楊洋，拱忠影，姚揚(yáng)，汪志云，周紅平

帕金森病(PD)是臨床常見(jiàn)的神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病，其發(fā)生主要與中腦黑質(zhì)多巴胺能神經(jīng)元的變性死亡有關(guān)。PD起病隱匿，進(jìn)展緩慢，不僅可引起靜止性震顫、肌強(qiáng)直等運(yùn)動(dòng)功能障礙，患者還可出現(xiàn)認(rèn)知功能障礙，其中一部分可進(jìn)展為PD癡呆(PDD)，嚴(yán)重影響患者正常生活[1]。因此，及早防治認(rèn)知功能障礙具有重要意義。相關(guān)研究報(bào)道，25-羥維生素D [25-(OH)D]可通過(guò)調(diào)節(jié)神經(jīng)系統(tǒng)鈣平衡，參與神經(jīng)系統(tǒng)代謝，在PD進(jìn)展中發(fā)揮著重要作用；而同型半胱氨酸(Hcy)通過(guò)對(duì)血管壁和神經(jīng)元產(chǎn)生毒性，參與神經(jīng)退行性疾病發(fā)生、發(fā)展過(guò)程[2-4]。雖然血清25-(OH)D、Hcy水平與PD發(fā)展進(jìn)程關(guān)系密切，但兩者與PD患者認(rèn)知功能障礙發(fā)生關(guān)系尚不十分明確，因此本研究通過(guò)分析PD患者血清25-(OH)D、Hcy水平與認(rèn)知功能障礙的關(guān)系，以期為早期防治PD患者認(rèn)知功能障礙提供依據(jù)。

1 對(duì)象與方法

1.1 對(duì)象 選取2018年2月至2019年2月天津市第一中心醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科收治的105例原發(fā)PD患者作為PD組。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)均符合原發(fā)PD診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]；(2)依從性好；(3)臨床資料完整；(4)近半年內(nèi)未服用影響血清25-(OH)D及Hcy水平藥物。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)由腦卒中、感染等導(dǎo)致的繼發(fā)性帕金森綜合征或帕金森疊加綜合征患者；(2)合并其他神經(jīng)系統(tǒng)疾病患者；(3)有顱腦外傷史者；(4)有Alzheimer’s病等疾病引起的認(rèn)知功能障礙患者；(5)肝、腎等重要器官功能異常者。同時(shí)選取110名健康體檢者作為對(duì)照組。本研究經(jīng)本院倫理委員會(huì)審核通過(guò)，且所有受試者均了解研究?jī)?nèi)容，并自愿簽署知情同意書(shū)。兩組受試者性別、年齡、受教育年限相比，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)。見(jiàn)表1。

表1 兩組受試者臨床資料比較(x±s)組別例數(shù)性別(男/女)年齡(歲)受教育年限(年)病程(年)對(duì)照組11063/4765.79±14.369.14±3.06-PD組10554/5166.81±14.599.27±3.1110.64±3.50χ2/t值0.7400.5170.309-P值0.3900.6060.758-

1.2 方法

1.2.1 血清25-(OH)D、Hcy水平檢測(cè) 對(duì)照組于體檢當(dāng)天、PD組于入院第2 d抽取空腹靜脈血各4 ml，室溫靜置1 h，隨后在3 000 r/min離心機(jī)中離心5 min，分離血清保存于-80 ℃低溫環(huán)境中，集中待測(cè)。采用酶ELISA檢測(cè)血清25-(OH)D水平，人25-(OH)D試劑盒購(gòu)自上海極威生物科技有限公司。采用CL-1200i全自動(dòng)化學(xué)發(fā)光免疫分析儀及其配套試劑盒(由廣州市上菱生物科技有限公司提供)檢測(cè)血清Hcy水平，實(shí)驗(yàn)步驟參照試劑盒說(shuō)明書(shū)。

1.2.2 認(rèn)知功能障礙評(píng)定 105例原發(fā)PD患者中有35例PD認(rèn)知功能正常(PDN)患者，38例輕度認(rèn)知功能障礙(PD-MCI)患者，32例PDD患者，均符合相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]。使用蒙特利爾認(rèn)知評(píng)估量表(MoCA)評(píng)估PD患者認(rèn)知功能。MoCA包括執(zhí)行功能、視結(jié)構(gòu)技能、定向力、語(yǔ)言、記憶、注意與集中、抽象思維、計(jì)算等8個(gè)認(rèn)知領(lǐng)域，受教育年限≤12年加1分，總分30分。MoCA≥26分，即為認(rèn)知功能正常；MoCA<26分，即為存在認(rèn)知功能障礙，且分值越低提示認(rèn)知功能障礙越嚴(yán)重。

2 結(jié) 果

2.1 兩組血清25-(OH)D、Hcy水平及MoCA評(píng)分的比較 見(jiàn)表2。PD組患者血清25-(OH)D水平明顯低于對(duì)照組(P<0.05)，血清Hcy水平顯著高于對(duì)照組(P<0.05)，MoCA評(píng)分顯著低于對(duì)照組(P<0.05)。

表2 兩組血清25-(OH)D、Hcy水平及MoCA評(píng)分的比較(x±s)組別25-(OH)D(nmol/L)Hcy(μmol/L)MoCA評(píng)分(分)對(duì)照組(n=110)57.08±18.5610.76±3.4228.05±1.92PD組(n=105)35.30±11.2419.33±6.2120.27±3.16t值10.34812.60921.929P值0.0000.0000.000

2.2 不同認(rèn)知情況PD患者血清25-(OH)D、Hcy水平及MoCA評(píng)分比較 見(jiàn)表3。三組PD患者血清25-(OH)D、Hcy水平及MoCA評(píng)分相比，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P<0.05)。進(jìn)一步兩兩比較，PDD組、PD-MCI組患者血清25-(OH)D水平及MoCA評(píng)分均明顯低于PDN組患者(均P<0.05)，血清Hcy水平明顯高于PDN組患者(P<0.05)；PDD組患者血清25-(OH)D水平及MoCA評(píng)分均明顯低于PD-MCI組患者(均P<0.05)，血清Hcy水平明顯高于PD-MCI組患者(P<0.05)。

2.3 PD患者血清25-(OH)D、Hcy水平與MoCA評(píng)分相關(guān)性 見(jiàn)圖1。PD患者血清25-(OH)D水平與MoCA評(píng)分呈正相關(guān)(r=0.593，P<0.05)，血清Hcy水平與MoCA評(píng)分呈負(fù)相關(guān)(r=-0.696，P<0.05)。

表3 PD組不同認(rèn)知情況患者血清25-(OH)D、Hcy水平及MoCA評(píng)分比較(x±s)組別25-(OH)D(nmol/L)Hcy(μmol/L)MoCA評(píng)分(分)PDN組(n=35)41.92±12.8514.39±4.7227.04±1.03PD-MCI組(n=38)36.04±11.37a20.15±6.60a21.65±3.24aPDD組(n=32)23.68±7.55ab24.89±8.26ab18.26±2.91abF值24.13221.11498.242P值0.0000.0000.000 注:與PDN組比較aP<0.05;與PD-MCI組比較bP<0.05

圖1 PD組患者血清25-(OH)D、Hcy水平與MoCA評(píng)分相關(guān)性

2.4 血清25-(OH)D、Hcy水平預(yù)測(cè)PD患者發(fā)生認(rèn)知功能障礙的ROC曲線 見(jiàn)圖2。血清25-(OH)D

圖2 血清25-(OH)D、Hcy水平預(yù)測(cè)PD患者發(fā)生認(rèn)知功能障礙的ROC曲線

水平預(yù)測(cè)PD患者發(fā)生認(rèn)知功能障礙的ROC曲線下面積為0.850(95%CI：0.779～0.922)，最佳截?cái)嘀禐?9.58 nmol/L，敏感度為68.00%，特異性為84.00%。血清Hcy水平預(yù)測(cè)PD患者發(fā)生認(rèn)知功能障礙的ROC曲線下面積為0.910(95%CI：0.856～0.964)，最佳截?cái)嘀禐?7.04 μmol/L，敏感度為72.00%，特異性為92.00%。兩者聯(lián)合預(yù)測(cè)PD患者發(fā)生認(rèn)知功能障礙的曲線下面積為0.962(95%CI：0.929～0.995)，敏感度為93.00%，特異性為91.00%。

3 討 論

PD是一種多見(jiàn)于老年人的慢性進(jìn)展性疾病，主要表現(xiàn)為運(yùn)動(dòng)遲緩、靜止性震顫等運(yùn)動(dòng)癥狀，同時(shí)伴有認(rèn)知功能障礙、抑郁等非運(yùn)動(dòng)癥狀，其中認(rèn)知功能障礙可發(fā)生于PD的任何階段，若不及時(shí)治療，將可能逐漸發(fā)展為PDD，影響患者日常生活能力[6]。流行病學(xué)調(diào)查顯示，有70%～80%的PD患者最終會(huì)進(jìn)展為PDD[7]，因此探討與PD患者認(rèn)知功能障礙相關(guān)因子顯得尤為重要。及早預(yù)防PD患者發(fā)生認(rèn)知功能障礙或在PD早期階段篩選出PD-MCI，以及時(shí)采取措施阻止或延緩PDD出現(xiàn)，具有重大臨床意義。

維生素D屬于脂溶性維生素，可影響體內(nèi)鈣、磷代謝，是細(xì)胞生長(zhǎng)、發(fā)育必不可少的物質(zhì)，缺乏可導(dǎo)致多種慢性病[8]。維生素D在體內(nèi)主要以25-(OH)D形式存在，廣泛存在于神經(jīng)膠質(zhì)和神經(jīng)元細(xì)胞中，可減輕多巴胺能神經(jīng)元毒性損傷，對(duì)神經(jīng)具有保護(hù)作用[9]。李嬌嬌等[10]報(bào)道，老年MCI患者血清25-(OH)D水平及MoCA評(píng)分均顯著降低，檢測(cè)血清25-(OH)D水平有助于早期預(yù)測(cè)老年MCI。官春蘭等[11]研究發(fā)現(xiàn)，老年高血壓合并認(rèn)知功能障礙患者血清25-(OH)D3水平明顯降低，且ROC曲線發(fā)現(xiàn)血清25-(OH)D3水平對(duì)老年高血壓發(fā)生認(rèn)知功能障礙具有一定預(yù)測(cè)價(jià)值。本研究中，PD組患者血清25-(OH)D水平遠(yuǎn)低于對(duì)照組，與李嬌嬌等[10]報(bào)道類(lèi)似，提示血清25-(OH)D缺乏可能與PD發(fā)生有關(guān)。且PD組不同認(rèn)知情況患者血清25-(OH)D水平高低依次為PDN組、PD-MCI組、PDD組，提示血清25-(OH)D水平降低可能與PD患者認(rèn)知功能障礙情況相關(guān)，原因可能與25-(OH)D在調(diào)節(jié)鈣平衡、氧化應(yīng)激等方面發(fā)揮作用有關(guān)。本研究還發(fā)現(xiàn)，PD組患者M(jìn)oCA評(píng)分明顯降低，且與血清25-(OH)D水平呈正相關(guān)，進(jìn)一步提示血清25-(OH)D水平變化可能與PD患者認(rèn)知功能障礙發(fā)生密切相關(guān)。ROC曲線也顯示，血清25-(OH)D水平預(yù)測(cè)PD患者發(fā)生認(rèn)知功能障礙的曲線下面積為0.850，具有一定臨床價(jià)值。

高水平的Hcy可引起內(nèi)皮細(xì)胞損傷，破壞神經(jīng)元DNA，從而引起周?chē)窠?jīng)毒性，同時(shí)能提高多巴胺能神經(jīng)元的易感性[12]。既往研究發(fā)現(xiàn)，Hcy可通過(guò)激活N-甲基-D天冬氨酸受體增加神經(jīng)元對(duì)毒性敏感性，損害神經(jīng)細(xì)胞，從而引起認(rèn)知功能障礙[13]。劉娜等[14]研究發(fā)現(xiàn)，PD患者血清Hcy水平明顯升高，且PD-MCI組血清Hcy水平遠(yuǎn)高于PDN組。朱曉穎等[15]研究得出，慢性阻塞性肺疾病合并認(rèn)知功能障礙患者血清Hcy水平明顯高于認(rèn)知正常者。Murray等[16]研究發(fā)現(xiàn)，高水平Hcy參與PD發(fā)病。本研究中，PD組血清Hcy水平遠(yuǎn)高于對(duì)照組，提示血清Hcy水平升高可能參與PD發(fā)生；且PDD組患者血清Hcy水平最高，其次為PD-MCI組患者，PDN組血清Hcy水平最低，提示血清Hcy水平升高可能與PD患者發(fā)生認(rèn)知功能障礙有關(guān)。本研究還發(fā)現(xiàn)PDN組MoCA評(píng)分最高，其次為PD-MCI組，PDD組最低，且PD患者血清Hcy水平與MoCA評(píng)分呈負(fù)相關(guān)，進(jìn)一步提示血清Hcy水平可能在PD患者認(rèn)知功能障礙發(fā)生、發(fā)展中扮演著重要角色。此外，ROC曲線分析發(fā)現(xiàn)，血清Hcy水平預(yù)測(cè)PD患者發(fā)生認(rèn)知功能障礙的曲線下面積為0.910，特異性高達(dá)92.00%，其診斷效能高于血清25-(OH)D水平診斷，有望成為預(yù)測(cè)PD患者發(fā)生認(rèn)知功能障礙的重要標(biāo)志物。同時(shí)發(fā)現(xiàn)血清25-(OH)D聯(lián)合Hcy水平預(yù)測(cè)PD患者發(fā)生認(rèn)知功能障礙的曲線下面積為0.962，敏感度、特異性也較高，預(yù)測(cè)價(jià)值高于二者單獨(dú)診斷。

綜上所述，PD患者血清25-(OH)D水平降低、Hcy水平升高可能與認(rèn)知功能障礙的發(fā)生有關(guān)，檢測(cè)血清25-(OH)D、Hcy水平可能有利于早期預(yù)測(cè)PD患者認(rèn)知功能障礙。但是本研究所選樣本量較少，后期將增加樣本量進(jìn)一步進(jìn)行驗(yàn)證。