陳艷 郭俊英 高嫣妮 陳德東 陳燕

惡性腫瘤是嚴(yán)重威脅我國城鎮(zhèn)居民生命健康的主要問題之一，我國前五惡性腫瘤死亡順位依次為肺癌（26.99%）、肝癌（13.94%）、胃癌（12.45%）、食管癌（8.04%）和結(jié)直腸癌（8.00%）等[1]。惡性腫瘤的發(fā)生、發(fā)展與我國經(jīng)濟(jì)的發(fā)展和居民飲食結(jié)構(gòu)密切相關(guān)，在經(jīng)濟(jì)相對落后地區(qū)，以胃癌、食管癌、肝癌為主的消化道腫瘤居高，在經(jīng)濟(jì)相對發(fā)達(dá)地區(qū)，結(jié)直腸癌居高[2]。在我國，部分消化道腫瘤如食管癌、胃癌、肝癌等惡性腫瘤的發(fā)病和死亡約占全球的50%，消化道腫瘤已成為嚴(yán)重的公共健康衛(wèi)生問題。

法國學(xué)者Trousseau在18世紀(jì)60年代率先提出了惡性腫瘤患者體內(nèi)存在高凝狀態(tài)，血栓形成是惡性實(shí)體腫瘤最常見的合并癥之一，自此，凝血系統(tǒng)以及纖溶系統(tǒng)和腫瘤發(fā)生發(fā)展關(guān)系得到人們的廣泛研究[3]。導(dǎo)致腫瘤患者易栓狀態(tài)的主要因素是腫瘤細(xì)胞對血管內(nèi)皮的破壞，腫瘤患者化療、感染、手術(shù)、輸血、激素應(yīng)用、行動減少或依賴輪椅出行導(dǎo)致血流減緩等均可引起血栓的發(fā)生。一方面，腫瘤細(xì)胞對組織的侵襲破壞導(dǎo)致血栓形成，另一方面，血栓的形成加劇腫瘤本身的生長、發(fā)展和轉(zhuǎn)移，腫瘤性血栓形成成為導(dǎo)致腫瘤患者非腫瘤本身因素死亡的主要原因之一。

當(dāng)前，針對胃癌、腸癌臨床分期特征、化療及手術(shù)與凝血及纖溶指標(biāo)的相關(guān)性分析研究不多，為此筆者通過分析胃癌、腸癌患者血漿中D-二聚體（D-dimer，D-D）、纖維蛋白降解產(chǎn)物（fibrinogen degradation product，F(xiàn)DP）及纖維蛋白單體（fibrin monomer，F(xiàn)M），探究腫瘤患者的凝血狀態(tài)與臨床病理分型、淋巴結(jié)受累之間的關(guān)系，同時(shí)研究在腫瘤患者化療及手術(shù)前后對凝血指標(biāo)變化的影響，指導(dǎo)臨床進(jìn)行合理的干預(yù)和病情監(jiān)測，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 收集福建醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院2016年5月-2019年4月胃癌患者104例（胃癌組），腸癌患者105例（腸癌組）；隨機(jī)選取來自腫瘤醫(yī)院體檢中心健康者40例（健康對照組）。胃癌、腸癌納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）病理學(xué)確診為胃癌、腸癌；（2）初治，以往未進(jìn)行手術(shù)、化療、放療治療。胃癌、腸癌排出標(biāo)準(zhǔn)：（1）既往有其他腫瘤病史，或多種腫瘤并存；（2）有血栓及出血性疾?。唬?）2個(gè)月內(nèi)曾使用過影響凝血和/或止血藥物；（4）惡性腫瘤已侵犯造血系統(tǒng)，且出現(xiàn)造血功能障礙；（5）合并心、肝、腎等多種臟器功能障礙；（6）近2個(gè)月內(nèi)有活動性出血，或輸血史；（7）伴急性炎癥反應(yīng)、糖尿病、妊娠、高血壓綜合征。此研究已獲得院倫理委員會的審批和患者的知情同意。

1.2 標(biāo)本采集 受試者靜脈采血1.8 mL置于含109 mmol/L枸櫞酸鈉抗凝劑的真空管內(nèi)，抗凝劑與全血按1︰9比例混勻，3 000 r/min離心15 min，在（20±5）℃的條件下于4 h內(nèi)完成檢測。

1.3 檢測方法 采用法國Stago公司STA-R Evolution全自動血凝儀對D-D、FDP及FM含量進(jìn)行檢測，其中D-D、FM檢測采用Stago公司原裝配套試劑盒，F(xiàn)DP檢測采用日本積水試劑盒，F(xiàn)DP、D-D、FM均采用免疫比濁法。各項(xiàng)指標(biāo)參考值：D-D為0～0.5 μg/mL，F(xiàn)DP為0～5 μg/mL，F(xiàn)M為0～6 μg/mL。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件SPSS 22.0進(jìn)行分析處理，計(jì)量資料用（）表示，兩組比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)或校正后的t’檢驗(yàn)，化療及手術(shù)前后比較采用配對t檢驗(yàn)，三組及以上組間比較采用非參數(shù)Kruskal-Wallis檢驗(yàn)，以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 三組一般資料比較 胃癌組104例，男70例，女34例；年齡33～87歲，平均（60.6±9.9）歲；臨床分期：Ⅰ～Ⅱ期20例，Ⅲ～Ⅳ期84例；淋巴結(jié)受累：N0 16例，N1 12例，N2 18例，N3 58例。腸癌組105例，男64例，女41例；年齡20～78歲，平均（57.0±8.6）歲；臨床分期：Ⅰ～Ⅱ期28例，Ⅲ～Ⅳ期77例；淋巴結(jié)受累：N0 31例，N1 37例，N2 37例。健康對照組40例，男17例，女23例；年齡30～90歲，平均（49.6±8.1）歲；健康對照組均無糖尿病、高血壓等疾病。

2.2 三組D-D、FDP及FM水平比較 胃癌組與健康對照組D-D、FDP、FM比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.000、0.000、0.010）。腸癌組與健康對照組D-D、FDP、FM比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.022、0.000、0.000）。胃癌組與腸癌組D-D、FM比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.026、0.032），兩組FDP比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.979）。見表1。

表1 三組D-D、FDP及FM水平比較[μg/mL，（）]

表1 三組D-D、FDP及FM水平比較[μg/mL，（）]

2.3 胃癌患者不同淋巴結(jié)受累情況D-D、FDP及FM水平比較 N0、N1、N2、N3胃癌患者D-D、FDP及FM水平比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）；N0、N1、N2胃癌患者D-D、FDP及FM水平與N3胃癌患者比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.000）。見表2。

表2 不同淋巴結(jié)受累情況胃癌患者D-D、FDP及FM水平比較[μg/mL，（）]

表2 不同淋巴結(jié)受累情況胃癌患者D-D、FDP及FM水平比較[μg/mL，（）]

2.4 不同淋巴結(jié)受累情況腸癌患者D-D、FDP及FM水平比較 N0、N1、N2、N3腸癌患者D-D、FDP及FM水平比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）；N0與N2、N1與N2腸癌患者D-D、FDP及FM水平比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見表3。

表3 不同淋巴結(jié)受累情況腸癌患者D-D、FDP及FM水平比較[μg/mL，（）]

表3 不同淋巴結(jié)受累情況腸癌患者D-D、FDP及FM水平比較[μg/mL，（）]

2.5 不同TNM分期胃癌患者D-D、FDP及FM水平比較 Ⅲ～Ⅳ期胃癌患者D-D、FDP及FM水平均明顯高于Ⅰ～Ⅱ期胃癌患者，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），見表4。

表4 不同TNM分期胃癌患者D-D、FDP及FM水平比較[μg/mL，（）]

表4 不同TNM分期胃癌患者D-D、FDP及FM水平比較[μg/mL，（）]

2.6 不同TNM分期腸癌患者D-D、FDP及FM水平比較 Ⅲ～Ⅳ期腸癌患者D-D、FDP及FM水平均明顯高于Ⅰ～Ⅱ期腸癌患者，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），見表5。

表5 不同TNM分期腸癌患者D-D、FDP及FM水平比較[μg/mL，（）]

表5 不同TNM分期腸癌患者D-D、FDP及FM水平比較[μg/mL，（）]

2.7 化療前后凝血指標(biāo)變化比較 在采取相同或類似化療方案下，17例胃癌、腸癌患者化療后D-D、FM水平均較化療前升高，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）；化療后FDP水平較化療前略升高，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。見表6。

表6 17例胃癌、腸癌患者化療前后D-D、FDP及FM水平比較[μg/mL，（）]

表6 17例胃癌、腸癌患者化療前后D-D、FDP及FM水平比較[μg/mL，（）]

2.8 手術(shù)前后凝血指標(biāo)變化比較 在采取相同或類似手術(shù)方案下，14例胃癌、腸癌患者術(shù)后D-D、FDP、FM均較術(shù)前明顯升高，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.000），見表7。

表7 14例胃癌、腸癌患者手術(shù)前后D-D、FDP及FM水平比較[μg/mL，（）]

表7 14例胃癌、腸癌患者手術(shù)前后D-D、FDP及FM水平比較[μg/mL，（）]

2.9 各凝血指標(biāo)間相關(guān)性分析 將173例胃癌、腸癌患者D-D、FDP與FM陽性結(jié)果進(jìn)行比較，其中存在理論依據(jù)占79.19%，不存在理論依據(jù)占20.81%，見表8。

表8 173例胃癌、腸癌患者D-D、FDP與FM陽性結(jié)果分析

3 討論

3.1 胃癌、腸癌患者的凝血改變 D-二聚體（D-D）是篩查與輔助診斷血栓性疾病常用項(xiàng)目，纖溶酶作用下降解交聯(lián)纖維蛋白所生成的降解產(chǎn)物，血漿D-D水平升高標(biāo)志患者凝血酶及纖溶酶活性增強(qiáng)，反應(yīng)凝血系統(tǒng)及纖溶系統(tǒng)處于激活狀態(tài)[4]。本次研究發(fā)現(xiàn)，胃癌組、腸癌組D-D水平均顯著高于健康對照組（P<0.05），說明患者機(jī)體處于凝血及纖溶亢進(jìn)狀態(tài)。血漿D-D水平明顯升高是由疾病導(dǎo)致的血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷或腫瘤細(xì)胞釋放促凝物質(zhì)激活凝血級聯(lián)反應(yīng)所致[5]，D-D含量增高的程度與腫瘤細(xì)胞對機(jī)體損傷程度成正相關(guān)，并與腫瘤患者預(yù)后相關(guān)[6-7]。Diao等[8]認(rèn)為D-D水平的升高與晚期腫瘤患者臨床分期、淋巴結(jié)受累及是否轉(zhuǎn)移情況密切相關(guān)，這與本次研究發(fā)現(xiàn)一致。

纖維蛋白降解產(chǎn)物（FDP）是FIB在纖溶酶的溶解下所形成各種降解碎片及復(fù)合物產(chǎn)物的總稱，可用于評價(jià)機(jī)體纖溶系統(tǒng)活性，臨床上常與D-D聯(lián)合檢測，以此共同反應(yīng)凝血系統(tǒng)和纖溶系統(tǒng)狀態(tài)[9]。本研究發(fā)現(xiàn)胃癌組、腸癌組FDP水平均顯著高于健康對照組（P<0.05），這與文獻(xiàn)[10-11]研究FDP在發(fā)生肝轉(zhuǎn)移胃癌以及肝轉(zhuǎn)移腸癌癌患者中明顯高于未轉(zhuǎn)移患者相一致。因此FDP的檢測亦有助于了解胃癌、腸癌等惡性腫瘤發(fā)生、發(fā)展及預(yù)后的凝血及纖溶激活狀態(tài)。

纖維蛋白單體（FM）是由凝血酶的作用下，F(xiàn)IB裂解其Aα 鏈和Bβ 鏈，產(chǎn)生可溶性的纖維蛋白單體（SFMs），SFMs與FIB結(jié)合形成可溶性纖維蛋白單體復(fù)合物（SFMCs），SFMCs在ΧⅢ因子的作用下交聯(lián)聚合，生成血栓，F(xiàn)M反應(yīng)的是凝血酶的活性，在血栓形成過程中優(yōu)先于D-D生成[12]。Biggerstaff等[13]認(rèn)為FM增強(qiáng)血小板與腫瘤細(xì)胞的粘附，并可能有助于腫瘤細(xì)胞的轉(zhuǎn)移。本研究發(fā)現(xiàn)，胃癌組、腸癌組FM與D-D、FDP一樣，均顯著高于健康對照組（P<0.05）。FM的異常升高能更好地反映腫瘤患者早期的高凝狀態(tài)，通過與D-D、FDP的聯(lián)合檢測，可有效指導(dǎo)臨床的抗凝治療，提高患者生存率。

3.2 化療前后凝血改變 胃癌、腸癌主要以化療為主?；熀蟀l(fā)現(xiàn)胃癌、腸癌患者D-D、FM水平較化療前明顯升高?；熕幬飳δ[瘤細(xì)胞殺傷使其破壞裂解并釋放出促凝物質(zhì)，引發(fā)體內(nèi)凝血系統(tǒng)功能亢進(jìn)[14]，加劇腫瘤患者血液的高凝狀態(tài)，促進(jìn)凝血酶活性。此外，本研究結(jié)果表明，化療后FDP較化療前略升高，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。FDP升高不顯著原因可能是化療藥物抑制機(jī)體的纖溶功能[15]，使其未完全激活，纖維蛋白無法完全降解，再加上項(xiàng)目檢測的敏感性存在差異，故FDP的反應(yīng)優(yōu)勢劣于D-D、FM。因此得出結(jié)論，化療后的腫瘤患者機(jī)體處于不同程度高凝狀態(tài)，且纖溶功能受化療藥物抑制，患者血栓形成的風(fēng)險(xiǎn)加劇。有國外學(xué)者提出抗腫瘤治療與抗凝治療相結(jié)合，對延長患者生存期有一定幫助[16]。故化療后患者要嚴(yán)密監(jiān)測患者凝血指標(biāo)，并及時(shí)處理。

3.3 手術(shù)前后凝血改變 手術(shù)是根治胃癌、腸癌方式之一，但手術(shù)對機(jī)體損傷巨大，同時(shí)對凝血功能也有一定影響。本研究發(fā)現(xiàn)，胃癌、腸癌患者術(shù)后FDP、D-D及FM水平均較術(shù)前顯著升高（P<0.05）。表明手術(shù)對機(jī)體造成的損傷使得機(jī)體不同程度發(fā)生凝血激活及纖溶亢進(jìn)，因此手術(shù)前后均應(yīng)密切關(guān)注患者的血栓與出血傾向，做好預(yù)防并及時(shí)采取有效措施。

3.4 各指標(biāo)的相關(guān)性 筆者認(rèn)為，人體內(nèi)凝血及纖溶系統(tǒng)保持著動態(tài)平衡，當(dāng)其中一系統(tǒng)被激活，另一系統(tǒng)亦同時(shí)激活，不存在先后順序，故各指標(biāo)間亦有一定關(guān)聯(lián)性。例如，F(xiàn)M不會獨(dú)立于D-D、FDP出現(xiàn)異常，人體內(nèi)不會僅出現(xiàn)凝血激活而不出現(xiàn)纖溶激活，或凝血激活早于纖溶激活；而D-D也不該單獨(dú)出現(xiàn)大幅升高，若患者出現(xiàn)纖溶激活，F(xiàn)DP亦該異常。立足于理論，排除部分試劑敏感性差異，筆者做了如上統(tǒng)計(jì)，發(fā)現(xiàn)在所有的陽性結(jié)果中仍可能存在超過五分之一無理論支撐的假陽性結(jié)果，故筆者認(rèn)為應(yīng)采用多項(xiàng)目動態(tài)聯(lián)合檢測以提高檢測的準(zhǔn)確性，在檢驗(yàn)數(shù)據(jù)審核過程合理分析項(xiàng)目的相關(guān)性，做好臨床溝通，使其更有效服務(wù)于臨床。