陳泉金，沈欽勇，倪政彪，宋洪濤*

(1.廈門大學(xué)附屬福州第二醫(yī)院藥劑科，福州 350007；2.聯(lián)勤保障部隊第九〇〇醫(yī)院藥學(xué)科，福州 350025)

根據(jù)“四查十對”原則，藥師在審方時應(yīng)重點關(guān)注藥品的適應(yīng)證、用法用量、禁忌證及特殊人群用藥，但是對于免疫抑制劑中的鈣調(diào)磷酸酶抑制劑(calcineurin inhibitors,CNIs)，除了關(guān)注以上幾點，還需要特別關(guān)注藥物之間的相互作用。CNIs是一類通過抑制鈣調(diào)磷酸酶而發(fā)揮免疫抑制作用的藥物，包括環(huán)孢素和他克莫司等。通過查閱相關(guān)數(shù)據(jù)庫和文獻(xiàn)，發(fā)現(xiàn)與環(huán)孢素存在顯著相互作用的藥物達(dá)138種，與他克莫司存在顯著相互作用的藥物達(dá)255種。藥物相互作用涉及的知識面比較廣，是醫(yī)師容易忽略的薄弱環(huán)節(jié)，但卻是藥師可以有所作為的環(huán)節(jié)。本文通過分析在門診處方和住院醫(yī)囑審核中發(fā)現(xiàn)的不合理用藥問題，探討如何合理使用免疫抑制劑。

1 門診處方審核發(fā)現(xiàn)的典型不合理用藥問題

1.1 問題處方1——環(huán)孢素與他汀類藥物之間的藥物相互作用 患者，男，53歲，診斷為腎病綜合征[特發(fā)性膜性腎病(IMN)]，醫(yī)師開具的藥物如下：環(huán)孢素軟膠囊(商品名 新山地明)25 mg,bid,po；氟伐他汀鈉緩釋片(商品名 來適可)80 mg，睡前服用1次，po；坎地沙坦酯片(商品名 必洛斯)4 mg，睡前服用1次，po；甲潑尼龍片(商品名 美卓樂)20 mg，早上服用1次，po。

1.1.1 解析1 該患者診斷為腎病綜合征。腎病綜合征的診斷標(biāo)準(zhǔn)可以概括為“三高一低”，即：(1)大量蛋白尿(尿蛋白>3.5 g/d)；(2)低白蛋白血癥(人血白蛋白<30 g/L)；(3)水腫；(4)高脂血癥。該患者病理類型屬于腎病綜合征中的IMN。IMN患者保守治療無效，通常單用糖皮質(zhì)激素效果不佳，需同時聯(lián)用免疫抑制劑。根據(jù)相關(guān)的專家共識和指南[1-2]，IMN的初始治療方案有以下兩種：(1)糖皮質(zhì)激素+烷化劑(首選環(huán)磷酰胺)；(2)糖皮質(zhì)激素+CNIs。該患者使用的是糖皮質(zhì)激素+CNIs方案。

糖皮質(zhì)激素的使用原則和方案如下：(1)起始足量 常用藥物為潑尼松1 mg·kg-1·d-1，口服 8周，必要時可延長至12周；(2)緩慢減藥 足量治療后每 2～3周減原劑量的10%，當(dāng)減至 20 mg/d 左右時癥狀易反復(fù)，應(yīng)更加緩慢減量；(3)長期維持 最后以最小有效劑量(10 mg/d) 再維持半年左右。當(dāng)水腫嚴(yán)重、有肝功能損害或潑尼松療效不佳時，可更換為甲潑尼龍po或ivgtt。

環(huán)孢素的使用原則和方案為：建議使用環(huán)孢素總療程為1～2年。初始治療：環(huán)孢素給藥劑量3.0 mg·kg-1·d-1，q12 h，po，后續(xù)根據(jù)血藥濃度調(diào)整劑量，推薦環(huán)孢素穩(wěn)態(tài)谷濃度為100～150 ng/ml。 維持治療：根據(jù)KDIGO腎小球腎炎臨床治療指南(2012年)中對IMN的論述，其中提及若CNIs治療6個月未獲得完全或部分緩解，建議停止繼續(xù)使用。若達(dá)到持續(xù)緩解且無CNIs治療相關(guān)的腎毒性出現(xiàn)，建議CNIs劑量按每4～8周的間期逐漸下調(diào)至起始劑量的50%，且至少維持12個月[3]。

1.1.2 結(jié)論1 根據(jù)相應(yīng)的專家共識和指南，治療IMN，環(huán)孢素的初始劑量建議為3 mg·kg-1·d-1。該患者體質(zhì)量為65 kg，需給予約195 mg的環(huán)孢素，血藥濃度維持在100～150 ng/ml，維持劑量可以逐漸下調(diào)至起始劑量的50%。該處方信息有限，無法明確患者處于初始治療還是維持治療階段，也無法明確該患者在低劑量環(huán)孢素治療下癥狀是否得到緩解，因此僅能判斷環(huán)孢素和甲潑尼龍使用的適應(yīng)證合理，但給藥劑量方面需要結(jié)合患者病情進(jìn)行綜合評估。

1.1.3 解析2 通過查閱相關(guān)數(shù)據(jù)庫，發(fā)現(xiàn)環(huán)孢素與他汀類藥物之間存在藥物相互作用。環(huán)孢素能夠顯著提高他汀類藥物的血藥濃度，易致肝功能損傷、肌病及橫紋肌溶解的風(fēng)險增加，而橫紋肌溶解可導(dǎo)致急性腎功能衰竭甚至死亡。對環(huán)孢素與他汀類藥物聯(lián)用的建議見表1。

1.1.4 結(jié)論2 根據(jù)表1，與環(huán)孢素聯(lián)用時氟伐他汀劑量不應(yīng)超過40 mg/d。該患者的用藥劑量是80 mg/d，劑量偏大，易導(dǎo)致肝功能損傷、肌病及橫紋肌溶解的風(fēng)險增加，從而可能導(dǎo)致急性腎功能衰竭甚至死亡。

表1 環(huán)孢素與他汀類藥物聯(lián)用的建議Table 1 Suggestions for the combination of cyclosporine and statins

1.2 問題處方2——環(huán)孢素與大環(huán)內(nèi)酯類藥物之間的藥物相互作用 患兒，男，8歲，診斷為免疫性血小板減少、呼吸道感染，醫(yī)師開具的藥物如下：甲潑尼龍片(商品名 美卓樂)24 mg，早上服用1次，po；環(huán)孢素軟膠囊(商品名 新山地明)25 mg，bid，po；克拉霉素片(商品名 京新)0.25 g，bid，po；碳酸鈣D3顆粒(商品名 朗迪)3 g，中午服用1次，沖服；L-谷氨酰胺呱侖酸鈉顆粒(商品名 麥滋林S)670 mg，早上服用1次，沖服。

1.2.1 解析1 免疫性血小板減少癥(ITP)主要發(fā)病機(jī)制是由于患者對自身抗原的免疫失耐受，導(dǎo)致免疫介導(dǎo)的血小板破壞增多和免疫介導(dǎo)的巨核細(xì)胞產(chǎn)生血小板不足。阻止血小板過度破壞和促進(jìn)血小板生成是治療ITP的重要方面。

關(guān)于兒童ITP的治療，相關(guān)指南中提及一線和二線治療方案，一線治療方案藥物包括：糖皮質(zhì)激素類藥物(如甲潑尼龍)、靜脈注射人免疫球蛋白(IVIG)及抗D免疫球蛋白(anti-D immunoglobulin)；二線治療方案包括：脾切除、利妥昔單抗治療(上述方案可誘導(dǎo)長期緩解)，及免疫抑制劑、高劑量地塞米松、血小板生成素受體激動劑(TPO-RAs)治療(上述藥物可用于維持治療)[4]。

糖皮質(zhì)激素類藥物是ITP常用的一線治療藥物，對于新診斷為ITP的兒童患者，潑尼松的常規(guī)給藥劑量為1～4 mg·kg-1·d-1，持續(xù)1～2周，期間維持劑量或減少劑量均可。免疫抑制劑中的硫唑嘌呤、環(huán)磷酰胺、環(huán)孢素、西羅莫司和嗎替麥考酚酯曾用于兒童慢性ITP的治療，然而因缺乏證據(jù)，不推薦這些藥物用于兒童ITP的治療。

1.2.2 結(jié)論1 根據(jù)相應(yīng)指南，ITP一線治療方案潑尼松推薦劑量為1～4 mg·kg-1·d-1，該患者體質(zhì)量為35 kg，給藥劑量宜為35～140 mg/d，換算為甲潑尼龍劑量為28～112 mg/d，而環(huán)孢素不推薦用于兒童ITP的治療，因此對于該患者，建議單用甲潑尼龍并適當(dāng)增加給藥劑量，如果療效不佳可換用二線治療方案，如利妥昔單抗、血小板生成素受體激動劑艾曲泊帕等治療。

1.2.3 解析2 通過查閱相關(guān)書籍，發(fā)現(xiàn)環(huán)孢素與大環(huán)內(nèi)酯類抗生素存在藥物相互作用，其中提及：除了阿奇霉素外，所有大環(huán)內(nèi)酯類抗生素都是CYP3A4的中等強度抑制劑，可以減緩CNIs類藥物(如環(huán)孢素、他克莫司)和雷帕霉素靶蛋白抑制劑(如西羅莫司)的代謝，其中紅霉素和克拉霉素影響最大，聯(lián)用時會顯著增加上述免疫抑制劑的血藥濃度或血藥濃度曲線下面積(AUC)3至10倍，應(yīng)盡量避免聯(lián)合應(yīng)用。大部分的體外和體內(nèi)研究數(shù)據(jù)表明，阿奇霉素和上述免疫抑制劑之間不存在藥動學(xué)相互作用[5]。因此，當(dāng)使用環(huán)孢素的同時要用到大環(huán)內(nèi)酯類藥物抗感染治療，可考慮將阿奇霉素作為首選。

1.2.4 結(jié)論2 該患者使用環(huán)孢素的同時聯(lián)用克拉霉素，而克拉霉素是CYP3A4的中等強度抑制劑，可以減緩CNIs類藥物的代謝，升高環(huán)孢素的血藥濃度，應(yīng)盡量避免聯(lián)用，可選的替代藥物為阿奇霉素。

1.3 問題處方3——他克莫司與質(zhì)子泵抑制劑之間的相互作用 患者，女，44歲，診斷為輕度系膜增生(IgM腎病)，胃潰瘍，醫(yī)師開具的藥物如下：鹽酸貝那普利片(商品名 洛汀新)10 mg，早上服用1次，po；骨化三醇膠丸(商品名 羅蓋全)0.25 μg，晚上服用1次，po；醋酸潑尼松片12.5 mg，早上服用1次，po；艾司奧美拉唑腸溶膠囊(商品名 萊美舒)20 mg，bid，po；他克莫司膠囊(商品名 普樂可復(fù))0.5 mg，bid，po。

1.3.1 解析1 該患者診斷為輕度系膜增生(IgM腎病)，屬于非IgA型系膜增生性腎小球腎炎。關(guān)于IgM腎病是否是一種單獨的疾病，目前仍存在爭議。IgM腎病目前尚無特定的治療方案，首選糖皮質(zhì)激素治療，給予糖皮質(zhì)激素中長程療法，但具體用量及療程目前尚無明確方案。有文獻(xiàn)報道僅有1/3的患者對激素敏感，其余對激素抵抗、依賴或復(fù)發(fā)等難治性腎病患者可考慮加用環(huán)磷酰胺或環(huán)孢素等免疫抑制劑聯(lián)合治療。IgM腎病病程長，對激素治療反應(yīng)差，常反復(fù)發(fā)作，多數(shù)發(fā)展為局灶節(jié)段性腎小球硬化，少數(shù)可發(fā)展為慢性腎功能衰竭[6-7]。

1.3.2 結(jié)論1 關(guān)于IgM腎病的治療方案目前缺乏明確的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)推薦，多為經(jīng)驗性治療。該處方中潑尼松聯(lián)合他克莫司治療IgM腎病在適應(yīng)證方面合理，在給藥劑量方面目前無推薦方案，需要醫(yī)師結(jié)合患者病情進(jìn)行綜合評估。

1.3.3 解析2 查閱相關(guān)數(shù)據(jù)庫和文獻(xiàn)，有資料表明給予健康受試者2 mg他克莫司，同時聯(lián)用蘭索拉唑30 mg/d，連用4 d，對于CYP2C19基因突變型和野生型受試者，他克莫司的AUC分別升高81%和29%，其他質(zhì)子泵抑制劑(PPIs)如奧美拉唑、艾司奧美拉唑和蘭索拉唑也存在類似現(xiàn)象，而泮托拉唑和雷貝拉唑與環(huán)孢素或他克莫司之間無明顯藥物相互作用。絕大多數(shù)PPIs主要通過CYP2C19代謝，如果該酶的基因型發(fā)生突變，則CYP3A4成為主要的代謝途徑，與他克莫司競爭代謝途徑，減少他克莫司的清除率，可增加他克莫司的血藥濃度。有研究報道CYP2C19突變型*2和*3等位基因在中國人群中的發(fā)生率分別為32.1% 和 6.6%[8]，發(fā)生突變的頻率較高，因此需要關(guān)注CYP2C19基因突變的患者使用質(zhì)子泵抑制劑時對他克莫司血藥濃度的影響[9]。為了最大程度地減少與他克莫司的相互作用，抑酸治療方案可考慮選擇的質(zhì)子泵抑制劑有泮托拉唑或雷貝拉唑。

1.3.4 結(jié)論2 對于CYP2C19基因突變型患者，艾司奧美拉唑與他克莫司聯(lián)用可能會顯著升高后者的血藥濃度，如果患者未檢測基因型，為了避免藥物相互作用，可考慮選擇泮托拉唑或雷貝拉唑作為替代藥物。

1.4 問題處方4——CNIs與唑類抗真菌藥物之間的藥物相互作用 患者，男，45歲，診斷為二次腎移植術(shù)后。醫(yī)師開具的藥物如下：西羅莫司片(商品名 雷帕鳴)1 mg，中午服用1次，po；他克莫司膠囊(商品名 普樂可復(fù))1 mg，bid，po；伏立康唑膠囊200 mg，bid，po。

1.4.1 解析 上述患者是腎移植術(shù)后伴發(fā)肺部真菌感染，出院后門診復(fù)查給予伏立康唑序貫口服治療。關(guān)于伴發(fā)感染的腎移植患者免疫抑制劑調(diào)整方案比較復(fù)雜，需平衡感染和排異的風(fēng)險，僅憑有限的信息，作者無法對處方中的免疫抑制劑使用方案進(jìn)行評價，但是需要考慮這3種藥物之間是否存在藥物相互作用。

通過查閱伏立康唑(商品名 威凡)藥品說明書，其中提及“西羅莫司與伏立康唑聯(lián)用時西羅莫司(單劑2 mg)的cmax和AUC分別升高6.6倍和11倍，因此禁止兩者聯(lián)用”。通過查閱相關(guān)數(shù)據(jù)庫和書籍，發(fā)現(xiàn)他克莫司或環(huán)孢素與唑類抗真菌藥物之間均存在顯著的藥物相互作用[5]，兩者聯(lián)用的建議見表2。

表2 他克莫司或環(huán)孢素與唑類抗真菌藥物聯(lián)用的建議Table 2 Suggestions for the combination of cyclosporine or tacrolimus and azole antifungal agents

綜合來看，唑類抗真菌藥物對他克莫司的影響程度大于對環(huán)孢素的影響程度，因此聯(lián)用時他克莫司劑量下調(diào)的幅度更大。

1.4.2 結(jié)論1 西羅莫司與伏立康唑聯(lián)用時西羅莫司(單劑2 mg)的cmax和AUC分別升高5.56倍和10.14倍，因此禁止兩者聯(lián)用。

1.4.3 結(jié)論2 他克莫司與伏立康唑聯(lián)用時他克莫司劑量應(yīng)比原來降低66%，藥師發(fā)藥時應(yīng)詢問患者既往他克莫司的使用劑量，同時提醒患者使用上述兩種藥物期間應(yīng)密切監(jiān)測他克莫司的血藥濃度。

2 住院醫(yī)囑審核發(fā)現(xiàn)的典型不合理用藥問題

患者，男，32歲，62 kg，7個月前因“慢性腎功能不全(尿毒癥期)”行同種異體腎移植術(shù)，術(shù)后恢復(fù)良好。門診復(fù)查腎功能提示：尿素氮11.45 mmol/L、肌酐417 μmol/L。他克莫司血藥濃度2.90 ng/ml。移植腎彩超提示：腎移植術(shù)后，移植腎大，實質(zhì)回聲增強,腎動脈血流速度減慢，阻力指數(shù)升高。以“腎移植術(shù)后排斥反應(yīng)”收入院。患者半個月前于結(jié)核病醫(yī)院診斷為肺結(jié)核，規(guī)律服用利福平、異煙肼、乙胺丁醇和吡嗪酰胺治療，效果良好。該患者入院前用藥方案如下：他克莫司膠囊2.0 mg，bid，po；嗎替麥考酚酯膠囊0.5 g，bid，po；甲潑尼龍片8 mg，qd，po；五酯膠囊22.5 mg，bid，po；利福平膠囊0.45 g，qd，po；異煙肼片0.3 g，qd，po；乙胺丁醇片0.75 g，qd，po；吡嗪酰胺片0.5 g，tid，po。

該患者腎移植術(shù)后7個多月，測得他克莫司血藥濃度為2.90 ng/ml，明顯低于參考值(4～10 ng/ml)[10]，引起他克莫司血藥濃度下降的原因是什么呢？由于該患者飲食、服藥均規(guī)律，之前他克莫司血藥濃度一直維持在正常范圍內(nèi)，自從服用抗結(jié)核藥物后血藥濃度出現(xiàn)了明顯降低，因此首先從藥物相互作用角度去查找原因。該患者使用的是經(jīng)典的四聯(lián)抗結(jié)核方案。由于利福平是CYP450酶誘導(dǎo)劑，會使免疫抑制劑的血藥濃度顯著下降，療效降低，從而增加急性排斥反應(yīng)的發(fā)生率。根據(jù)《腎移植受者KDIGO臨床實踐指南》[11]，使用利福平時必須增加2～3倍CNIs類藥物的劑量。體外和體內(nèi)研究表明，利福霉素類藥物對酶的誘導(dǎo)作用大小是：利福平>利福噴丁>利福布汀。

另外，該指南[11]參考資料部分還提及，使用無利福平的方案治療移植術(shù)后結(jié)核病有成功的案例。在這些案例中，用氟喹諾酮類藥物替換利福平，與異煙肼、乙胺丁醇、吡嗪酰胺聯(lián)合使用2個月，之后停用乙胺丁醇和吡嗪酰胺，繼續(xù)聯(lián)用氟喹諾酮類藥物和異煙肼10～12個月，成功率達(dá)100%。

綜上所述，該患者有以下兩種治療方案可選：(1)逐步增加他克莫司給藥劑量直至達(dá)到目標(biāo)濃度范圍，并觀察臨床指標(biāo)是否好轉(zhuǎn)；(2)將利福平換成利福布汀或氟喹諾酮類藥物。由于該患者經(jīng)濟(jì)條件欠佳，而且本院無利福布汀，因此綜合考慮后建議醫(yī)師將利福平更換為左氧氟沙星片治療。

該患者使用的三聯(lián)免疫抑制方案是：他克莫司膠囊+嗎替麥考酚酯膠囊+甲潑尼龍片，除此之外，還聯(lián)用了五酯膠囊。根據(jù)五酯膠囊藥品說明書中所列適應(yīng)證，本品可用于慢性、遷延性肝炎丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶升高者。根據(jù)文獻(xiàn)報道，五酯膠囊能夠顯著增加他克莫司的血藥濃度，但存在較大的個體差異。在腎移植患者的研究中發(fā)現(xiàn)，聯(lián)用五酯膠囊6個月后，他克莫司劑量降低34.%(95%置信區(qū)間為25.4%～42.6%)，谷濃度升高100.5%(95%置信區(qū)間為60.9%～140.1%)，谷濃度/劑量比值升高220.7%(95%置信區(qū)間為167.1%～274.4%)[12]。目前，腎移植患者聯(lián)合使用他克莫司和五酯膠囊的用藥方案越來越常見，該方案雖然屬于超藥品說明書用藥，但國內(nèi)有充足的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)支持，屬于合理的聯(lián)合用藥。聯(lián)用五酯膠囊可以降低他克莫司的給藥劑量，減少藥費支出，減輕患者經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，但是使用前期要密切監(jiān)測他克莫司血藥濃度變化情況。

3 討 論

免疫抑制劑與其他藥物之間的相互作用應(yīng)該成為藥師重點關(guān)注或研究的內(nèi)容，也是處方審核時需要特別關(guān)注的方面，其中CNIs是免疫抑制劑中與其他藥物存在有臨床意義的相互作用較多的品種，尤其需要重視。

一般來說，免疫抑制劑與其他藥物聯(lián)用時受到影響最大的是免疫抑制劑的血藥濃度，但是與他汀類藥物聯(lián)用時，對環(huán)孢素的血藥濃度無影響，但是影響他汀類藥物的血藥濃度，聯(lián)用不當(dāng)可使他汀類藥物血藥濃度升高，導(dǎo)致肌病甚至橫紋肌溶解的風(fēng)險增加。環(huán)孢素禁止與瑞舒伐他汀、匹伐他汀聯(lián)用，應(yīng)盡量避免與洛伐他汀聯(lián)用。與阿托伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀和氟伐他汀聯(lián)用時需要注意調(diào)整他汀類藥物的劑量。

環(huán)孢素還與大環(huán)內(nèi)酯類藥物(除阿奇霉素外)之間存在有臨床意義的相互作用，尤其是紅霉素和克拉霉素對環(huán)孢素的血藥濃度影響最大，因此應(yīng)該盡量避免與環(huán)孢素聯(lián)用，可以選擇阿奇霉素作為替代藥物。

CNIs中的他克莫司由于其療效高于環(huán)孢素，而且藥品不良反應(yīng)(ADRs)較環(huán)孢素少，成為國內(nèi)外指南優(yōu)先推薦的品種。由于器官移植患者圍手術(shù)期需要使用PPIs預(yù)防應(yīng)激性潰瘍，而大多數(shù)PPIs是CYP2C19的底物，對于CYP2C19基因突變的患者，PPIs與他克莫司競爭代謝途徑，減少他克莫司的清除，導(dǎo)致他克莫司血藥濃度升高，其中泮托拉唑和雷貝拉唑與他克莫司之間無明顯的相互作用。為了最大程度地減少與他克莫司的相互作用，抑酸治療方案可考慮選擇的PPIs有泮托拉唑和雷貝拉唑。

五酯膠囊用于提升他克莫司的血藥濃度方案為我國首創(chuàng)，國內(nèi)研究的資料比較多，循證醫(yī)學(xué)證據(jù)較充足，雖然屬于超藥品說明書用藥，但聯(lián)用合理，可以降低他克莫司的給藥劑量，減少藥費支出，減輕患者的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，不過使用前期需要密切監(jiān)測患者他克莫司血藥濃度的變化情況。

需要注意的是抗感染藥物中的唑類抗真菌藥物和利福平對環(huán)孢素和他克莫司血藥濃度均有影響。唑類抗真菌藥物對他克莫司血藥濃度的影響程度大于對環(huán)孢素的影響程度，兩者聯(lián)用時他克莫司的劑量需要下調(diào)更多；而利福平屬于CYP450酶誘導(dǎo)劑，能夠顯著降低CNIs類藥物的血藥濃度，當(dāng)與利福平聯(lián)用時，CNIs類藥物劑量需要增加2～3倍，或者可以考慮將利福平更換為利福布汀或氟喹諾酮類藥物治療。總之，免疫抑制劑尤其是CNIs與其他藥物之間的相互作用應(yīng)該作為藥師在審核免疫抑制劑相關(guān)處方或醫(yī)囑時關(guān)注的重點。