湛玥，李興升

(重慶醫(yī)科大學附屬第二醫(yī)院老年病科，重慶 400000)

0 引言

頑固性心力衰竭(refractory heart failure，RHF)又稱難治性心力衰竭，是指經(jīng)過嚴格內(nèi)科優(yōu)化治療，在休息或輕微活動的情況下即有呼吸困難、疲乏等嚴重的心衰癥狀，紐約心功能(NYHA)為III級或IV級[1]。傳統(tǒng)治療方法包括限鹽、控制出入量、強心、利尿、擴管等，由于治療時間長、用藥劑量大，機體易產(chǎn)生抗藥性，治療效果不明顯。近年來也開展了一些先進的治療方法，包括心臟移植、機械循環(huán)支持等，但由于并發(fā)癥多，目前不能作為常規(guī)的治療手段。

容量超負荷是頑固性心衰患者住院的主要原因[2]。充分緩解容量超負荷是頑固性心衰治療的首要目標，利尿劑是治療的基石，但不良反應亦較突出[2]。研究表明50%的失代償性心力衰竭患者存在利尿抵抗[3]，對于利尿劑反應差的患者，超濾是解決液體潴留的重要替代治療措施。本文將以頑固性心衰的流行病學、發(fā)生機制、治療現(xiàn)狀尤其是超濾(ultrafiltration，UF)治療的研究進展展開綜述。

1 頑固性心衰的流行病學

歐美流行病學數(shù)據(jù)顯示成人心衰患病率為1%～2%，并隨年齡增加而增長，70歲以上的老年人甚至超過10%[4]。我國心衰的患病率也逐年增加[5]。近年來心衰治療方式的不斷提高，改善了慢性心衰患者的預后，但最終他們會進展到疾病的晚期。據(jù)估計，頑固性心衰患者占心衰總?cè)藬?shù)的1%到10%，并且由于心衰患者數(shù)量的增加以及生存率的提高，頑固性心衰發(fā)病率正在增加[6]。

2 頑固性心衰發(fā)生機制

根據(jù)左心室射血分數(shù)(LVEF)，頑固性心衰可分為射血分數(shù)降低的心力衰竭(HFrEF)、射血分數(shù)保留的心力衰竭(HFpEF)、射血分數(shù)中間值的心力衰竭(HFmrEF)。HFmrEF可發(fā)展為HFrEF或HFpEF[7]。HFrEF是由于缺血、基因突變、心肌炎或瓣膜疾病引起的急性或慢性心肌細胞喪失，繼而導致收縮功能障礙[8]。HFpEF的特征是結(jié)構(gòu)和細胞的改變，包括心肌細胞肥大、纖維化和炎癥，繼而導致舒張功能障礙，通常伴有高血壓、2型糖尿病、肥胖和腎功能不全等慢性合并癥[8]。

3 頑固性心衰非超濾治療現(xiàn)狀

3.1 藥物治療

3.1.1 正性肌力藥物

正性肌力藥物可改善晚期心衰患者的血流動力學，逆轉(zhuǎn)終末器官功能惡化。然而，隨機臨床試驗研究表明正性肌力藥物與改善預后無關，甚至與增加死亡率有關[1]。正性肌力藥物只能用于低心輸出量和急性心源性休克患者的短期治療，不推薦用于出院后長期或慢性治療[1]。

3.1.2 鈉-葡萄糖共轉(zhuǎn)運蛋白2(SGLT2)抑制劑

SGLT2抑制劑可通過阻斷腎臟近曲小管上鈉葡萄糖轉(zhuǎn)運體，具有降低血糖，利鈉降壓的作用[9]。目前有研究表明，無論是否存在心力衰竭，使用SGLT2抑制劑均可改善糖尿病患者的心臟功能[10]。而SGLT2抑制劑是否會成為頑固性心衰的治療方法，還需要多中心、前瞻性、隨機臨床試驗進一步驗證。

3.1.3 血管緊張素受體-腦啡肽酶抑制劑（ARNI）

ARNI能同時抑制血管緊張素受體和腦啡肽酶，具有利鈉、利尿、擴張血管等作用。美國心力衰竭指南推薦，對于血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(ACEI)/ 血管緊張素受體Ⅱ拮抗劑(ARB)、β-受體阻滯劑和醛固酮拮抗劑治療后仍有癥狀的心衰患者(NYHA II-IV級)使用ARNI[11]。PARADIGM-HF的一個子研究表明，與標準療法ACEI依那普利相比，ARNI可以降低因心衰再住院率、心血管死亡率和全因死亡率[12]。亦有研究顯示，ARNI有腎功能不全、高鉀血癥、癥狀性低血壓等不良反應[13]。因此，我們需要更深入地去探索ARNI的更多作用機制，評估其在臨床應用中的安全性。

3.1.4 重組人腦利鈉肽（rh-BNP）

rh-BNP與內(nèi)源性腦利鈉肽具有相同的分子結(jié)構(gòu)，具有利鈉、利尿、舒張血管、抑制交感神經(jīng)系統(tǒng)興奮性的作用。一項前瞻性多中心研究表明，rh-BNP治療重癥心衰能明顯改善患者癥狀、血流動力學，降低NT-proBNP[14]。而一項包括22項隨機對照試驗，納入了38064名急性失代償性心衰患者的meta分析表明，rh-BNP沒有增加總死亡率的風險，但增加了心血管不良事件的風險[15]。因此還需要大樣本臨床試驗評估rh-BNP是否能改善頑固性心衰患者臨床預后。

3.2 非藥物治療

3.2.1 機械循環(huán)支持(MCS)

MCS包括心室輔助裝置 (VAD) 、體外膜肺氧合 (ECMO)、主動脈內(nèi)球囊反搏 (IABP)，適用于藥物治療療效不佳的急性心衰或心源性休克患者。使用MCS的患者必須使用抗凝和抗血小板藥物進行治療，以最大限度地降低血栓形成的風險。而這些治療繼發(fā)的缺血事件和出血事件是MCS的主要并發(fā)癥，并導致再入院和死亡[16]。在MOMENTUM 3試驗中，有10%的患者發(fā)生了一次中風(7%的患者致殘)，43%的患者發(fā)生了非手術出血，24%的患者發(fā)生了驅(qū)動系統(tǒng)感染，32%的患者出現(xiàn)了右心衰的臨床癥狀[17]。不良事件是機械循環(huán)支持技術的致命弱點，因此目前不能作為常規(guī)的治療手段。

3.2.2 心臟移植

自人類第一例心臟移植以來，由于在受體和供者選擇、免疫抑制和感染并發(fā)癥管理方面的發(fā)展，心臟移植后生存率得到改善。因此，心臟移植現(xiàn)在被認為是治療難治性心力衰竭的金標準[6]。但由于供體心臟有限、復雜的缺血環(huán)境、宿主對移植器官的免疫系統(tǒng)識別、全身感染、移植物血管病變、移植物功能障礙等原因[1]，心臟移植在短期內(nèi)難以大規(guī)模推廣。

4 超濾治療頑固性心力衰竭

4.1 超濾治療原理

超濾是全血通過半透膜時利用跨膜壓力梯度分離血漿水分的過程。在超濾泵的負壓吸引下，利用半透膜兩側(cè)建立的壓力梯度濾出血漿中的水分，形成超濾液。通過調(diào)節(jié)超濾速度，可以在不改變血管內(nèi)容量或血流動力學的情況下減少血管外(第三空間)液體[18]。因此，理論上不會激活腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)/交感神經(jīng)系統(tǒng)。超濾過程中不需要透析液，不會造成電解質(zhì)紊亂，無需頻繁監(jiān)測電解質(zhì)及血氣，操作過程簡單，可以在床旁進行，不需要鎮(zhèn)靜[18]。

4.2 超濾治療頑固性心衰的指征

美國心臟病學學會(ACC)/美國心臟協(xié)會(AHA)心力衰竭處理指南(2017)建議超濾適應證為有明顯容量超負荷的患者，或?qū)λ幬镏委煙o效的頑固性心力衰竭患者[20]。中國心力衰竭診斷和治療指南2018對超濾治療的推薦是高容量負荷，且對利尿劑抵抗的患者[21]。我國指南和ACC/AHA均推薦對藥物治療無效或利尿劑抵抗的頑固性心衰患者應用超濾治療。

4.3 超濾治療臨床研究

根據(jù)超濾治療的原理，其可有效地清除過多的水鈉，減輕周圍組織水腫，緩解呼吸困難，增加腎臟灌注，恢復腎小管對利尿劑的敏感性，后續(xù)大量研究已證實。

在134例急性心衰患者中進行的隨機對照雙盲試驗研究顯示，與對照組相比，超濾組的體重減輕、呼吸困難的改善更明顯，且6分鐘步行距離增加[22]。這與入選了56例充血性心力衰竭患者的CUORE研究結(jié)果相似，而且還發(fā)現(xiàn)使用超濾可以延長患者的生存期，降低死亡率[19]。

Waqas等[23]對9項隨機對照研究820名急性失代償性心衰患者進行的meta分析表明，與傳統(tǒng)利尿劑治療相比，超濾能減少繼發(fā)心力衰竭累積再入院次數(shù)、90天繼發(fā)心力衰竭再入院人數(shù)、全因入院人數(shù)，而累積死亡率、累計住院時間、腎衰竭發(fā)生率、主要不良心血管事件、低血壓發(fā)生率差異無統(tǒng)計學意義。這與Webbo等[24]對8項隨機對照研究801名急性失代償性心衰患者進行的meta分析結(jié)果相似。

雖然超濾治療彌補了利尿劑治療頑固性心衰的不足，但亦有一定的局限性。CARRESS-HF研究入選了急性失代償性心衰伴近期腎功能惡化的患者，分為階梯藥物治療組和超濾治療組，前者調(diào)整利尿劑直到每日尿量達到3～5 L，后者每小時脫水200 mL。治療96 h后兩組患者體重減輕效果相似，階梯藥物治療組血肌酐略有下降，而超濾治療組輕度升高，差異有統(tǒng)計學意義，60 d兩組患者死亡率和心力衰竭再住院率相似，但超濾治療組嚴重不良事件較多[25]。與超濾相關的常見不良事件包括腎功能衰竭、出血和導管或超濾回路相關并發(fā)癥[26]。

一項對CARRESS-HF的單方案分析[26]對此研究提出質(zhì)疑，首先，腎臟功能的改變在統(tǒng)計學上有顯著意義，但在臨床上可能沒有顯著意義[26]。臨床上公認的急性腎損傷(AKI)的定義傳統(tǒng)上被設定為肌酐變化為0.3 mg/dL或更高[27]。因此，CARRESS-HF研究中超濾組患者肌酐平均增加0.23 mg/dL不符合AKI的定義。而且血清肌酐改變作為真正腎臟損傷的標志是有爭議的點[26]。血清肌酐的變化可能不能反映動態(tài)條件下腎功能的變化[28]。一項關于急性心力衰竭治療期間腎功能變化的回顧性分析表明，0.3 mg/dL或更大的血清肌酐變化可能與腎損傷無關，也不意味著對腎功能的長期損害[29]。因此，UF期間血清肌酐輕微變化的后果可能難以納入臨床研究。其次，CARRESS-HF超濾治療組所有患者均用200mL /h的固定速度進行超濾，而對照組使用可調(diào)節(jié)的利尿劑方案來產(chǎn)生目標水平的液體清除。臨床上的經(jīng)驗做法是，不管脫水手段方法如何，都應該根據(jù)患者的體重、尿量、血壓、腎功能因人而異調(diào)整液體清除速度。

對于因液體超負荷引起的急性失代償性心力衰竭患者，無論是否有利尿劑抵抗，目前不清楚開始超濾的合適時間。在國內(nèi)正在進行的EUC-CHF前瞻性臨床試驗，將評估早期超濾治療對中國急性失代償性心衰患者的有效性和安全性[30]。

5 小結(jié)

RHF發(fā)病率高，再住院率高，死亡率高，造成經(jīng)濟負擔重，近年來藥物治療和非藥物治療取得了重大的發(fā)展，改善了RHF患者的癥狀和預后，尤其是超濾治療，可以快速緩解呼吸困難等充血癥狀，增強患者對利尿劑的敏感性，不激活神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)、不引起電解質(zhì)紊亂，降低住院率、死亡率。但現(xiàn)在仍有許多問題待解決，比如超濾操作標準、治療時機，哪些人將從超濾中獲益最大，如何避免發(fā)生不良反應及是否還有其他不可預測的不良反應等，因此還需要進行大規(guī)模、隨機和長期隨訪的研究進行總結(jié)。