張偉，傅麒寧，向志

(重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院血管外科，重慶 400016)

0 引言

中心靜脈通路裝置(central venous access device，CVAD)具有安全、簡便、置管時間長、避免了反復(fù)穿刺的痛苦等優(yōu)勢，廣泛用于腫瘤患者輸注化療藥物、外科補液及腸外營養(yǎng)支持、血流動力學(xué)監(jiān)測等方面[1-3]。由于導(dǎo)管長期留置，腫瘤患者潛在的高凝狀態(tài)，容易在導(dǎo)管內(nèi)壁或?qū)Ч芡獗诔霈F(xiàn)血凝塊形成，即導(dǎo)管相關(guān)性血栓形成(catheter-related thrombosis，CRT)[4]。CRT作為CVAD置入后最嚴(yán)重的非感染性并發(fā)癥，其發(fā)生的位置不同會有不同臨床表現(xiàn)，可能會出現(xiàn)導(dǎo)管失功進而使得治療中斷，血栓脫落導(dǎo)致肺栓塞，以及靜脈狹窄或閉塞和血栓形成后綜合征等[1,5]。由于部分醫(yī)務(wù)人員對其認(rèn)識不足，導(dǎo)致CRT治療及導(dǎo)管管理不當(dāng)，在一定程度的影響導(dǎo)管的合理使用。

與常規(guī)的靜脈血栓栓塞患者不同，腫瘤患者CRT是一個特殊群體，腫瘤患者CRT的發(fā)病率與腫瘤患者自身狀態(tài)及導(dǎo)管情況共同因素決定[6,7]。同時考慮到腫瘤患者抗凝出血的風(fēng)險更高，處理CRT比普通人群更復(fù)雜[5,6,8]。現(xiàn)將CRT的危險因素及后期管理目前國內(nèi)外相關(guān)研究進行簡要綜述，以便更好的使用導(dǎo)管，減少患者痛苦。

1 腫瘤患者CRT發(fā)生危險因素

腫瘤患者CRT中發(fā)病率大約為2.4%-61.5%[9]。根據(jù)Virehow提出的血管內(nèi)凝血三要素以及深靜脈血栓形成的研究，血栓的形成是多重危險因素疊加的結(jié)果，CRT也不例外[10]。目前，國內(nèi)外尚無公認(rèn)的量表來預(yù)測CRT發(fā)生風(fēng)險高低，常見危險因素包括以下情況。

1.1 個人因素

腫瘤是靜脈血栓栓塞癥的獨立危險因素，腫瘤細(xì)胞通過釋放促凝血因子、炎癥因子激活凝血系統(tǒng)，分泌纖溶活性抑制物抑制纖溶系統(tǒng)，最終導(dǎo)致血栓形成[11,12]。腫瘤患者發(fā)生靜脈血栓的風(fēng)險是非腫瘤患者4至7倍[11]。同時，腫瘤患者一些潛在的個人因素亦會增加CRT的發(fā)生率，例如：化療、手術(shù)、年齡、全身或?qū)Ч芟嚓P(guān)感染、遺傳性或獲得性高凝狀態(tài)等[12-14]。

1.2 導(dǎo)管因素

1.2.1 導(dǎo)管尖端位置

導(dǎo)管尖端越靠近右心房，尖端所處血管血流量越大，經(jīng)導(dǎo)管輸入的藥物、液體量與血流量比值越低，藥物對血管內(nèi)膜的損傷和對局部血流動力學(xué)影響越小[15]。因此，理想的導(dǎo)管尖端位置位于上腔靜脈下三分之一或腔房交界處，此時導(dǎo)管仍處于心房外，也可以避免心律失常[13,16]。研究顯示當(dāng)導(dǎo)管尖端位于無名靜脈或者無名靜脈與上腔靜脈交接位置的時候，血栓的發(fā)生率時是尖端位于理想位置時的8倍[17]。臨床上在導(dǎo)管在插入過程中可通過X線或心電圖波形變化引導(dǎo)導(dǎo)管尖端到達理想位置；或在導(dǎo)管置入后拍攝正側(cè)位胸片確定導(dǎo)管尖端位置是否處于理想位置[18]。

1.2.2 導(dǎo)管與靜脈管腔比值

導(dǎo)管與靜脈管腔比值是指導(dǎo)管插入靜脈血管內(nèi)導(dǎo)管消耗或占據(jù)的留置空間或面積，當(dāng)比值越大時，導(dǎo)管置入后的血管內(nèi)血流流速越慢，血液出現(xiàn)淤滯[19-21]。目前一項前瞻性研究建議導(dǎo)管與靜脈管腔比值應(yīng)≤45%；當(dāng)導(dǎo)管與靜脈管腔比值＞45%時，CRT的發(fā)生率將會增加13倍[20]。由此，在滿足患者治療需求的前提下，建議選擇外徑最小、管腔數(shù)量最少的輸液裝置。

1.2.3 導(dǎo)管材質(zhì)

由于導(dǎo)管缺乏血管內(nèi)皮細(xì)胞，導(dǎo)管置入血管內(nèi)繼發(fā)血栓原因如下：一方面導(dǎo)管作為異物暴露在血液中，導(dǎo)管表面會迅速形成一層約100nm的蛋白層，其具有吸附血小板及白細(xì)胞和釋放出促凝物質(zhì)激活凝血系統(tǒng)作用；另一方面導(dǎo)管置入及使用過程中，導(dǎo)管對血管壁的機械刺激，容易引起內(nèi)膜損傷[22,23]。理想的導(dǎo)管材質(zhì)應(yīng)該是管壁光滑、黏附性低、柔韌性好，置入血管后對血管壁的損傷小。目前，相比以往使用的聚乙烯材質(zhì)導(dǎo)管，聚氨酯和硅膠材質(zhì)的導(dǎo)管發(fā)生CRT相關(guān)風(fēng)險已明顯降低[24]。為了進一步降低CRT發(fā)生率，肝素涂層的中心靜脈導(dǎo)管應(yīng)運而生，其具有短時間內(nèi)降低CRT發(fā)生率，但肝素涂層不能有效地長期維持，不能持久且足夠的發(fā)揮抗凝作用[25]。因此，中心靜脈導(dǎo)管材質(zhì)還需進一步研究。

1.2.4 導(dǎo)管置入的位置

大量的研究表明CRT的發(fā)生率與導(dǎo)管置入部位相關(guān)，其中股靜脈置管風(fēng)險最高，其次是鎖骨下靜脈、頸內(nèi)靜脈[26]。左側(cè)CRT的發(fā)生率遠(yuǎn)高于右側(cè)，主要原因是在上肢靜脈系統(tǒng)中，左側(cè)靜脈經(jīng)由2個較大的角度轉(zhuǎn)折匯入；在下肢靜脈系統(tǒng)中，部分患者合并左側(cè)髂靜脈壓迫綜合，這些解剖因素增加了流動障礙、靜脈壁粘連和內(nèi)皮損傷的可能性[27,28]。但是，導(dǎo)管置入前除了考慮導(dǎo)管置入位置，還應(yīng)考慮置入段血管條件(是否扭曲、有無狹窄)、既往導(dǎo)管置入史、穿刺區(qū)域有無感染，導(dǎo)管相關(guān)并發(fā)癥的可能性和插入位置，腫瘤患者還應(yīng)考慮導(dǎo)管置入段血管走行區(qū)域有無腫瘤外源性壓迫，后期腫瘤放療照射對導(dǎo)管的影響。

1.3 操作相關(guān)因素

1.3.1 導(dǎo)管的置入方法

穿刺及導(dǎo)管置入會對血管內(nèi)膜造成一定損傷，減少穿刺次數(shù)以及輕柔置入導(dǎo)管可以降低血栓形成的風(fēng)險[29]。因此，操作者應(yīng)熟練掌握穿刺技術(shù)、規(guī)范操作步驟，同時在超聲引導(dǎo)下穿刺血管，避免反復(fù)穿刺、減少置管過程中對血管內(nèi)膜造成的損傷。

1.3.2 導(dǎo)管的使用

護士在使用導(dǎo)管過程中，規(guī)范的沖管和封管操作，盡量避免輸注完成后藥物和血液在管內(nèi)的留置，降低導(dǎo)管內(nèi)血栓形成[30]。

2 抗凝藥物對預(yù)防腫瘤患者CRT是否有益處

腫瘤患者置入導(dǎo)管后發(fā)生CRT是不可避免的，大多數(shù)CRT發(fā)生時間在置管后2周以內(nèi)[31]。針對腫瘤患者開展多項隨機對照試驗，通過對比華法林、肝素、新型口服抗凝藥物作為預(yù)防性抗凝藥物來驗證是否有預(yù)防CRT的作用；但是目前抗凝藥物在預(yù)防導(dǎo)管相關(guān)血栓上獲益仍無定論[32,33]。因此，各相關(guān)指南針對腫瘤患者不推薦使用抗凝藥物或溶栓藥物來單純預(yù)防CRT[34,35]。然而，下肢深靜脈血栓形成及肺栓塞通常比CRT產(chǎn)生更大危害，對于發(fā)生血栓栓塞癥高危腫瘤病人，仍需對該部分患者采取相應(yīng)預(yù)防措施。未來可能需要特定CRT危險因素的評分量表來評估腫瘤患者發(fā)生CRT的概率，從而細(xì)分出可從預(yù)防性使用抗凝劑中獲益的特殊人群。

3 腫瘤患者CRT發(fā)生后導(dǎo)管的管理

CRT發(fā)生后主要目標(biāo)是減輕患者的癥狀，防止血栓進一步向中心靜脈或周圍靜脈蔓延，并降低慢性靜脈閉塞、深靜脈血栓形成后綜合征發(fā)生率，與此同時盡可能延長導(dǎo)管的使用時間，減少非必要拔除導(dǎo)管[5,34]。目前對發(fā)生CRT后導(dǎo)管的管理研究有限，指南建議對CRT予以抗凝治療，但無論是劑量還是療程，都是基于對下肢深靜脈血栓治療的經(jīng)驗。

3.1 導(dǎo)管是否拔出及拔出時機

對于急性CRT患者，部分醫(yī)護人員擔(dān)心血栓脫落致肺栓塞風(fēng)險，選擇拔出導(dǎo)管。但即使移除導(dǎo)管，由于治療需要，通常需要在新的部位重新插入另一條導(dǎo)管；且對于部分腫瘤患者對導(dǎo)管高度依賴而建立新通路存在明顯困難，保留導(dǎo)管的價值可能超過血栓帶來的潛在風(fēng)險[10,35]。目前有研究已經(jīng)證實腫瘤患者在治療需要且導(dǎo)管位置及功能良好的情況下，建議保留導(dǎo)管，并繼續(xù)使用該導(dǎo)管維持治療[34]。

當(dāng)患者不再需要導(dǎo)管情況下，何時拔除導(dǎo)管目前暫缺乏臨床研究。結(jié)合血栓的病程進展，大多數(shù)研究認(rèn)為在接受一段時間(2周后)抗凝治療后，待血栓穩(wěn)定之后再拔管，降低血栓脫落引起肺栓塞的風(fēng)險[34]。

3.2 無癥狀導(dǎo)管血栓是否需要抗凝

對于無癥狀導(dǎo)管血栓是否需要治療，目前尚未達成共識。有學(xué)者認(rèn)為無癥狀的上肢深靜脈血栓同樣可以導(dǎo)致鎖骨下靜脈的慢性閉塞，影響到后期再次置管，使其喪失了再次作為中心靜脈通路入路的機會[36]。但最近國外一項前瞻性研究報告兒童無癥狀CRT的急性或遠(yuǎn)期并發(fā)癥發(fā)生率很低，因此對于兒童無癥狀CRT可能不需要抗凝治療[37]。國內(nèi)一項基于輸液港的研究也發(fā)現(xiàn)抗凝治療并未對無癥狀CRT帶來確切收益[38]。由此，《輸液導(dǎo)管相關(guān)靜脈血栓形成防治中國專家共識(2020版)》[39]給出建議對于無癥狀導(dǎo)管相關(guān)血栓，主要進行觀察隨訪。就筆者而言，對于無癥狀CRT可借鑒ACCP10對于小腿遠(yuǎn)端無嚴(yán)重癥狀的急性孤立DVT的處理意見：單純影像學(xué)隨訪優(yōu)于抗凝治療。

3.3 有癥狀導(dǎo)管相關(guān)血栓的抗凝劑量和療程

對于癥狀性導(dǎo)管相關(guān)血栓，指南推薦使用低分子量肝素作為腫瘤患者CRT的初始治療策略，但對抗凝劑量的選擇及抗凝時長不盡相同[5,33,34]。目前需要前瞻性研究對抗凝時間及其對CRT復(fù)發(fā)、深靜脈血栓形成后綜合征和出血預(yù)后的影響進行綜合研究，更好地確定CRT的治療方案，評估CRT患者的最佳抗凝時間。

4 總結(jié)

隨著中心靜脈導(dǎo)管在腫瘤人群中的廣泛使用，CRT也越來越受到研究人員的廣泛關(guān)注。腫瘤患者發(fā)生CRT涉及危險因素眾多，醫(yī)護人員通過加強對CRT危險因素的認(rèn)知，可以降低因?qū)Ч芤蛩鼗虿僮饕蛩貙?dǎo)致CRT發(fā)生率。充分合理的使用導(dǎo)管，做到管盡其用，不僅改善患者在治療期間的生活質(zhì)量，更是保護患者不可再生的靜脈資源。同時，對于CRT形成后導(dǎo)管的管理仍需要展開大量臨床研究，提供更好的臨床證據(jù)。