王語麟，趙琳

(昆明醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院兒科，云南 昆明 650101)

0 引言

反復(fù)呼吸道感染(recurrentrespiratorytractinfections，RRTIs)是指一年內(nèi)發(fā)作頻數(shù)超過正常范圍的上、下呼吸道感染，表現(xiàn)為反復(fù)多次的發(fā)作，病程遷延。是兒童常見的臨床癥狀，屬于兒科的多發(fā)病和常見病[1]。流行病學(xué)調(diào)查顯示，RRTIs發(fā)病率達(dá)20%左右，以2～6歲兒童最常見，兒科門診就診患兒中70%為呼吸道感染，而反復(fù)呼吸道感染又占到其中的30%。由此可見，兒童反復(fù)呼吸道感染已成為我國嚴(yán)重的公共衛(wèi)生問題之一，長期患病降低了患兒的生活質(zhì)量、影響生理心理活動(dòng)，也給所在家庭帶來沉重的精神壓力和經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。且可能對小兒的肺功能及生長發(fā)育造成影響。兒童為反復(fù)呼吸道感染的高發(fā)群體，且其發(fā)生與多種因素相關(guān)[2]，所以，研究兒童發(fā)生反復(fù)呼吸道感染的諸多發(fā)病因素對制定科學(xué)的RRTI防治方案具有重要的價(jià)值[3]。

近年來，在RRTIs發(fā)病因素的研究中，病原微生物感染、免疫功能紊亂及低下、血清維生素水平低下、微量元素缺乏、腸道菌群紊亂等均受到廣泛關(guān)注。

1 病原微生物感染

長期研究表明反復(fù)的病原微生物感染是RRTIs的最常見病因。成年人氣管、支氣管對異物有清潔及清除作用，是呼吸道重要的防御機(jī)制，發(fā)揮該作用的為氣管上皮纖毛上的一層纖毛黏液毯，它同時(shí)具備生物、化學(xué)和物理屏障功能。而兒童的纖毛黏液毯發(fā)育不完善，當(dāng)合并細(xì)菌、病毒或支原體等病原微生物感染時(shí)，呼吸道上皮細(xì)胞會(huì)發(fā)生壞死及剝脫，導(dǎo)致暴露出粘膜下組織。纖毛結(jié)構(gòu)出現(xiàn)定向擺動(dòng)障礙，因感染導(dǎo)致增多的呼吸道分泌物及病原微生物得不到及時(shí)清除，這種呼吸道生理屏障的受損，減弱了氣道的非特異性防御功能。正常情況下，呼吸道分泌物中含有補(bǔ)體、溶菌酶、干擾素、乳鐵蛋白等活性成分，他們的共同作用可增強(qiáng)呼吸道的生化屏障。有研究[3]表明，長期反復(fù)的病原微生物感染，可破壞該機(jī)制的理化功能。另外，兒童免疫功能發(fā)育尚未完善，肺泡巨噬細(xì)胞的清除功能較低，特異性SIgA、IgA、IgG、IgM含量也低，均可導(dǎo)致兒童呼吸道感染的發(fā)生。其中，肺炎支原體可導(dǎo)致細(xì)胞和體液免疫功能下降，也可直接損害呼吸道黏膜上皮細(xì)胞，而肺炎衣原體可吸附在肺泡中的平滑肌細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、上皮細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞、巨噬細(xì)胞上，從而感染肺部。細(xì)菌和病毒的感染均可引起RRTIs，但其中以病毒多見，占90%以上，主要包括有?？刹《?、鼻病毒、EB病毒、呼吸道合胞病毒、冠狀病毒、流感病毒、柯薩奇病毒、單純皰疹病毒、腺病毒。病毒感染后大多可繼發(fā)細(xì)菌感染[4]。反復(fù)下呼吸道感染則以細(xì)菌感染多見，其中50%～73%的常見致病菌為流感嗜血桿菌、銅綠假單胞菌、大腸埃希菌等革蘭陰性菌感染為主，革蘭陽性菌主要為肺炎鏈球菌、金黃色葡萄球菌等[5]。5歲以上兒童肺炎支原體感染比例也在逐年增多，已成為兒科呼吸道感染的最常見病原體，部分治療后患兒呼吸道仍可帶菌長達(dá)約5個(gè)月，成為日后復(fù)發(fā)的根源?？垢腥警煶滩粔蚧騼和瘷C(jī)體抵抗力低下等使得患兒呼吸道感染反復(fù)發(fā)作。

2 免疫功能低下

2.1 細(xì)胞免疫

已有研究表明，RRTIs患兒免疫功能普遍低下，尤其由T細(xì)胞介導(dǎo)的免疫功能低下為甚。其中，最主要的原因之一為原發(fā)性或繼發(fā)性T淋巴細(xì)胞功能低下或數(shù)目減少。T淋巴細(xì)胞是一個(gè)包含多種免疫功能的細(xì)胞群，CD3表達(dá)在成熟T細(xì)胞，是總T淋巴細(xì)胞的指標(biāo)；CD4主要表達(dá)在輔助性T細(xì)胞(Th)，具有免疫功能，作用為感染時(shí)的防御；CD8主要表達(dá)在抑制性T細(xì)胞(Ts)，當(dāng)存在細(xì)菌或病毒感染時(shí)CD8水平會(huì)出現(xiàn)升高；而由CD4/CD8所代表的輔助性與抑制性T細(xì)胞之間的平衡狀態(tài)，是人體細(xì)胞免疫最重要的指標(biāo)。王薇等[6]研究發(fā)現(xiàn)RRTI患兒體內(nèi)的T淋巴細(xì)胞CD3、CD4、CD8等低于健康兒童。劉爽等[13]也報(bào)道較健康兒童相比，RRTIs患兒CD3、CD4、CD8水平更低。RRTIs患兒總的T細(xì)胞(TLC)和Th(CD4)下降，導(dǎo)致了CD4CD8比值下降，提示RRTIs患兒細(xì)胞免疫功能低下表現(xiàn)為T細(xì)胞總數(shù)量減少和平衡狀態(tài)的紊亂。細(xì)胞免疫中輔助抑制的平衡被打亂，可能導(dǎo)致殺傷細(xì)胞不能行使其細(xì)胞介質(zhì)的細(xì)胞酶作用，致體液免疫中抗體產(chǎn)生不足及免疫球蛋白的轉(zhuǎn)換不良，從而導(dǎo)致機(jī)體出現(xiàn)獲得性的免疫缺陷。T細(xì)胞的減少使表面帶有IgA的B淋巴細(xì)胞不能分化成分泌型IgA(sIgA)的漿細(xì)胞，導(dǎo)致sIgA減少，氣道黏膜局部抗感染功能下降，最終導(dǎo)致了RRTIs的發(fā)生。

2.2 體液免疫

國外有報(bào)道[7]RRTIs患兒免疫球蛋白缺陷檢出率為19.1%～55%，IgA缺陷占9.3%～31%，IgM缺陷占6%，IgA和IgG聯(lián)合缺陷占1.4%。體液免疫由B淋巴細(xì)胞介導(dǎo)，主要通過產(chǎn)生免疫球蛋白發(fā)揮免疫作用。IgG是最主要的免疫球蛋白，其主要作用是防御機(jī)體的細(xì)胞外感染，IgA則主要分布在消化道及呼吸道起免疫作用，并對吞噬病毒和細(xì)菌發(fā)揮調(diào)節(jié)作用，具有中和毒素的作用，是防御病原體入侵的第一道防線。sIgA主要存在于呼吸道分泌液中，是局部粘膜抗感染的主要抗體，其水平下降時(shí)，呼吸道感染增加。IgM是初始免疫應(yīng)答的主要免疫球蛋白，在感染早期產(chǎn)生。吳小川等[8]研究發(fā)現(xiàn)以血清球蛋白降低的患兒更易發(fā)生反復(fù)呼吸道感染。王薇等報(bào)道[6]提示健康兒童體內(nèi)的IgG、IgA、IgM水平顯著高于RRTIs患兒，可推測體液免疫功能低下可能是兒童發(fā)生RRTIs發(fā)病的潛在原因之一。有研究顯示[9]當(dāng)IgG及其各亞類減少或缺陷時(shí)，機(jī)體對含有蛋白質(zhì)或莢膜多糖抗原的病原微生物很少或不能產(chǎn)生相應(yīng)的抗體，易于感染含有此類抗原的病毒、細(xì)菌。其中IgG1、IgG3為主要起作用的蛋白質(zhì)抗原成分，當(dāng)其減少或缺陷時(shí)機(jī)體易發(fā)生細(xì)菌特別是鏈球菌、金黃色葡萄球菌或病毒感染；而IgG2、IgG4則為主要的莢膜多糖抗原成分，當(dāng)其減少或缺陷時(shí)易發(fā)生流感桿菌、肺炎球菌等感染，因此易導(dǎo)致RRTIs的發(fā)生。據(jù)報(bào)道[10]，健康兒童的IgG及其亞類水平明顯高于RRTIs患兒，但在治療后RRTIs患兒IgG水平普遍較前增高，RRTIs再發(fā)率下降，同時(shí)其病程縮短，病時(shí)癥狀也較前減輕，這些改變發(fā)生在體液免疫功能增強(qiáng)后，提示IgG及其亞類減少或缺陷可導(dǎo)致RRTIs的發(fā)生。

3 維生素A、D不足

維生素A、D是機(jī)體所必需的兩種脂溶性維生素，兩者在機(jī)體生長發(fā)育及正常生理功能維持方面都發(fā)揮著重要作用，隨著研究的深入，人們認(rèn)識(shí)到維生素A、D與感染性疾病密切相關(guān)。近年來，國內(nèi)外多項(xiàng)研究結(jié)果表明RRTIs患兒普遍存在VitA、VitD不足的情況。

3.1 維生素A

近年來國內(nèi)大量研究表明，處于患病時(shí)期的RRTIs患兒體內(nèi)維生素A水平均明顯低于健康兒童[11,19]。VitA是促進(jìn)細(xì)胞生長，保持上皮完整性，維持正常免疫功能視覺功能和生殖功能的必需營養(yǎng)素[12]。當(dāng)VitA缺乏時(shí)，發(fā)熱、呼吸道感染、腹瀉等疾病的發(fā)病率明顯增加。VitA作為一種生長性維生素，通過參與細(xì)胞面糖蛋白的合成，可維持呼吸道黏膜上細(xì)胞膜的完整性，從而保持呼吸道黏膜的正常防御功能[23]。當(dāng)VitA水平低下時(shí)，呼吸道黏膜細(xì)胞出現(xiàn)鱗狀上皮化生，呼吸道管腔被壞死、脫落的細(xì)胞阻塞，呼吸道纖毛消失，腺體細(xì)胞功能失調(diào)，均導(dǎo)致呼吸道防御功能減弱，使病原體易于入侵而繼發(fā)感染。在細(xì)胞免疫功能方面，VitA通過調(diào)節(jié)輔助T細(xì)胞中TH和TH2的平衡，增強(qiáng)機(jī)體的細(xì)胞免疫[13]，還可通過調(diào)節(jié)TH17和Tregs的平衡來減少自身免疫性疾病的發(fā)生。在體液免疫功能方面，VitA作為載體物質(zhì)，可促進(jìn)B淋巴細(xì)胞的活化，提高溶酶體的穩(wěn)定性，促進(jìn)免疫球蛋白的合成與分解，并有研究顯示[14,15]，VitA還可通過提高外周淋巴細(xì)胞的轉(zhuǎn)化率，從而增強(qiáng)機(jī)體的體液免疫功能。VitA缺乏時(shí)，呼吸道防御功能及機(jī)體免疫功能的減低，可共同導(dǎo)致兒童RRTIs的發(fā)生。

3.2 維生素D

國內(nèi)外多項(xiàng)研究表明，VitD缺乏是兒童RRTIs的患病因素之一，其缺乏程度與感染的嚴(yán)重程度呈正相關(guān)。當(dāng)VitD水平大于38nmol/L時(shí)，呼吸道感染發(fā)生率明顯降低[16]。也有研究提示血清25-維生素D水平下降的患兒病退天數(shù)明顯增加。王冬梅等[17]報(bào)道上呼吸道感染的發(fā)生與血清25-維生素D水平低下具有獨(dú)立相關(guān)性。另外，人體血鈣水平受VitD水平高低的直接影響，血鈣水平降低時(shí)，氣道毛細(xì)血管通透性明顯增加，導(dǎo)致分泌物增多，加之支氣管平滑肌痙攣，呼吸道感染后更易出現(xiàn)持續(xù)的炎癥反應(yīng)。VitD水平降低時(shí)還可刺激產(chǎn)生轉(zhuǎn)化生長因子β1(TGFβ-1)，從而抑制B淋巴細(xì)胞、T淋巴細(xì)胞、造血前體細(xì)胞的增殖，降低免疫功能[18]。還可通過降低血鈣濃度，導(dǎo)致依賴鈣調(diào)節(jié)的免疫功能降低。孫麗芳等[19]研究表明T淋巴細(xì)胞的活化需要單核細(xì)胞與T淋巴細(xì)胞表面協(xié)調(diào)刺激分子受體結(jié)合，1，25-二羥維生素D3水平降低時(shí)，單核細(xì)胞活性降低，導(dǎo)致T細(xì)胞活化受阻，降低細(xì)胞免疫功能。VitD還可通過調(diào)節(jié)鋅的代謝從而進(jìn)一步調(diào)節(jié)機(jī)體免疫功能。因此，VitD對人體呼吸道及免疫功能的影響均可能為導(dǎo)致患兒RRTIs的重要因素之一。

4 微量元素缺乏

4.1 鋅

鋅可促進(jìn)淋巴結(jié)、胸腺等免疫器官的正常發(fā)育，從而進(jìn)一步影響免疫功能。當(dāng)鋅缺乏時(shí)，起免疫功能的胸腺發(fā)育受限，甚至萎縮，產(chǎn)生的胸腺肽減少，抑制胸腺素活性，使淋巴細(xì)胞發(fā)育為具有免疫活性的T細(xì)胞過程受阻，導(dǎo)致外周有活性的T淋巴細(xì)胞數(shù)量減少，包括其亞型CD3、CD4、CD8、CD4CD8比值均減少。其中，起主要免疫功能的CD4減少尤為顯著。而缺鋅時(shí)，T淋巴細(xì)胞的增殖出現(xiàn)低下，由輔助T細(xì)胞分泌的IL-2數(shù)量減少，且受體表達(dá)障礙。自然殺傷細(xì)胞和Tc同時(shí)也受到損害。這些機(jī)智均為缺鋅對細(xì)胞免疫功能的影響。有研究[20,21]表明，缺鋅患兒體內(nèi)的IL-1、IL-2及IL-6等活性均低于正常兒童，主要由于紅細(xì)胞免疫功能的影響而使抗感染能力下降，導(dǎo)致RRTIs的發(fā)生。鋅還可促進(jìn)B淋巴細(xì)胞DNA的合成，缺鋅時(shí)B細(xì)胞發(fā)育停滯在分裂早期，喪失免疫功能。缺鋅還會(huì)導(dǎo)致外周血粒細(xì)胞及吞噬細(xì)胞均減少，感染及炎癥反應(yīng)時(shí)，吞噬和清除作用減弱，均致免疫功能受損。鋅還參與體內(nèi)維生素A的代謝和生理功能，進(jìn)一步對免疫功能起調(diào)節(jié)作用。有研究[22,23]顯示，當(dāng)機(jī)體缺鋅時(shí)，上皮細(xì)胞的完整性受到破壞，特別是起防御作用的皮膚、呼吸道和腸道黏膜，導(dǎo)致易患呼吸道及其他感染。鋅還具有直接抗擊細(xì)菌，病毒的能力，從而減少患病的機(jī)會(huì)。

4.2 鐵

鐵是人體造血的必需原料，是控制機(jī)體重要代謝過程的某些含鐵酶或者鐵依賴酶的重要成分，鐵的缺乏可以導(dǎo)致代謝發(fā)生異常，即使在發(fā)生貧血以前，鐵缺乏就已經(jīng)對機(jī)體，多項(xiàng)功能造成了危害，其重要性甚至于超過缺鐵性貧血造成的危害，由于缺鐵可以影響兒童的免疫功能，因此缺鐵性貧血的患兒感染性疾病的發(fā)生率增高，且遷延難愈，主要與細(xì)胞免疫功能低下有關(guān)。缺鐵可抑制T淋巴細(xì)胞DNA的合成，為缺鐵時(shí)對細(xì)胞免疫功能的主要影響。缺鐵還可導(dǎo)致外周血中T淋巴細(xì)胞數(shù)量減少。有研究發(fā)現(xiàn)在缺鐵的隱性階段，就已經(jīng)出現(xiàn)T細(xì)胞數(shù)量的減少，其中下降最多的為CD4水平，出現(xiàn)CD4/CD8下降甚至倒置。體液免疫方面，缺鐵時(shí)血清免疫球蛋白水平、B淋巴細(xì)胞增殖反應(yīng)和數(shù)量、特異性抗體產(chǎn)生能力等變化不大。但目前多項(xiàng)研究證明，反復(fù)呼吸道感染患兒血清IgA、IgM、IgG水平降低與微量元素特別是鋅、鐵、鈣呈正相關(guān)。影響體液免疫功能，引發(fā)反復(fù)呼吸感染[24]。且在間斷補(bǔ)鋅、鐵治療后其血清微量元素鋅、鐵水平及免疫功能相關(guān)指標(biāo)水平均高于治療前[25]。缺鐵時(shí)骨髓過氧化酶、溶菌酶活性下降，外周粒細(xì)胞清除細(xì)菌能力下降，導(dǎo)致患兒反復(fù)的呼吸道感染遷延不愈。

4.3 鈣

鈣是人體內(nèi)含量最多的微量元素，鈣離子作為一種重要的細(xì)胞間信號(hào)傳導(dǎo)分子，在免疫功能中發(fā)揮其重要作用。鈣離子可參與激活淋巴細(xì)胞，促進(jìn)其增殖。當(dāng)T或B淋巴細(xì)胞的相應(yīng)受體，受到免疫原信號(hào)刺激時(shí)，鈣離子大量內(nèi)流進(jìn)入淋巴細(xì)胞，使細(xì)胞內(nèi)的鈣離子濃度瞬時(shí)升高且維持在一個(gè)較高的水平。游離鈣還可作為第二性信使，將細(xì)胞表面的免疫信號(hào)傳至細(xì)胞核，啟動(dòng)一系列細(xì)胞內(nèi)免疫程序，引起基因表達(dá)，促進(jìn)淋巴細(xì)胞活化增殖。有研究證實(shí)，T細(xì)胞啟動(dòng)免疫活化的功能后，患兒血清鈣離子濃度降低，表明RRTIs患兒T細(xì)胞活化過程中游離鈣的調(diào)控出現(xiàn)異常，鈣離子內(nèi)流障礙，這可能是RRTIs患兒鈣離子水平低下導(dǎo)致T細(xì)胞活化增殖減少的原因。

5 腸道菌群紊亂

近年國外多項(xiàng)研究表明，呼吸道感染的發(fā)生與腸黏膜屏障受損、腸道菌群紊亂有獨(dú)立相關(guān)性[26,27]。腸道菌群的調(diào)節(jié)有賴于大量益生菌的參與，益生菌可有效降低血清炎癥因子濃度，減輕肺組織炎性細(xì)胞浸潤。在全身免疫系統(tǒng)方面，可通過益生菌對免疫應(yīng)答的調(diào)節(jié)作用，促進(jìn)其發(fā)育成熟，從而也可提高呼吸道免疫功能[28]。而人體不同部位的黏膜在免疫反面起協(xié)調(diào)作用，在腸道黏膜所建立起的細(xì)胞及體液免疫均能通過黏膜之間的聯(lián)系在腸道、生殖道、呼吸道發(fā)揮抵抗同樣抗原的免疫應(yīng)答，從而可得出腸道菌群的良好建立對呼吸道感染起重要預(yù)防作用[29]。此外，益生菌在正常細(xì)胞狀態(tài)下可增強(qiáng)單核吞噬細(xì)胞系統(tǒng)的吞噬功能，而在過敏及炎癥反應(yīng)時(shí)則可抑制其增殖，減少肺部病原菌移位，增加抗炎因子濃度，最終可減少反復(fù)呼吸道感染的發(fā)生[30]。也有研究[31]報(bào)道，堅(jiān)持使用益生菌的患兒上呼吸道感染發(fā)生率明顯低于從未使用的患兒，且患病時(shí)間縮短，抗生素及止咳藥物等使用率也減少。多項(xiàng)研究[32]顯示益生菌可降低呼吸機(jī)相關(guān)性肺炎的發(fā)生率。所以，腸道菌群紊亂可能是RRTIs的重要發(fā)病因素之一，在RRTIs 的防治中，維持腸道菌群的健康應(yīng)成為臨床工作者的關(guān)注重點(diǎn)。

目前，臨床針對RRTIs患兒的治療主要以抗生素治療為主，且存在過度及不合理使用抗生素現(xiàn)象，因此，明確RRTIs患兒病原體并給予針對病原體的合理治療尤為重要；RRTIs為一個(gè)長期的、機(jī)體多系統(tǒng)功能改變所致，需進(jìn)一步了解患兒免疫功能變化，制定相應(yīng)的免疫調(diào)節(jié)及改善方案；并且不能忽略RRTIs患兒體內(nèi)維生素水平低下、微量元素缺乏及腸道菌群紊亂等現(xiàn)象導(dǎo)致的反復(fù)呼吸道感染。因此，充分了解RRTIs患兒的可能致病因素，對全面改善RRTIs患兒的診治及預(yù)后起到重要的作用。