馮紅選，桂千，奚曉雪，吳冠會(huì)，朱偉，董曉峰，程慶璋，沈明強(qiáng)，趙慧敏，侯曉夏，徐勤榮，王薇

癲癇是神經(jīng)系統(tǒng)常見(jiàn)疾病，在妊娠女性中，癲癇的患病率約為0.3%～0.7%[1]。隨著對(duì)癲癇診治水平的提高，更多的女性癲癇患者可以正常結(jié)婚、生育。然而癲癇發(fā)作對(duì)孕婦、胎兒造成危害以及抗癲癇藥物的致畸性，引起各國(guó)研究者的極大重視。國(guó)外已進(jìn)行大樣本的前瞻性研究，而在我國(guó)南方這方面的資料和數(shù)據(jù)相對(duì)缺乏。本研究通過(guò)分析我院72例癲癇合并妊娠患者的臨床資料，以期為女性癲癇患者的優(yōu)生優(yōu)育提供科學(xué)依據(jù)。

1 對(duì)象與方法

1.1 對(duì)象 收集2013年7月至2019年7月南京醫(yī)科大學(xué)附屬蘇州醫(yī)院門診及住院的癲癇合并妊娠患者。納入標(biāo)準(zhǔn):(1)癲癇符合2014年國(guó)際抗癲癇聯(lián)盟發(fā)布的癲癇診斷標(biāo)準(zhǔn)[2]；(2)證實(shí)合并妊娠。排除標(biāo)準(zhǔn):(1)有明顯精神發(fā)育遲滯不能配合的患者；(2)患有嚴(yán)重心肺及肝腎功能障礙的疾??；(3)服用可能影響妊娠結(jié)局的其他藥物。本研究經(jīng)南京醫(yī)科大學(xué)附屬蘇州醫(yī)院(蘇州市立醫(yī)院)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2 方法

1.2.1 臨床資料收集 所有的研究資料均由神經(jīng)內(nèi)科及產(chǎn)科醫(yī)生共同完成。查閱登記信息或住院病例進(jìn)行基線信息的采集，對(duì)研究資料不完善者采用電話隨訪方式進(jìn)行相關(guān)資料補(bǔ)充。臨床資料主要包括以下方面:(1)一般資料:年齡、發(fā)病年齡、妊娠年齡、病史、臨床發(fā)作類型、發(fā)作頻率、服用葉酸情況等；(2)抗癲癇藥物的種類及劑量；(3)妊娠結(jié)局、分娩方式及子代喂養(yǎng)方式等。

1.2.2 癲癇發(fā)作頻率評(píng)價(jià) 以Engel[3]分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評(píng)價(jià)癲癇發(fā)作頻率。Ⅰ級(jí)：發(fā)作完全消失或僅有先兆；Ⅱ級(jí)：發(fā)作極少(≤3次/年)；Ⅲ級(jí)：發(fā)作>3次/年，但發(fā)作減少≥75%；Ⅳ 級(jí)：發(fā)作頻率減少<75%。

2 結(jié) 果

2.1 一般資料 見(jiàn)表1。共納入72例患者，發(fā)病年齡2～37歲，平均(23.3±4.0)歲。其中妊娠年齡<35歲占84.7%，妊娠年齡>35歲占15.3%。

表1 72例癲癇合并妊娠患者臨床特征(例,%,x±s)臨床特征數(shù)值發(fā)病年齡(歲)23.3±4.0妊娠年齡(歲) <3561(84.7) >3511(15.3)流產(chǎn)8(11.1)癲癇發(fā)作類型 局灶性發(fā)作39(54.2) 全面性發(fā)作33(45.8)抗癲癇藥物使用情況 未服藥12(16.7) 單藥54(90.0) 聯(lián)合用藥6(10.0)服用葉酸情況 服葉酸65(90.2) 未服用葉酸7(9.8)妊娠期癲癇發(fā)作次數(shù)變化 Ⅰ級(jí)38(52.8) Ⅱ級(jí)13(18.1) Ⅲ級(jí)15(20.8) Ⅳ級(jí)6(8.3)分娩方式 自然分娩27(42.9) 剖宮產(chǎn)36(57.1)胎兒畸形1(1.5)喂養(yǎng)方式 奶粉34(54.0) 母乳29(46.0)

2.2 癲癇發(fā)作類型及服藥情況 見(jiàn)表2。72例中局灶性發(fā)作39例(54.2%)，全面性發(fā)作33例(45.8%)。未服用藥物12例，單藥治療54例，聯(lián)合藥物治療6例。

2.3 妊娠期癲癇發(fā)作頻率的變化情況 Engel[3]分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)Ⅰ級(jí) 38例(52.8%)，Ⅱ級(jí)13例(18.1%)，Ⅲ 級(jí)15例(20.8%)，Ⅳ 級(jí)6例(8.3%)。

2.4 妊娠結(jié)局及分娩方式 8例(11.1%)患者孕早期要求流產(chǎn)。自然分娩率42.9%，剖宮產(chǎn)率57.1%。64例正常妊娠中，1例發(fā)生畸形，畸形率1.5%。為染色體異常，服用丙戊酸鈉治療。

2.5 喂養(yǎng)方式 喂養(yǎng)方式主要分為母乳喂養(yǎng)和奶粉喂養(yǎng)。母乳喂養(yǎng)率46%，奶粉喂養(yǎng)率54%。

表2 癲癇合并妊娠患者妊娠期抗癲癇藥物使用情況(例,%)藥物例數(shù)左乙拉西坦22(30.6)拉莫三嗪15(20.8)奧卡西平11(15.3)丙戊酸鈉3(4.2)托吡酯3(4.2)左乙拉西坦+拉莫三嗪5(6.9)左乙拉西坦+加巴噴丁1(1.4)

3 討 論

癲癇是神經(jīng)系統(tǒng)常見(jiàn)疾病，給患者及家屬帶來(lái)沉重的負(fù)擔(dān)。作為癲癇患者中的特殊群體，癲癇合并妊娠患者需要受到更多的關(guān)注。因此，本研究采集本院72例癲癇合并妊娠患者的病歷資料，分析其發(fā)病年齡、癲癇發(fā)作情況、抗癲癇藥物的使用情況、妊娠結(jié)局、分娩以及喂養(yǎng)方式，了解本區(qū)域癲癇合并妊娠患者的現(xiàn)狀以及指導(dǎo)規(guī)范化管理具有重要的臨床意義。

既往研究[4]證實(shí)，具有癲癇病史的孕婦其妊娠合并癥較正常人群明顯增加，原因可能與癲癇發(fā)作時(shí)缺氧、宮縮等因素有關(guān)。Fairgrieve等[5]研究表明，癲癇患者妊娠、分娩不受影響，且妊娠合并癥發(fā)生率與正常人相似。本研究顯示，癲癇合并妊娠患者的流產(chǎn)率高達(dá)11%，調(diào)查原因與醫(yī)生告知女性患癲癇禁止懷孕、自身有癲癇病史、抗癲癇藥物導(dǎo)致胎兒畸形以及癲癇遺傳等顧慮有關(guān)，認(rèn)為并非癲癇導(dǎo)致流產(chǎn)。

備孕前及孕早期添加葉酸治療不僅對(duì)預(yù)防胎兒神經(jīng)管畸形具有重要的作用，而且能使子代智商升高[6]。目前國(guó)內(nèi)研究建議添加葉酸劑量為0.4～5 mg/d[7]。本研究中，90.2%的癲癇合并妊娠患者備孕期及孕早期添加葉酸治療，其中劑量為0.4～0.8 mg/d，未見(jiàn)神經(jīng)管畸形等不良結(jié)局。基于葉酸對(duì)胎兒先天性畸形具有防治作用及遠(yuǎn)期神經(jīng)發(fā)育的有利影響，建議在孕前3個(gè)月到孕期添加葉酸0.4 mg/d，可能會(huì)降低胎兒先天性畸形的風(fēng)險(xiǎn)。本研究病例數(shù)有限，有待后期進(jìn)一步大樣本量研究驗(yàn)證。

Vajda等[8]研究表明，對(duì)于既往有癲癇病史而未經(jīng)抗癲癇藥物治療的患者來(lái)說(shuō)，在妊娠期癲癇復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)高，而且全面強(qiáng)直-陣攣發(fā)作的比例較部分性發(fā)作高。孕期癲癇發(fā)作可導(dǎo)致流產(chǎn)、早產(chǎn)、死胎、胎盤早剝等不良后果，嚴(yán)重時(shí)可危及生命。本研究中，29.1%的患者妊娠期癲癇發(fā)作減少不明顯，分析原因考慮與以下因素有關(guān)：(1)孕婦擔(dān)心服用抗癲癇藥物對(duì)胎兒造成不良后果，停藥或不規(guī)律服用藥物;(2)孕期體內(nèi)激素水平改變;(3)孕期睡眠不足、焦慮抑郁;(4)未進(jìn)行血藥濃度監(jiān)測(cè)，不能及時(shí)調(diào)整抗癲癇藥物。因此建議加強(qiáng)宣傳教育及對(duì)孕期心理疏導(dǎo)，提高妊娠期抗癲癇藥物的依從性，孕晚期及時(shí)監(jiān)測(cè)血藥濃度，根據(jù)血藥濃度監(jiān)測(cè)結(jié)果調(diào)整抗癲癇藥物。

文獻(xiàn)[9]報(bào)道，癲癇及抗癲癇藥物對(duì)孕婦及子代產(chǎn)生多種不良影響。使用抗癲癇藥物的癲癇合并妊娠患者出現(xiàn)胎兒畸形的概率為4%～6%,而正常人群胎兒畸形的概率為2%～3%。其中最常見(jiàn)的畸形包括唇腭裂、先天性心臟病、尿道下裂、脊柱裂等。多項(xiàng)研究[10-12]顯示，傳統(tǒng)的抗癲癇藥物致畸風(fēng)險(xiǎn)大于新型抗癲癇藥物。丙戊酸鈉、左乙拉西坦、托吡酯、奧卡西平、拉莫三嗪的數(shù)值分別為9.7%、3.99%、6.8%、2.83%、3.7%。本研究中，畸形發(fā)生率1.5%，低于文獻(xiàn)報(bào)道，,可能與本研究樣本量小有關(guān)。因此，在后續(xù)研究中擬擴(kuò)大樣本量，密切關(guān)注胎兒畸形情況。

妊娠期正常服用抗癲癇藥物，癲癇控制可，大多數(shù)癲癇合并妊娠的產(chǎn)婦可以正常分娩。癲癇合并妊娠并非是患者剖宮產(chǎn)的指證，如果出現(xiàn)子癇、胎盤早剝、胎兒窘迫、癲癇持續(xù)狀態(tài)等危及情況，建議剖宮產(chǎn)取胎。本研究中，剖宮產(chǎn)率為57.1%，其中癲癇無(wú)發(fā)作或極少發(fā)作患者顯著高于發(fā)作頻率減少者，提示癲癇發(fā)作并非是剖宮產(chǎn)的重要因素，可能與孕婦及醫(yī)生考慮孕婦本身有癲癇病史，擔(dān)心在分娩過(guò)程中癲癇發(fā)作，導(dǎo)致難產(chǎn)甚至死產(chǎn)有關(guān)。

已有研究[13]表明，抗癲癇藥物對(duì)母乳喂養(yǎng)造成的不良影響較小，而且考慮母乳喂養(yǎng)的優(yōu)點(diǎn)，均建議母乳喂養(yǎng)。本研究母乳喂養(yǎng)率為46%，低于文獻(xiàn)報(bào)道，可能原因?yàn)楫a(chǎn)婦擔(dān)心服用抗癲癇藥物后對(duì)胎兒產(chǎn)生不良影響而拒絕母乳喂養(yǎng)。因此，本研究小組在后續(xù)研究中擬加強(qiáng)對(duì)癲癇合并妊娠患者母乳喂養(yǎng)宣傳教育及指導(dǎo)，提倡母乳喂養(yǎng)，并密切關(guān)注胎兒情況。

總之，本研究中癲癇合并妊娠患者癲癇發(fā)作控制差，服藥依從性差，未根據(jù)血藥濃度調(diào)整抗癲癇藥物，自然分娩、母乳喂養(yǎng)率低。癲癇合并妊娠的患者在妊娠期需全程規(guī)范化的管理，后期要繼續(xù)擴(kuò)大樣本量深入研究，并制定合理規(guī)范的防治措施，從而更好地指導(dǎo)臨床實(shí)踐工作。