李 倩，柴藝匯，高 潔，李 文，秦 忠，吳雍真，陳云志

貴州中醫(yī)藥大學(xué)(貴州 貴陽 550025)

自身免疫性甲狀腺疾病(Autoimmune Thyroid Disease,AITD)是臨床常見的在遺傳因素和環(huán)境因素相互作用下出現(xiàn)自我免疫耐受機(jī)制破壞的甲狀腺疾病，主要包括橋本甲狀腺炎(Hashimoto’s Thyroiditis,HT)和毒性彌散性甲狀腺腫病(Graves’ Disease,GD)等[1-2]。中醫(yī)根據(jù)其癥狀特點(diǎn)歸屬為“癭病”“虛勞”[3]，認(rèn)為其病位在肝。《素問·六節(jié)藏象論》：“肝者，罷極之本，魂之居也……此為陽中之少陽,通于春氣”指出人體的肝臟與春季的陰陽消長變化相通應(yīng)，說明肝臟相關(guān)疾病的生理病理變化具有季節(jié)易感性。因此，本文基于AITD發(fā)作的特點(diǎn)，維生素D的季節(jié)性波動(dòng)及其對(duì)免疫系統(tǒng)的調(diào)節(jié)作用，探討AITD的發(fā)病與維生素D的相關(guān)性。

1 中醫(yī)學(xué)和現(xiàn)代流行病學(xué)對(duì)自身免疫性甲狀腺疾病季節(jié)性發(fā)作的認(rèn)識(shí)

中醫(yī)認(rèn)為，五行中“木得金而伐，火得水而滅……萬物盡然，不可勝竭?！蔽迮K中的肝臟屬木，木與春季升發(fā)之氣相通應(yīng)，肝臟的生理功能與春季的氣候變化具有同步協(xié)同的關(guān)系?！读葆t(yī)話》曰：“七情之病，皆由肝起”，肝開竅于目，可疏泄肝氣，調(diào)暢氣機(jī)[4]。AITD在中醫(yī)屬“癭瘤”“虛勞”等范疇，多為情志內(nèi)傷、氣郁痰凝、氣血瘀滯所致，情志不暢致使肝失調(diào)達(dá)，疏泄失機(jī)，氣機(jī)郁滯，肝郁乘脾[5]?！案螒?yīng)春”的理論源于《黃帝內(nèi)經(jīng)》中“五臟應(yīng)四時(shí)，各有收受”的“天人相應(yīng)觀”，人體內(nèi)在的臟腑生理功能與外界時(shí)辰季節(jié)變化具有相通性[6]。當(dāng)春季少陽之氣升發(fā)之時(shí)，如果肝臟不能“應(yīng)時(shí)而變”，肝主疏泄功能不可應(yīng)時(shí)而旺，肝氣當(dāng)升不升，更易在春季多發(fā)疾病[7]?！案螝馀c春氣相通”，則春季萬物復(fù)蘇，肝氣升發(fā)易致急躁易怒，精神壓力過大，從而甲狀腺激素水平升高，增加甲狀腺功能亢進(jìn)癥(Hyperthyroidism，簡(jiǎn)稱甲亢)等AITD的發(fā)生率[8]。甲狀腺激素中的促甲狀腺激素(Thyroid Stimulating Hormone,TSH)是對(duì)甲狀腺功能敏感的特異性指標(biāo)，可有效區(qū)分甲狀腺功能狀態(tài)。因此，在對(duì)四川省新生兒先天性甲狀腺功能減低癥(Congenital Hypothyroidism,CH)與TSH水平季節(jié)變化的探討中發(fā)現(xiàn)，TSH含量在冬春季高于夏秋季[9]。且中醫(yī)肝郁化火證患者也出現(xiàn)了血漿中TSH升高的表現(xiàn)[10]。由上可見，中醫(yī)理論對(duì)防治AITD有一定的啟發(fā)，但仍需更多的實(shí)驗(yàn)研究和臨床觀察來進(jìn)一步證實(shí)。

現(xiàn)代流行病學(xué)調(diào)查顯示[11-13]世界范圍內(nèi)AITD的發(fā)病率3%～10%，其可導(dǎo)致新生患兒甲狀腺器官功能障礙、蛋白尿等臨床癥狀，以年齡20～60歲的女性為高發(fā)。研究發(fā)現(xiàn)[14]AITD的發(fā)病與季節(jié)變化相關(guān)，且隨著氣溫升高，發(fā)病率呈上升趨勢(shì)。關(guān)于蘇州市CH患兒研究顯示[15]在春季受孕的新生兒的疾病發(fā)生率最高。由GD引起的甲亢發(fā)病也與溫暖季節(jié)呈明顯的正相關(guān)。調(diào)查顯示[16]，南京某地區(qū)AITD發(fā)病狀況存在季節(jié)性分布，其HT患者和GD患者都在春季處于患病高峰，多由于春季病毒或細(xì)菌更易感，甲狀腺激素水平升高，以血清游離三碘甲腺原氨酸(FT3)、游離甲狀腺素(FT4)表現(xiàn)顯著，從而球蛋白水平增高，自身免疫系統(tǒng)被激活，與廣州市的研究結(jié)果一致[17]。健康人群中的甲狀腺激素也存在冬夏的季節(jié)性波動(dòng)，該結(jié)論在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中也得到證實(shí)，大鼠血清中總?cè)饧紫僭彼?T3)、總甲狀腺素(T4)水平在冬春季高于夏秋季[18]。有學(xué)者提出[19]造成AITD發(fā)病的原因可能是病毒感染和自身免疫，并且其呈現(xiàn)季節(jié)易感性。由上推測(cè)，AITD呈現(xiàn)春季高發(fā)，且隨季節(jié)氣溫的變化，其發(fā)病率也呈線性變化。

2 維生素D的季節(jié)性波動(dòng)及其對(duì)AITD的調(diào)節(jié)作用

維生素D作為唯一能在人體內(nèi)合成的維生素，其代謝也隨著季節(jié)變化不斷波動(dòng)。人體通過陽光照射于皮膚生成維生素D前體，再經(jīng)羥化形成25-羥維生素D3(25(OH)D3)、1,25-二羥維生素D3(1,25(OH)2D3)。其中1,25(OH)2D3為維生素D的主要活性形式，血清內(nèi)25(OH)D3可作為衡量機(jī)體內(nèi)維生素D水平的指標(biāo)之一[20]。江蘇省中醫(yī)院針對(duì)2017年前來各科室就診的患者普查血清25(OH)D3水平后發(fā)現(xiàn)，春夏季25(OH)D3水平(20.28±7.59 ng/mL)明顯高于秋冬兩季(16.09±7.15 ng/mL)，此結(jié)果與浙江嘉興地區(qū)的研究一致[21-22]。并且北京某醫(yī)院冬春季體檢男女中維生素D輕中度缺乏人群也占整體的80%[23]。國外調(diào)查顯示[24]約15.5%的45歲英國人群在冬春季處于維生素D不足水平，季節(jié)分布性明顯。隨著維生素D在免疫系統(tǒng)中的調(diào)節(jié)作用逐漸受到關(guān)注，有學(xué)者發(fā)現(xiàn)[25]維生素D受體(VDR)在淋巴細(xì)胞、外周淋巴細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、胸腺組織等均有表達(dá)，并且1,25(OH)2D3可通過不同機(jī)制影響免疫細(xì)胞的分化、增殖和成熟。處于整個(gè)免疫應(yīng)答中心環(huán)節(jié)的樹突狀細(xì)胞(DCs)可參與抗原的識(shí)別、加工處理和提呈，諸多體內(nèi)外的實(shí)驗(yàn)證實(shí)，DCs是1,25(OH)2D3免疫調(diào)控中發(fā)揮作用的關(guān)鍵靶細(xì)胞，1,25(OH)2D3對(duì)其生命周期中的主要階段也產(chǎn)生影響，比如阻礙幼稚DCs向成熟DCs分化等[26]。這也為推測(cè)維生素D在免疫細(xì)胞內(nèi)的表達(dá)可能存在季節(jié)性變化提供了依據(jù)。

維生素D與肝臟關(guān)系密切。研究發(fā)現(xiàn)[27]維生素D可能參與抗纖維化的過程，肝臟嚴(yán)重纖維化的慢性丙型病毒性肝炎(CHC)患者體內(nèi)維生素D水平顯著低于輕度纖維化患者。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)也證實(shí)[28]四氯化碳誘導(dǎo)的急性肝損傷小鼠體內(nèi)VDR基因表達(dá)明顯低于正常小鼠，經(jīng)補(bǔ)充維生素D3后小鼠肝組織的纖維化和炎癥反應(yīng)程度均有效減輕，提示可通過上調(diào)VDR表達(dá)水平實(shí)現(xiàn)對(duì)實(shí)驗(yàn)性肝損傷小鼠肝臟的保護(hù)作用。臨床證實(shí)[29]存在輔助性T淋巴細(xì)胞17(Th17)/調(diào)節(jié)性T淋巴細(xì)胞(Treg)細(xì)胞免疫調(diào)節(jié)失衡的原發(fā)性膽汁性肝硬化(PBC)患者血清中25(OH)D3出現(xiàn)明顯降低，但25(OH)D3可上調(diào)CD4+Treg細(xì)胞水平，因此給予外源性維生素D3可能改善PBC患者免疫功能。值得注意的是，給予原位肝移植的大鼠小劑量環(huán)孢素A和1,25(OH)2D3聯(lián)合運(yùn)用會(huì)產(chǎn)生正協(xié)同作用，可有效預(yù)防其急性排斥反應(yīng)的發(fā)生，從而延長受者生存期[30]。

研究顯示[31]維生素D缺乏人群可能具有較高AITD患病風(fēng)險(xiǎn)。其中甲狀腺球蛋白抗體(TPOAb)、甲狀腺過氧化物酶抗體(TgAb)水平是甲狀腺疾病診斷的重要生物學(xué)指標(biāo)，也是組織外診斷AITD特定的手段之一，特別是TPOAb、TgAb濃度的高低可直接決定甲狀腺病變的性質(zhì)，對(duì)于AITD的診斷具有重要的臨床意義[32]。對(duì)GD和HT患兒的臨床觀察中發(fā)現(xiàn)[33]給予維生素D治療的患兒TgAb、TPOAb水平均低于常規(guī)治療組，補(bǔ)充維生素D后治療效果可明顯有效抑制GD和HT的體液免疫功能紊亂。通過比較健康人群和HT患者血清中25(OH)D3水平后也發(fā)現(xiàn)，92%的HT患者存在維生素D缺乏現(xiàn)象，其水平與血清抗甲狀腺過氧化物酶(antiTPO)水平呈負(fù)相關(guān)[34]。自身免疫性甲狀腺炎(Autoimmune Thyroiditis,AT)是器官特異性自身免疫疾病，為獲得性甲狀腺功能減退和小兒彌漫性甲狀腺腫的常見病因。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)[35]給予實(shí)驗(yàn)性AT大鼠隔日腹腔注射1,25(OH)2D3后，AT大鼠血清自身抗體及細(xì)胞因子維持在正常水平，并且保持其甲狀腺組織完整性，改善疾病造成的病理損害，具有預(yù)防和治療AITD的作用。體外培養(yǎng)兒童AT患者外周血單個(gè)細(xì)胞后給予1,25(OH)2D3干預(yù)后結(jié)果顯示1,25(OH)2D3對(duì)其細(xì)胞因子也具有精細(xì)的免疫調(diào)節(jié)作用[36]。研究也證實(shí)[37]通過補(bǔ)充活性維生素D3對(duì)GD和HT患者進(jìn)行治療可有效抑制自身甲狀腺的免疫反應(yīng)，降低血清中甲狀腺自身抗體水平，從而達(dá)到協(xié)助治療AITD的目的。

3 總結(jié)

綜上所述，維生素D的合成和代謝既存在季節(jié)性波動(dòng)的特點(diǎn)，又能對(duì)AITD產(chǎn)生積極的預(yù)防和治療作用?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究證實(shí)，肝臟是人體最大的器官，其功能涉及人體整個(gè)調(diào)節(jié)系統(tǒng)，具有復(fù)雜的神經(jīng)-內(nèi)分泌-免疫系統(tǒng)調(diào)控機(jī)制，與現(xiàn)代免疫學(xué)關(guān)系密切。而維生素D水平的波動(dòng)特點(diǎn)，在人體五臟與四時(shí)變化的過程中扮演重要角色。因此，本文希望在研究AITD的季節(jié)性發(fā)作時(shí)，可將中醫(yī)“肝應(yīng)春”理論與四時(shí)季節(jié)、現(xiàn)代免疫學(xué)相結(jié)合，進(jìn)行交叉研究。并且從免疫學(xué)角度入手，結(jié)合維生素D合成與代謝特點(diǎn)，從整體、局部、動(dòng)物、細(xì)胞等各個(gè)層面探討維生素D對(duì)AITD免疫功能的影響，深入揭示AITD季節(jié)性發(fā)作的物質(zhì)基礎(chǔ)。此思路不僅可進(jìn)一步正確認(rèn)識(shí)中醫(yī)“肝應(yīng)春”的理論內(nèi)涵，也為防治AITD的季節(jié)性發(fā)作提供了相關(guān)實(shí)驗(yàn)的理論基礎(chǔ)。