匹林、消炎痛、布洛芬及保鉀利尿劑等。②地高辛與下列藥物合用時可減少地高辛的有效濃度，必須合用時，應適當增加地高辛劑量。這些藥物為消膽胺、胃復安、抗酸劑、硝普鈉、苯妥英鈉、酚妥拉明、苯巴比妥等。③地高辛與ACEI或血管緊張素受體拮抗劑(ARB)及利尿劑合用，可明顯增加CHF治療效果，大大提高患者心衰治療的依從性，增加患者運動耐量，大大減少住院次數(shù)。④地高辛與β受體阻滯劑合用：能較快控制心室率，可減少洋地黃用量，增加患者應用洋地黃的安全性，減少CHF患者惡性心律失常發(fā)生，有助于CHF患者耐受β受體阻滯劑治療。

在臨床應用地高辛過程中要學會判斷對地高辛臨床療效的評估：①用地高辛后，精神好轉，食欲恢復，尿量增加，肺淤血明顯減輕，呼吸頻率相應降低，心悸、氣短癥狀明顯好轉，腫大的肝臟回縮，水腫減輕或消失，體重減輕。②CHF伴心房纖顫者在安靜狀態(tài)下心室率70～80次/min，活動后90～110次/min，脈短絀明顯減少，行走活動無心悸、氣短征象。