翟鑫超，黃 俠，蔡德慧，李 恬，許望東，蘇林沖*

1.湖北民族大學(xué)(湖北 恩施 445000) 2.湖北民族大學(xué)附屬民大醫(yī)院(湖北 恩施 445000) 3.風(fēng)濕性疾病發(fā)生與干預(yù)湖北省重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室(湖北 恩施 445000) 4.西南醫(yī)科大學(xué)公共衛(wèi)生學(xué)院(四川 瀘州 646000)

白介素21(IL-21)是典型的I類細(xì)胞因子，具有廣泛的多效性作用，與IL-2、IL-4有極大的同源性，IL-21位于第4號染色體上(q26-q27)，成熟的IL-21由162個(gè)氨基酸殘基組成的多肽前體編碼，含131個(gè)氨基酸殘基，分子量為15kDa。IL-21含有四螺旋族細(xì)胞因子結(jié)構(gòu)域，主要由濾泡輔助T細(xì)胞(Tfh)，輔助性T細(xì)胞17(Th17)和天然殺傷性T細(xì)胞產(chǎn)生[1-2]。同時(shí)產(chǎn)生的IL-21可通過多種途徑調(diào)節(jié)T細(xì)胞的功能。IL-21受體(IL-21R)由人類幼稚B細(xì)胞、記憶B細(xì)胞和生發(fā)中心B(GCB)細(xì)胞以及漿細(xì)胞分泌[3-4]，分泌的IL-21R又可反向調(diào)節(jié)B細(xì)胞功能。自身免疫性疾病是指機(jī)體對自身免疫抗原發(fā)生免疫反應(yīng)而導(dǎo)致的一系列疾病，可累計(jì)全身各個(gè)器官與組織。自身免疫性疾病發(fā)病率呈明顯上升趨勢，起病隱匿，治療手段匱乏，本研究以IL-21與自身免疫性疾病的相關(guān)性為切入點(diǎn)，通過尋找充實(shí)的證據(jù)來探索IL-21與自身免疫性疾病的相關(guān)性并尋找新型的治療靶點(diǎn)，為尋找疾病的發(fā)病機(jī)制及靶向治療打下基礎(chǔ)，現(xiàn)就IL-21在各類自身免疫性疾病的相關(guān)性做一綜述。

1 IL-21與IL-21R及其信號傳導(dǎo)通路

人類IL-21R基因定位于16p11，包含9個(gè)外顯子，編碼538個(gè)氨基酸，距離IL-4Rα基因39 kb左右。IL-21與IL-21R的結(jié)合通過JAK/STAT途徑進(jìn)行信號傳導(dǎo)[5]。此途徑觸發(fā)JAK1與JAK3的催化活化導(dǎo)致IL-21R上的酪氨酸殘基磷酸化，從而為STAT蛋白和其他信號分子提供結(jié)合位點(diǎn)[6]。STAT被磷酸化并形成同二聚體或異二聚體后，轉(zhuǎn)移到細(xì)胞核中并調(diào)節(jié)靶基因的表達(dá)來調(diào)節(jié)B細(xì)胞[7-8]。同時(shí)IL-21與IL-21R的結(jié)合還可促進(jìn)B細(xì)胞依賴性IgG的產(chǎn)生，增強(qiáng)CD8+T細(xì)胞的擴(kuò)增及其細(xì)胞毒性能力，并增強(qiáng)幼稚CD4+T細(xì)胞向效應(yīng)T細(xì)胞分化[9]。IL-21R缺陷時(shí)GCB細(xì)胞增殖和Ig基因突變所必需B細(xì)胞淋巴瘤6(BCL-6)的誘導(dǎo)作用減弱，導(dǎo)致GCB細(xì)胞形成減少及缺陷漿細(xì)胞形成和記憶B細(xì)胞發(fā)育受損[10-11]。IL-21主要通過STAT3依賴性誘導(dǎo)漿細(xì)胞生成所需的轉(zhuǎn)錄因子來驅(qū)動體液免疫反應(yīng)[12]。漿細(xì)胞分化中STAT3的作用比STAT1更為重要，STAT3突變可顯著減少記憶B細(xì)胞的數(shù)量，并清除幼稚B細(xì)胞分化為漿細(xì)胞的能力[13]。由此可見，IL-21信號通路中STAT1和STAT3之間的平衡對IL-21介導(dǎo)的體液免疫至關(guān)重要[14]。

2 IL-21與自身免疫性疾病

IL-21能促進(jìn)Tfh和Th17細(xì)胞的分化，并誘導(dǎo)調(diào)節(jié)性T(Treg)細(xì)胞下調(diào)。IL-21調(diào)節(jié)B細(xì)胞的增殖分化及其功能，調(diào)控記憶B細(xì)胞池并促進(jìn)B細(xì)胞分化為漿細(xì)胞，IL-21活性失調(diào)可能導(dǎo)致自身免疫疾病的發(fā)生發(fā)展[15]。

2.1IL-21與類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎(RA)RA是一種全身性自體免疫性疾病，病例機(jī)制是滑膜炎，影響多個(gè)組織和器官的慢性炎癥，尤其是四肢小關(guān)節(jié)，最終導(dǎo)致關(guān)節(jié)破壞、功能喪失，預(yù)期壽命縮短。RA患者血清IL-21水平與DAS28評分有顯著相關(guān)性[16]，RA患者的關(guān)節(jié)滑膜與滑液中IL-21R表達(dá)也明顯上升[17]。在RA動物模型中，Young等[18]通過應(yīng)用融合蛋白(IL-21R.Fc)阻斷IL-21通路可改善關(guān)節(jié)炎的嚴(yán)重程度，用IL-21R阻斷劑可減輕關(guān)節(jié)炎動物模型的炎癥反應(yīng)，并使動物模型體內(nèi)IgG1的水平顯著下降，因此認(rèn)為IL-21可作為RA患者的治療新靶點(diǎn)。研究表明[19]飲酒是部分自身免疫性疾病(如RA)的保護(hù)因素，機(jī)理是酒精及其代謝產(chǎn)物乙酸酯在體外和體內(nèi)改變Tfh的功能狀態(tài)，暴露于酒精的小鼠Tfh細(xì)胞降低了IL-21的生成，從而阻止Tfh細(xì)胞在GC形成Tfh與B細(xì)胞的結(jié)合物，這種作用與自身抗體形成受損有關(guān)，并可減輕實(shí)驗(yàn)性自身免疫性關(guān)節(jié)炎，從而發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)和誘導(dǎo)免疫耐受，表明IL-21可能會通過上述機(jī)制參與RA的疾病發(fā)生和發(fā)展[19]。

2.2IL-21與系統(tǒng)性紅斑狼瘡(SLE)目前IL-21在SLE患者的表達(dá)水平的研究結(jié)果尚不統(tǒng)一，有研究報(bào)道[20]SLE患者血漿IL-21的水平明顯高于正常人；而另有文獻(xiàn)[21]顯示IL-21水平顯著低于正常對照組，但都認(rèn)為IL-21與SLE疾病活動性無關(guān)。有研究發(fā)現(xiàn)[22]在中國人群中若出現(xiàn)基因多態(tài)性位點(diǎn)rs11725913和rs11937669的人群更易患SLE，但rs11937669不影響血清SLE患者的IL-21水平。不僅如此，在SLE中IL-21還與自身抗體，免疫球蛋白G的水平升高以及B細(xì)胞中顆粒酶B的細(xì)胞內(nèi)表達(dá)相關(guān)，從而導(dǎo)致SLE病例中的免疫損傷和細(xì)胞凋亡[23-24]。此外，SLE患者的干擾素γ(IFNγ)的含量也會影響IL-21與B細(xì)胞的相關(guān)性，IFNγ水平上升與表達(dá)T-bet的IgDnegCD27negCD11c+CXCR5neg(DN2)抗體前分泌細(xì)胞(pre-ASC)的擴(kuò)展相關(guān)。幼稚B細(xì)胞在用Th1細(xì)胞或IFNγ、IL-21、抗ITLR7/8配體刺激后形成T-bethi pre-ASCs，并且IFNγ顯著增強(qiáng)依賴于ASC的形成和IL-21的分泌。IFNγ通過與IL-2和TLR7/8配體協(xié)同作用以誘導(dǎo)B細(xì)胞全基因組表觀遺傳重編程來促進(jìn)ASC的增殖分化，從而導(dǎo)致IRF4和BLIMP1結(jié)合基序周圍的染色質(zhì)可及性增加，IL21R和PRDM1基因座的表觀遺傳重塑。研究證明[25]IFNγ信號會平衡B細(xì)胞分化，從而增加它們對IL-21的反應(yīng)能力。吳湘妮等[26]認(rèn)為IL-21的刺激能讓B細(xì)胞中PTEN蛋白分泌增多,而狼瘡患者則沒有這種表現(xiàn)。在MRL-淋巴細(xì)胞增殖模型(MRL-lpr)SLE模型小鼠中以及在實(shí)驗(yàn)誘導(dǎo)的炎癥細(xì)胞病因疾病模型中(包括膠原蛋白誘發(fā)的關(guān)節(jié)炎)，使用相同的IL-21R-Fc化合物觀察到了更明顯的獲益[27]。在SLE小鼠模型中，抑制IL-21/IL-21R途徑可有效減輕疾病嚴(yán)重程度。IL-21靶向治療SLE具有一定的研究前景[28]。

2.3IL-21與干燥綜合征(SS)SS是一種以淋巴細(xì)胞浸潤外分泌腺體為特征，表現(xiàn)為口眼干澀、疲乏、關(guān)節(jié)疼痛等臨床為特征的一種疾病。研究表明[29]與正常健康對照組相比，SS患者的受累區(qū)域的唾液腺中IL-21表達(dá)增高，IL-21R表達(dá)下降。另一項(xiàng)研究顯示[30]與健康對照組血清IL-21水平比較，SS疾病組患者血清IL-21表達(dá)水平顯著升高，且合并臟器損害的患者體內(nèi)IL-21水平高于未合并臟器損害的患者。這些結(jié)果可以推斷IL-21不僅參與SS的發(fā)病過程，而且參與多個(gè)系統(tǒng)的損傷，加重了疾病的嚴(yán)重程度。有研究認(rèn)為[31]SS患者結(jié)合3抑制劑(Id3)缺乏會導(dǎo)致Tfh細(xì)胞活化，據(jù)此推測運(yùn)用IL-21對SS的治療機(jī)制是通過STAT3在體外抑制脾T細(xì)胞中Paired box-3(Pax3)與分化抑制因子(Id3)的表達(dá)，IL-21R-Fc的應(yīng)用也增加了唾液腺中Pax3和Id3陽性細(xì)胞的數(shù)量，同時(shí)降低了NOD/ShILtJ小鼠中Tfh細(xì)胞和產(chǎn)生IL-17的T細(xì)胞的比例。因此，IL-21對SS的發(fā)病也具有一定的作用。

2.4IL-21與系統(tǒng)性硬化癥(SSc)與健康對照組相比，SSc患者的循環(huán)血Tfh細(xì)胞表現(xiàn)出活化的Tfh表型，具有高表達(dá)的BCL-6，增加了產(chǎn)生IL-21的能力。在體外，來自SSc患者的Tfh細(xì)胞比健康對照者的Tfh細(xì)胞具有更強(qiáng)刺激CD19+CD27+CD38hiB細(xì)胞的分化以及通過IL-21途徑分泌IgG和IgM的能力。阻斷IL-21R或使用JAK1/2抑制劑魯索替尼會降低Tfh細(xì)胞刺激B細(xì)胞活化成漿細(xì)胞的能力，并降低Ig的產(chǎn)生[32]。有研究表明[33]IL-17F和IL-21基因與SSc易感性相關(guān)，IL-17A，IL-17F，IL-21和IL-23R的基因也影響患者的臨床和免疫學(xué)特征，這提示 TH17、IL-21在SSc發(fā)病中具有重要的作用。

3 總結(jié)

綜上所述，IL-21是一種多效性細(xì)胞因子，在先天性免疫和適應(yīng)性免疫應(yīng)答中發(fā)揮著重要作用，進(jìn)而參與多種自身免疫性疾病的發(fā)病。自身免疫性疾病的種類繁多且病情復(fù)雜，為患者帶來極大的精神壓力及生活壓力。且目前針對相關(guān)自身免疫性疾病的治療藥物及其方法仍很匱乏，相關(guān)疾病的治療效果也不盡人意，需要更多的基礎(chǔ)及臨床研究來探索以IL-21為靶點(diǎn)的發(fā)病機(jī)制以及新型生物制劑作為治療手段，造?；颊?。